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[摘要]目的比较塞来昔布、依托考昔和氟比洛芬脂在前交叉韧带（ ACI）重建术后早期的止痛效果、安全性以及对ACL腱一骨愈合的影响。方法2014年1- 12月ACL重建术后接受非甾体抗炎（NSAIDs）药物治疗的患者60例。采用随机数字表法将患者分为塞来昔布、依托考昔和氟比洛芬脂组，每组20例。术后1 -5天采用疼痛视觉模拟评分（ VAS）评估疼痛缓解情况，并观察是否出现用药不良反应。末次随访时采用核磁评估ACL腱一骨愈合情况，采用IKDC、Lysholm和Tegner评分评估膝关节功能。结果三组患者术前一般资料差异无统计学意义（P>0.05）。患者接受NSAIDs药物后疼痛均逐渐缓解。术后当天及术后1-3天，氟比洛芬脂组VAS评分显著优于其他两组，差异有统计学意义（术后当天，第1、2、3天静止相和活动相分别为F=5.653，P=0.006.F=3.532.P=0.036; F=4.163.P=0.021.F=5.038，P=O.OIO;F=3.184，P=0.048，F=3.736，P=0.030;F=3.364，P=0.043，F=3.303.P=0.044）。但术后第4-5天，三组VAS评分差异无统计学意义（P>0.05）。三组患者用药期间均未出现消化道出血或急性肾衰等不良反应。末次随访时，三组患者ACL腱一骨均获得完全愈合，且术后IKDC、Lysholm和Tegper评分差异均无统计学意义（P>0.05）。结论塞来昔布、依托考昔和氟比洛芬脂作为ACL重建术后止痛药物，其止痛效果良好，安全性较高，对术后ACL腱一骨愈合无显著影响。
[关键词]韧带;重建;非甾体抗炎药;愈合;镇痛
[中图分类号] R686.5
【文献标识码]A
[文章编号]2095-0616（ 2019） 01-13-05
前交叉韧带（ anterior cruciate ligament，ACL）损伤是临床上常见的一种膝關节运动损伤疾病，其患病率约为1/3000cl-2i。关节镜下ACL重建技术在过去数十年内得到快速发展，目前已经成为治疗ACL损伤的主要方法[3-5]。然而，ACL重建术后多数患者由于患肢疼痛而影响其早期康复锻炼，导致后期易出现关节僵硬、肌肉萎缩和膝关节周围力学不平衡等一系列问题[6-9]。非甾体抗炎药物（ nonsteroidal anti-inflammatory drugs， NSAIDs） 是目前临床上骨科术后广泛应用的止痛药物。文献报道其止痛效果良好[10-11]，但也有不良反应的相关报道，甚至有文献报道NSAIDs药物会影响腱一骨的愈合[12]。目前，尚无文献证实何种NSAIDs药物是ACL重建术后止痛的最佳选择。本研究通过前瞻随机对照研究，旨在比较塞来昔布、依托考昔和氟比洛芬脂三种不同NSAIDs药物在ACL重建术后早期的止痛效果、安全性以及对ACL腱一骨愈合的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2014年1 - 12月于我院接受关节镜下ACL重建术，术后接受NSAIDs药物治疗的患者60例。男32例，女28例;年龄17 - 44岁，平均26.6岁。本研究纳入标准：（1）单纯前交叉韧带损伤;（2）接受关节镜下ACL重建术;（3）术后同意接受NSAIDs药物治疗;（4）配合进行术后康复锻炼的患者;（5）随访时间至少1年。排除标准：（1）合并其他膝关节韧带或半月板损伤;（2）合并如消化道溃疡等不适宜NSAIDs药物的内科系统疾病;（3）不愿意参与本研究的患者。本研究通过医院伦理委员会批准，患者均知情同意。 1.2 手术方法
