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[摘 要] 目的 探讨与脑微出血（CMBs）相关的危险因素及其对原发性脑出血（ICH）预后的影响。方法 选取符合入组标准的297例发病72小时内急性脑出血患者，详细记录患者的一般资料，实验室检查，影像学资料，并进行3个月的临床随访，运用单因素及多因素Logistic回归分析，探究与CMBs相关的危险因素及其对ICH预后的影响。结果 ICH患者CMBs发生率为67.68%;单因素分析显示CMBs患者与无CMBs患者在年龄、高血压、既往脑出血病史、既往脑梗死及短暂性脑缺血发作病史、血低密度脂蛋白及空腹血糖方面有统计学意义，纳入多因素Logistic回归分析显示年龄、高血压、既往脑出血病史是ICH患者发生CMBs的独立危险因素;多因素Logistic回归分析显示中重度CMBs（>5个）是ICH患者预后不良的独立危险因素。结论 年龄、高血压、既往脑出血病史是ICH患者发生CMBs的独立危险因素;CMBs>5个提示ICH患者预后不良。
[关键词] 脑微出血;脑出血;磁敏感加权成像序列;高血压
中图分类号：R743.3
文獻标识码：B文章编号：1009-816X（2019）02-0182-04
doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.02.025
脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）占急性脑血管病的20%～30%，年发病率为60～80/10万人，急性期病死率为30%～40%，是急性脑血管病中病死率最高的，在脑出血中大脑半球出血约占80%，脑干和小脑出血约占20%[1]。脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）作为脑出血的预测因素，在脑出血患者中的发生率为50%～80%[2，3]，远高于在脑梗死患者中的15%～35%[4]。目前关于CMBs对脑卒中预后的影响研究大多集中于缺血性脑卒中，本研究通过对浙江大学医学院附属第二医院神经内科收治的297例ICH患者的临床及影像学资料进行回顾性分析，探讨与CMBs相关的因素及其对ICH预后的影响，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料：共选取2016年11月至2018年5月在浙江大学医学院附属第二医院神经内科入住的335例急性脑出血患者，其中38例患者因失访、未在3天内行头颅CT平扫检查或未在2周内行头颅MRI检查等原因而被排除在外，最终纳入研究的病例数共计297例，其中无CMBs组96例，女36例，男60例，年龄28～85岁，平均（57.73±14.26）岁;CMBs组201例，女78例，男123例，年龄30～95岁，平均（62.10±12.44）岁。该研究已获浙江大学医学院附属第二医院伦理委员会通过。纳入标准：年龄≥18岁;所有患者均经头颅CT证实为脑出血，符合ICH的诊断标准;所有患者均行头颅MR检查;所有患者家属同意接受该研究，并签署知情同意书。排除标准：病情危重不能耐受MRI检查者;继发于脑内异常结构的脑出血;烟雾病;颅内动脉瘤破裂出血;颅脑创伤后出血;单纯脑室出血;血液系统疾病;伴严重呼吸系统疾病、甲状腺功能亢进症、晚期肿瘤、严重肝肾功能障碍、严重心功能障碍或内分泌系统疾病等。
1.2 方法：详细记录患者的临床资料。收入样本于发病72h内均行头颅CT平扫及头颅CTA检查，于发病2周内均行头颅MR检查，包括常规MRI，T1加权成像（T1WI）、T2加权成像（T2WI）、液体衰减反转恢复（FLAIR）及磁敏感加权成像（SWI）序列扫描;采用多田公式[V（ml）=a×b×c×π/6计算，其中a：最大血肿面积层面血肿的最长径（cm），b：a中层面上与最长径垂直的最长径线（cm），c：血肿高度（cm）]计算出血体积;根据常规MR T1WI、T2WI、FLAIR、SWI序列判断是否合并CMBs;并进行3个月的规律临床随访，记录患者改良Rankin量表（modified rankin scale，MRS）评分。CMBs是MRI的T2梯度回波序列（T2*-GRE MRI）或磁敏感加权成像序列（SWI）上低信号病灶，圆形或卵圆形（非线性），体积小（2～5mm或2～10mm），无周围水肿现象，T1/T2WI未见显影，至少一半被脑实质包围，应除外骨质及血管流空影、铁或钙沉积、外伤性弥漫轴索损伤或其他类似信号结构，其检出率与序列参数及判别标准有关[5，6]，有两位经验丰富的高年资神经影像学医师进行诊断并确定其数量。CMBs病灶计数：按照以下4个区域对CMBs进行统计：①皮质及皮质下区域;②基底节和丘脑;③脑干;④小脑。其分级采用目前比较常用的CMBs分级标准[7]：轻度：（1～5个）CMBs;中度：（6～15个）CMBs;重度：（>15个）CMBs。MRS≥3分视为预后不良[8]。
1.3 统计学处理：研究采用SPSS 22.0版统计软件进行分析，对于服从正态分布的计量资料用（x-±s）表示，分析采用独立样本t检验，呈偏态分布的计量资料用中位数[四分位距]（median[IQR]）表示，采用独立样本Mann-Whitney U检验;计数资料采用频数（百分比）（例[%]）表示，分析采用卡方检验。单因素分析有统计学差异的变量纳入二元Logistic回归模型，P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 本研究提示ICH患者CMBs发生率为67.68%，总共1795个脑微出血病灶中，有909个（50.64%）分布在脑叶的皮层或皮层下区域;597个（33.26%）分布在深部;121个（6.74%）分布在脑干;168个（9.36%）分布在小脑。
2.2 CMBs组与无CMBs组比较：见表1。高血压，脑出血病史，既往脑出血病史、既往缺血性脑卒中病史，脑梗，年龄，低密度脂蛋白胆固醇和空腹血糖值。上述单因素分析有统计学差异的变量纳入多元素Logistic回归分析，见表2，提示高血压、年龄，既往脑出血病史为CMBs的独立危险因素。 2.3 ICH患者3个月预后不良因素Logisic回归分析：见表3。在3个月预后不良的患者中，中重度CMBs（>5个）组显著高于无CMBs组，进一步进行多因素Logistic回归分析显示中重度CMBs（>5个）是ICH患者预后不良的独立危险因素。
3 讨论
本研究提示ICH患者CMBs发生率，与既往的研究结果一致[3]。年龄是CMBs最重要的独立危险因素[9]，CMBs在较年轻的受试者中患病率较低，并且随着年龄的增长而逐渐增加，大多数研究报告称，CMBs在老年患者中的患病率为24%至56%[10]，由于成像技术的迅速发展和越来越多的可用性，这一数字预计在不久的将来会显著增加，并且大约一半的患者存在多个CMBs[11]，本研究结果也显示ICH患者中CMBs组的年龄较无CMBs组大，提示年龄与CMBs的发生有关，年龄越大，CMBs发生率越高。高血压是CMBs的另一个主要独立危险因素[12]，长期的高血压使脑小血管管壁的平滑肌被纤维组织或坏死组织取代，导致小血管破裂，血液外渗形成微出血，研究发现高血压几乎增加老年患者和老年实验动物的CMBs，提示年龄与高血压相互作用在CMBs發生发展中起着关键作用[13]，Jia等[14]在8000例因神经系统缺损症状的就诊者中利用MRI筛查出393例微出血患者，其中有311例合并有高血压，平均收缩压为153.40mmHg，收缩压增高的微出血主要分布在5个部位：大脑中动脉、外侧豆纹动脉、内侧豆纹动脉、丘脑、脑干，对CMBs的发生与脑动脉分支、性别、年龄、吸烟、高血压等之间的关系采用多因素Logistic回归分析得出高血压是CMBs的危险因素。本研究也显示高血压是ICH患者发生CMBs的独立危险因素。CMBs可见于无脑血管病和痴呆病史的健康老年人群，有卒中史的患者中，CMBs的患病率进一步升高，ICH患者中CMBs的患病率又高于缺血性卒中患者。腔隙性梗死患者又依次高于大动脉粥样性梗死和心源性梗死患者[15～17]，本研究单因素及多因素Logistic回归分析结果均提示既往脑出血病史与CMBs发生相关，是脑微出血的独立危险因素，与上述结果相符。既往研究提示CMBs与脑内小血管破裂有关，被认为逐渐损害神经元功能，可能导致认知功能下降、老年精神病综合征和步态障碍，CMBs也被美国国立卫生研究院认定为阿尔茨海默病病理学的一个主要因素，此外，CMBs的存在是随后较大的脑出血的独立危险因素[18];在静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中患者中，CMBs负担与症状性脑出血风险相关[19];CMBs可能会增加原发性或继发性卒中的发生率，甚至增加患者的死亡率[20]，在一项涉及70～82岁人群研究中，CMBs患者患卒中相关的死亡风险比无CMBs患者高六倍[21]，Turc等[8]研究提示CMBs对急性缺血性卒中患者静脉溶栓后3个月功能预后有影响;然而到目前为止，关于CMBs数目与ICH预后关系的研究甚少，本研究结果提示预后不良与CMBs的数目呈正相关，差异有统计学意义（P<0.05），CMBs>5个是ICH患者3个月后预后不良的独立危险因素。本文局限于临床实际情况，MRI未对ICH患者信息进行盲检，为了减少CMBs量化的偏差，放射科医师不知道我们的假设以及ICH和CMBs之间的关系，此外样本量较小，因此结论尚待进一步扩大样本量、采用更严谨的设计和前瞻性研究加以证实。