所有手术均由同一高年资医生完成。全身麻醉后，患者取平卧位。作胫骨结节内侧纵行切口，长约3cm，逐层切开，显露股薄肌和半腱肌，取出并编织，经预张备用。建立膝关节镜前外、前内及前内辅助入路，采用动力刨削系统（ Smith&Nephew，美国）清理ACL残端，并在定位器辅助下依次制备ACL的股骨和胫骨隧道。其中，股骨隧道后壁保留2mm，胫骨隧道位于外侧半月板前角与内侧髁间棘之间。抽人肌腱，股骨端采用Endo-button微型钢板（Smith&Nephew，美国）固定，胫骨端采用Bio-intrafix挤压螺钉（Depuy，美国）固定。冲洗关节腔，逐层缝合切口。
1.3 术后康复
术后第2天，患肢在膝关节护具保护下开始行股四头肌等张收缩锻炼和被动关节活动度锻炼。术后第4周，患肢开始主动关节活动度锻炼，并允许部分负重。术后第6周，允许完全负重。术后3个月，开始本体感觉锻炼，并允许慢跑及游泳等无接触性运动。术后半年，逐渐开始接触性体育运动。
1.4 分组
术后当天，采用随机数字表法将60例患者随机分为三组。患者抽取到的数字除以3，余数为0的分为塞来昔布组，余数为1的为依托考昔组，余数为2的为氟比洛芬脂组。三组患者一般情况分：塞来昔布组20例，男13例，女7例，平均年龄（27.2±5.7）岁，塞来昔布（辉瑞制药有限公司，J20120063）的口服剂量为200mg，每日2次;依托考昔组20例，男11例，女9例，平均年龄（26.7±6.5）岁，依托考昔（ Frosst Iberica SA，J20130133）的口服剂量为60mg，每日1次;氟比洛芬脂组20例，男12例，女8例，平均年龄（25.9±6.0）岁，氟比洛芬脂（北京泰德制药股份有限公司，H20041508）的静滴剂量为50mg，每日2次。三组均接受连续治疗至术后第5天。
1.5 评估方法
记录患者的年龄、性别、病程、体重指数（ BMI）、有无吸烟以及术后当天和术后l- 5d的疼痛视觉模拟评分（ VAS），包括静止相和活动相。观察患者术后是否出现用药不良反应，如恶心呕吐、腹泻、胃肠出血、发热、皮疹和急性肾衰等。 末次随访时，所有患者接受核磁检查以评估ACL的腱一骨愈合情况。此外，手术前后采用IKDC[13]、Lysholmc[l4]和Tegner[15]评分评估膝关节功能。
1.6 统计学处理
采用SPSS17.0软件包进行统计分析。计数资料采用单因素方差分析（ANO VA）。计量资料以[n（%）]表示，采用X2检验。检验水准α值取双侧0.05，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组患者一般资料比较
三组患者的年龄、性别、病程、体重指数（ BMI）、吸烟者比例方面差异均无统计学意义（F=0.217，P=0.805; X2=0.417， P=0.812; F=0.416， P=0.666;F=0.536，P=0.588;X2=0.891，P=0.641）。见表1.
2.2 三組患者术后VAS评分结果的比较
三组患者的疼痛均随术后时间逐渐减轻。术后当天和术后1 - 3d，氟比洛芬脂组VAS评分显著优于塞来昔布和依托考昔组，差异有统计学意义（术后当天，第1、2、3天静止相和活动相分别为F=5.653， P=0.006， F=3.532， P=0.036; F=4.163，P=0.021， F=5.038， P=O.010; F=3. 184， P=0.048，F=3.736， P=0.030; F=3.364， P=0.043， F=3.303，P=0.044）。但术后第4-5天，三组患者VAS评分差异无统计学意义（术后第4、5天静止相和活动相分别为F=0.223，P=0.803，F=0.181，P=0.830;F= 1.540， P=0.223， F=O. 168， P=0.850）。见表2.