参考文献
[1]婉玲，于瀛，黄清海.自发性脑出血诊疗指南-美国心脏协会/美国卒中协会的健康职业者指南[J].中国脑血管病杂志，2015，12（9）：490-504.
[2]Goos JD， van der Flier WM， Knol DL， et al. Clinical relevance of improved microbleed detection by susceptibility-weighted magnetic resonance imaging[J]. Stroke，2011，42（7）：1894-1900.
[3]Imaizumi T， Honma T， Horita Y， et al. The number of microbleeds on gradient T2*-weighted magnetic resonance image at the onset of intracerebral hemorrhage[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2008，17（1）：30-34.
[4]Yamada S， Saiki M， Satow T， et al. Periventricular and deep white matter leukoaraiosis have a closer association with cerebral microbleeds than age[J]. Eur J Neurol，2012，19（1）：98-104.
[5]Wardlaw JM， Smith C， Dichgans M. Mechanisms of sporadic cerebralsmall vessel disease： insights from neuroimaging[J]. Lancet Neurol，2013，12（5）：483-497.[6]Greenberg SM， Vernooij MW， Cordonnier C， et al. Cerebral microbleeds： a guide to detection and interpretation[J]. Lancet Neurol，2009，8（2）：165-174.
[7]Lee SH， Bae HJ， Kwon SJ， et al. Cerebral microbleeds are regionally associated with intracerebral hemorrhage[J]. Neurology，2004，62（1）：72-76. [8]Turc G， Sallem A， Moulin S， et al. Microbleed status and 3-month outcome After intravenous thrombolysis in 717 patients with acute ischemic stroke[J]. Stroke，2015，46（9）：2458-2463.
[9]Caunca MR， Del Brutto V， Gardener H， et al. Cerebral Microbleeds， Vascular Risk Factors， and Magnetic Resonance Imaging Markers： The Northern Manhattan Study[J]. J Am Heart Assoc，2016，5（9）：172-175.
[10]Poels MM， Vernooij MW， Ikram MA， et al. Prevalence and risk factors of cerebral microbleeds： an update of the Rotterdam scan study[J]. Stroke，2010，41（10 Suppl）：S103-106.