2.3 用药不良反应
用药期间，三组患者均未出现恶心呕吐、腹泻、胃肠出血和急性肾衰的不良反应，氟比洛芬脂组出现皮疹l例。
2.4 ACL的腱一骨愈合情况和膝关节功能评分比较
末次随访时，核磁检查示三组患者ACL的腱一骨均获得完全愈合。见图l。术后三组患者的IKDC、Lysholm和Tegner评分较术前均有显著改善。末次随访时，三组患者的IKDC、Lysholm和Tegner评分差异均无统计学意义（F=0.300，P=0.742;F=0.410，P=0.666;F=0.915，P=0.406）。见表3.3讨论
术后疼痛是关节镜下ACL重建术后常见的并发症之一[6-7]。由于手术造成局部组织的损伤和炎症，将引起致痛物质的产生和释放，如5-羟色胺、缓激肽和P物质等，同时前列腺素合成也将增加。前列腺素提高痛觉感受器对致痛物质的敏感性，对疼痛起放大作用[16]。
作为目前临床上应用最广泛的止痛药物之一，NSAIDs药物的作用机制包括：（1）通过抑制环氧合酶活性，降低前列腺素的合成;（2）抑制淋巴细胞活性和活化的T淋巴细胞的分化，减少对传人神经末梢的刺激;（3）直接作用于伤害性感受器，阻止致痛物质的形成和释放[17]。研究表明环氧合酶存在两种同工酶，COX-I和COX-2[18]。COX-I属于原生型酶，在正常生理状态下就存在于胃肠道、肾脏等部位，促进生理性前列腺素的合成，调节正常组织细胞的生理活动，如保护消化道黏膜，调节血管张力等。COX-2属于诱生型酶，由损伤或炎症因子诱导生成，进而催化前列腺素合成，产生后续炎症反应以及疼痛。作为非特异性NSAIDs药物，氟比洛芬脂对COX-1和COX-2均有抑制作用，而塞来昔布和依托考昔作为特异性NSAIDs药物，仅对COX-2有抑制作用。
本研究中，三组NSAIDs药物对术后疼痛均有缓解作用，且术后当天及术后1 - 3d氟比洛芬脂的止痛效果明显优于塞来昔布和依托考昔，其原因可能与给药途径以及氟比洛芬脂的靶向性作用相关。通过静滴快速进入体内后，氟比洛芬脂靶向分布致手术切口区，氟比洛芬脂从脂微球中释放出来，迅速水解生成氟比洛芬，进而抑制环氧合酶减少前列腺素的合成，降低手术创伤引起的痛觉过敏状态。
用药期间，三组患者不良反应发生率均不高，患者均未出现恶心呕吐、腹泻、胃肠出血和急性肾衰等不良反应。其原因可能包括：（1）用药时间较短，均为术后5d;（2）氟比洛芬脂以脂微球为载体，进入体内后靶向分布致手术切口区，有效避免对了消化道和肾脏的刺激;而塞来昔布和依托考昔作为特异性NSAIDs药物，对生理性COX-1无干扰，仅抑制COX-2。由此可见，NSAIDs药物在ACL重建术后应用是相对安全的，不良反应事件发生率低。
Cohen等通过动物实验证实NSAIDs药物对肩袖修补术后腱一骨的愈合存在负性影响，导致愈合不良[12]。然而本研究末次随访时，采用核磁检查观察腱一骨界面愈合情况，发现三组患者腱一骨间均获得完全愈合。此外，三组患者膝关节功能较术前均有显著改善，且三组间差异无统计学意义。由此可见，这三种NSAIDs药物对ACL腱一骨愈合无显著性影响。
总之，本研究证实塞来昔布依托考昔和氟比洛芬脂三种 NSAIDs药物作为 ACL重建术后止痛药物 ，其止痛效果良好 ，安全性较高 ，且对术后 ACL腱-骨愈合无显著性影响。
[参考文献]
[1] Smigielski R， Zdanowicz U ， Drwiega M ， et aI.The anatomyof the anterior cruciate ligament and its relevance to thetechnique of reconstruction[J].Bone Joint J ， 2016 ， 98 （ 8 ） ：1020-1026.