[11]Hilal S， Saini M， Tan CS， et al. Cerebral microbleeds and cognition： the epidemiology of dementia in Singapore study[J]. Alzheimer Dis Assoc Disord，2014，28：106-112.
[12]Jeerakathil T， Wolf PA， Beiser A， et al. Cerebral microbleeds： prevalence and associations with cardiovascular risk factors in the Framingham Study[J]. Stroke，2004，35（8）：1831-1835.
[13]Toth P， Tarantini S， Springo Z， et al. Aging exacerbates hypertension-induced cerebral microhemorrhages in mice： role of resveratrol treatment in vasoprotection[J]. Aging Cell，2015，14（3）：400-408.
[14]Jia Z， Mohammed W， Qiu Y， et al. Hypertension increases the risk of cerebral microbleed in the territory of posterior cerebral artery： a study of the association of microbleeds categorized on a basis of vascular territories and cardiovascular risk factors[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2014， 23（1）：e5-11.
[15]Schrag M， Greer DM. Clinical associations of cerebral microbleeds on magnetic resonance neuroimaging[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2014，23（10）：2489-2497.
[16]Yates PA， Villemagne VL， Ellis KA， et al. Cerebral microbleeds： a review of clinical， genetic， and neuroimaging associations[J]. Front Neurol，2014，4（8）：205.
[17]Kim BJ， Lee SH. Cerebral microbleeds： their associated factors， radiologic findings， and clinical implications[J]. J Stroke，2013，44（15）：153-163.
[18]Ungvari Z， Tarantini S， Kirkpatrick AC， et al. Cerebral microhemorrhages： mechanisms， consequences， and prevention[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2017，312（6）：H1128-H1143.
[19]Georgios T， Ramin Z， Aristeidis HK， et al. Risk of Symptomatic Intracerebral Hemorrhage After Intravenous Thrombolysis in Patients With Acute Ischemic Stroke and High Cerebral Microbleed Burden： A Meta-analysis[J]. JAMA Neurol，2016，73（6）：675-683.
[20]Nighoghossian N， Hermier M， Adeleine P， et al. Old microbleeds are a potential risk factor for cerebral bleeding after ischemic stroke： a gradient-echo T2*-weighted brain MRI study[J]. Stroke，2002，33（3）：735-742.
[21]Altmann-Schneider I， Trompet S， De Craen AJ， et al. Cerebral microbleeds are predictive of mortality in the elderly[J]. Stroke，2011，42（3）：638-644.
（收稿日期：2018-11-23）
[关键词] 脑微出血;脑出血;磁敏感加权成像序列;高血压
中图分类号：R743.3
文獻标识码：B文章编号：1009-816X（2019）02-0182-04
doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.02.025
脑出血（intracerebral hemorrhage，ICH）占急性脑血管病的20%～30%，年发病率为60～80/10万人，急性期病死率为30%～40%，是急性脑血管病中病死率最高的，在脑出血中大脑半球出血约占80%，脑干和小脑出血约占20%[1]。脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）作为脑出血的预测因素，在脑出血患者中的发生率为50%～80%[2，3]，远高于在脑梗死患者中的15%～35%[4]。目前关于CMBs对脑卒中预后的影响研究大多集中于缺血性脑卒中，本研究通过对浙江大学医学院附属第二医院神经内科收治的297例ICH患者的临床及影像学资料进行回顾性分析，探讨与CMBs相关的因素及其对ICH预后的影响，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料：共选取2016年11月至2018年5月在浙江大学医学院附属第二医院神经内科入住的335例急性脑出血患者，其中38例患者因失访、未在3天内行头颅CT平扫检查或未在2周内行头颅MRI检查等原因而被排除在外，最终纳入研究的病例数共计297例，其中无CMBs组96例，女36例，男60例，年龄28～85岁，平均（57.73±14.26）岁;CMBs组201例，女78例，男123例，年龄30～95岁，平均（62.10±12.44）岁。该研究已获浙江大学医学院附属第二医院伦理委员会通过。纳入标准：年龄≥18岁;所有患者均经头颅CT证实为脑出血，符合ICH的诊断标准;所有患者均行头颅MR检查;所有患者家属同意接受该研究，并签署知情同意书。排除标准：病情危重不能耐受MRI检查者;继发于脑内异常结构的脑出血;烟雾病;颅内动脉瘤破裂出血;颅脑创伤后出血;单纯脑室出血;血液系统疾病;伴严重呼吸系统疾病、甲状腺功能亢进症、晚期肿瘤、严重肝肾功能障碍、严重心功能障碍或内分泌系统疾病等。
1.2 方法：详细记录患者的临床资料。收入样本于发病72h内均行头颅CT平扫及头颅CTA检查，于发病2周内均行头颅MR检查，包括常规MRI，T1加权成像（T1WI）、T2加权成像（T2WI）、液体衰减反转恢复（FLAIR）及磁敏感加权成像（SWI）序列扫描;采用多田公式[V（ml）=a×b×c×π/6计算，其中a：最大血肿面积层面血肿的最长径（cm），b：a中层面上与最长径垂直的最长径线（cm），c：血肿高度（cm）]计算出血体积;根据常规MR T1WI、T2WI、FLAIR、SWI序列判断是否合并CMBs;并进行3个月的规律临床随访，记录患者改良Rankin量表（modified rankin scale，MRS）评分。CMBs是MRI的T2梯度回波序列（T2*-GRE MRI）或磁敏感加权成像序列（SWI）上低信号病灶，圆形或卵圆形（非线性），体积小（2～5mm或2～10mm），无周围水肿现象，T1/T2WI未见显影，至少一半被脑实质包围，应除外骨质及血管流空影、铁或钙沉积、外伤性弥漫轴索损伤或其他类似信号结构，其检出率与序列参数及判别标准有关[5，6]，有两位经验丰富的高年资神经影像学医师进行诊断并确定其数量。CMBs病灶计数：按照以下4个区域对CMBs进行统计：①皮质及皮质下区域;②基底节和丘脑;③脑干;④小脑。其分级采用目前比较常用的CMBs分级标准[7]：轻度：（1～5个）CMBs;中度：（6～15个）CMBs;重度：（>15个）CMBs。MRS≥3分视为预后不良[8]。
1.3 统计学处理：研究采用SPSS 22.0版统计软件进行分析，对于服从正态分布的计量资料用（x-±s）表示，分析采用独立样本t检验，呈偏态分布的计量资料用中位数[四分位距]（median[IQR]）表示，采用独立样本Mann-Whitney U检验;计数资料采用频数（百分比）（例[%]）表示，分析采用卡方检验。单因素分析有统计学差异的变量纳入二元Logistic回归模型，P<0.05为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 本研究提示ICH患者CMBs发生率为67.68%，总共1795个脑微出血病灶中，有909个（50.64%）分布在脑叶的皮层或皮层下区域;597个（33.26%）分布在深部;121个（6.74%）分布在脑干;168个（9.36%）分布在小脑。
2.2 CMBs组与无CMBs组比较：见表1。高血压，脑出血病史，既往脑出血病史、既往缺血性脑卒中病史，脑梗，年龄，低密度脂蛋白胆固醇和空腹血糖值。上述单因素分析有统计学差异的变量纳入多元素Logistic回归分析，见表2，提示高血压、年龄，既往脑出血病史为CMBs的独立危险因素。 2.3 ICH患者3个月预后不良因素Logisic回归分析：见表3。在3个月预后不良的患者中，中重度CMBs（>5个）组显著高于无CMBs组，进一步进行多因素Logistic回归分析显示中重度CMBs（>5个）是ICH患者预后不良的独立危险因素。
3 讨论
本研究提示ICH患者CMBs发生率，与既往的研究结果一致[3]。年龄是CMBs最重要的独立危险因素[9]，CMBs在较年轻的受试者中患病率较低，并且随着年龄的增长而逐渐增加，大多数研究报告称，CMBs在老年患者中的患病率为24%至56%[10]，由于成像技术的迅速发展和越来越多的可用性，这一数字预计在不久的将来会显著增加，并且大约一半的患者存在多个CMBs[11]，本研究结果也显示ICH患者中CMBs组的年龄较无CMBs组大，提示年龄与CMBs的发生有关，年龄越大，CMBs发生率越高。高血压是CMBs的另一个主要独立危险因素[12]，长期的高血压使脑小血管管壁的平滑肌被纤维组织或坏死组织取代，导致小血管破裂，血液外渗形成微出血，研究发现高血压几乎增加老年患者和老年实验动物的CMBs，提示年龄与高血压相互作用在CMBs發生发展中起着关键作用[13]，Jia等[14]在8000例因神经系统缺损症状的就诊者中利用MRI筛查出393例微出血患者，其中有311例合并有高血压，平均收缩压为153.40mmHg，收缩压增高的微出血主要分布在5个部位：大脑中动脉、外侧豆纹动脉、内侧豆纹动脉、丘脑、脑干，对CMBs的发生与脑动脉分支、性别、年龄、吸烟、高血压等之间的关系采用多因素Logistic回归分析得出高血压是CMBs的危险因素。本研究也显示高血压是ICH患者发生CMBs的独立危险因素。CMBs可见于无脑血管病和痴呆病史的健康老年人群，有卒中史的患者中，CMBs的患病率进一步升高，ICH患者中CMBs的患病率又高于缺血性卒中患者。腔隙性梗死患者又依次高于大动脉粥样性梗死和心源性梗死患者[15～17]，本研究单因素及多因素Logistic回归分析结果均提示既往脑出血病史与CMBs发生相关，是脑微出血的独立危险因素，与上述结果相符。既往研究提示CMBs与脑内小血管破裂有关，被认为逐渐损害神经元功能，可能导致认知功能下降、老年精神病综合征和步态障碍，CMBs也被美国国立卫生研究院认定为阿尔茨海默病病理学的一个主要因素，此外，CMBs的存在是随后较大的脑出血的独立危险因素[18];在静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中患者中，CMBs负担与症状性脑出血风险相关[19];CMBs可能会增加原发性或继发性卒中的发生率，甚至增加患者的死亡率[20]，在一项涉及70～82岁人群研究中，CMBs患者患卒中相关的死亡风险比无CMBs患者高六倍[21]，Turc等[8]研究提示CMBs对急性缺血性卒中患者静脉溶栓后3个月功能预后有影响;然而到目前为止，关于CMBs数目与ICH预后关系的研究甚少，本研究结果提示预后不良与CMBs的数目呈正相关，差异有统计学意义（P<0.05），CMBs>5个是ICH患者3个月后预后不良的独立危险因素。本文局限于临床实际情况，MRI未对ICH患者信息进行盲检，为了减少CMBs量化的偏差，放射科医师不知道我们的假设以及ICH和CMBs之间的关系，此外样本量较小，因此结论尚待进一步扩大样本量、采用更严谨的设计和前瞻性研究加以证实。
参考文献
[1]婉玲，于瀛，黄清海.自发性脑出血诊疗指南-美国心脏协会/美国卒中协会的健康职业者指南[J].中国脑血管病杂志，2015，12（9）：490-504.
[2]Goos JD， van der Flier WM， Knol DL， et al. Clinical relevance of improved microbleed detection by susceptibility-weighted magnetic resonance imaging[J]. Stroke，2011，42（7）：1894-1900.
[3]Imaizumi T， Honma T， Horita Y， et al. The number of microbleeds on gradient T2*-weighted magnetic resonance image at the onset of intracerebral hemorrhage[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2008，17（1）：30-34.
[4]Yamada S， Saiki M， Satow T， et al. Periventricular and deep white matter leukoaraiosis have a closer association with cerebral microbleeds than age[J]. Eur J Neurol，2012，19（1）：98-104.
[5]Wardlaw JM， Smith C， Dichgans M. Mechanisms of sporadic cerebralsmall vessel disease： insights from neuroimaging[J]. Lancet Neurol，2013，12（5）：483-497.[6]Greenberg SM， Vernooij MW， Cordonnier C， et al. Cerebral microbleeds： a guide to detection and interpretation[J]. Lancet Neurol，2009，8（2）：165-174.
[7]Lee SH， Bae HJ， Kwon SJ， et al. Cerebral microbleeds are regionally associated with intracerebral hemorrhage[J]. Neurology，2004，62（1）：72-76. [8]Turc G， Sallem A， Moulin S， et al. Microbleed status and 3-month outcome After intravenous thrombolysis in 717 patients with acute ischemic stroke[J]. Stroke，2015，46（9）：2458-2463.
[9]Caunca MR， Del Brutto V， Gardener H， et al. Cerebral Microbleeds， Vascular Risk Factors， and Magnetic Resonance Imaging Markers： The Northern Manhattan Study[J]. J Am Heart Assoc，2016，5（9）：172-175.
[10]Poels MM， Vernooij MW， Ikram MA， et al. Prevalence and risk factors of cerebral microbleeds： an update of the Rotterdam scan study[J]. Stroke，2010，41（10 Suppl）：S103-106.
[11]Hilal S， Saini M， Tan CS， et al. Cerebral microbleeds and cognition： the epidemiology of dementia in Singapore study[J]. Alzheimer Dis Assoc Disord，2014，28：106-112.
[12]Jeerakathil T， Wolf PA， Beiser A， et al. Cerebral microbleeds： prevalence and associations with cardiovascular risk factors in the Framingham Study[J]. Stroke，2004，35（8）：1831-1835.
[13]Toth P， Tarantini S， Springo Z， et al. Aging exacerbates hypertension-induced cerebral microhemorrhages in mice： role of resveratrol treatment in vasoprotection[J]. Aging Cell，2015，14（3）：400-408.
[14]Jia Z， Mohammed W， Qiu Y， et al. Hypertension increases the risk of cerebral microbleed in the territory of posterior cerebral artery： a study of the association of microbleeds categorized on a basis of vascular territories and cardiovascular risk factors[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2014， 23（1）：e5-11.
[15]Schrag M， Greer DM. Clinical associations of cerebral microbleeds on magnetic resonance neuroimaging[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2014，23（10）：2489-2497.
[16]Yates PA， Villemagne VL， Ellis KA， et al. Cerebral microbleeds： a review of clinical， genetic， and neuroimaging associations[J]. Front Neurol，2014，4（8）：205.
[17]Kim BJ， Lee SH. Cerebral microbleeds： their associated factors， radiologic findings， and clinical implications[J]. J Stroke，2013，44（15）：153-163.
[18]Ungvari Z， Tarantini S， Kirkpatrick AC， et al. Cerebral microhemorrhages： mechanisms， consequences， and prevention[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol，2017，312（6）：H1128-H1143.
[19]Georgios T， Ramin Z， Aristeidis HK， et al. Risk of Symptomatic Intracerebral Hemorrhage After Intravenous Thrombolysis in Patients With Acute Ischemic Stroke and High Cerebral Microbleed Burden： A Meta-analysis[J]. JAMA Neurol，2016，73（6）：675-683.
[20]Nighoghossian N， Hermier M， Adeleine P， et al. Old microbleeds are a potential risk factor for cerebral bleeding after ischemic stroke： a gradient-echo T2*-weighted brain MRI study[J]. Stroke，2002，33（3）：735-742.
[21]Altmann-Schneider I， Trompet S， De Craen AJ， et al. Cerebral microbleeds are predictive of mortality in the elderly[J]. Stroke，2011，42（3）：638-644.
（收稿日期：2018-11-23）