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[关键词]韧带;重建;非甾体抗炎药;愈合;镇痛
[中图分类号] R686.5
【文献标识码]A
[文章编号]2095-0616（ 2019） 01-13-05
前交叉韧带（ anterior cruciate ligament，ACL）损伤是临床上常见的一种膝關节运动损伤疾病，其患病率约为1/3000cl-2i。关节镜下ACL重建技术在过去数十年内得到快速发展，目前已经成为治疗ACL损伤的主要方法[3-5]。然而，ACL重建术后多数患者由于患肢疼痛而影响其早期康复锻炼，导致后期易出现关节僵硬、肌肉萎缩和膝关节周围力学不平衡等一系列问题[6-9]。非甾体抗炎药物（ nonsteroidal anti-inflammatory drugs， NSAIDs） 是目前临床上骨科术后广泛应用的止痛药物。文献报道其止痛效果良好[10-11]，但也有不良反应的相关报道，甚至有文献报道NSAIDs药物会影响腱一骨的愈合[12]。目前，尚无文献证实何种NSAIDs药物是ACL重建术后止痛的最佳选择。本研究通过前瞻随机对照研究，旨在比较塞来昔布、依托考昔和氟比洛芬脂三种不同NSAIDs药物在ACL重建术后早期的止痛效果、安全性以及对ACL腱一骨愈合的影响。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2014年1 - 12月于我院接受关节镜下ACL重建术，术后接受NSAIDs药物治疗的患者60例。男32例，女28例;年龄17 - 44岁，平均26.6岁。本研究纳入标准：（1）单纯前交叉韧带损伤;（2）接受关节镜下ACL重建术;（3）术后同意接受NSAIDs药物治疗;（4）配合进行术后康复锻炼的患者;（5）随访时间至少1年。排除标准：（1）合并其他膝关节韧带或半月板损伤;（2）合并如消化道溃疡等不适宜NSAIDs药物的内科系统疾病;（3）不愿意参与本研究的患者。本研究通过医院伦理委员会批准，患者均知情同意。 1.2 手术方法
所有手术均由同一高年资医生完成。全身麻醉后，患者取平卧位。作胫骨结节内侧纵行切口，长约3cm，逐层切开，显露股薄肌和半腱肌，取出并编织，经预张备用。建立膝关节镜前外、前内及前内辅助入路，采用动力刨削系统（ Smith&Nephew，美国）清理ACL残端，并在定位器辅助下依次制备ACL的股骨和胫骨隧道。其中，股骨隧道后壁保留2mm，胫骨隧道位于外侧半月板前角与内侧髁间棘之间。抽人肌腱，股骨端采用Endo-button微型钢板（Smith&Nephew，美国）固定，胫骨端采用Bio-intrafix挤压螺钉（Depuy，美国）固定。冲洗关节腔，逐层缝合切口。
1.3 术后康复
术后第2天，患肢在膝关节护具保护下开始行股四头肌等张收缩锻炼和被动关节活动度锻炼。术后第4周，患肢开始主动关节活动度锻炼，并允许部分负重。术后第6周，允许完全负重。术后3个月，开始本体感觉锻炼，并允许慢跑及游泳等无接触性运动。术后半年，逐渐开始接触性体育运动。
1.4 分组
术后当天，采用随机数字表法将60例患者随机分为三组。患者抽取到的数字除以3，余数为0的分为塞来昔布组，余数为1的为依托考昔组，余数为2的为氟比洛芬脂组。三组患者一般情况分：塞来昔布组20例，男13例，女7例，平均年龄（27.2±5.7）岁，塞来昔布（辉瑞制药有限公司，J20120063）的口服剂量为200mg，每日2次;依托考昔组20例，男11例，女9例，平均年龄（26.7±6.5）岁，依托考昔（ Frosst Iberica SA，J20130133）的口服剂量为60mg，每日1次;氟比洛芬脂组20例，男12例，女8例，平均年龄（25.9±6.0）岁，氟比洛芬脂（北京泰德制药股份有限公司，H20041508）的静滴剂量为50mg，每日2次。三组均接受连续治疗至术后第5天。
1.5 评估方法
记录患者的年龄、性别、病程、体重指数（ BMI）、有无吸烟以及术后当天和术后l- 5d的疼痛视觉模拟评分（ VAS），包括静止相和活动相。观察患者术后是否出现用药不良反应，如恶心呕吐、腹泻、胃肠出血、发热、皮疹和急性肾衰等。 末次随访时，所有患者接受核磁检查以评估ACL的腱一骨愈合情况。此外，手术前后采用IKDC[13]、Lysholmc[l4]和Tegner[15]评分评估膝关节功能。
1.6 统计学处理
采用SPSS17.0软件包进行统计分析。计数资料采用单因素方差分析（ANO VA）。计量资料以[n（%）]表示，采用X2检验。检验水准α值取双侧0.05，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组患者一般资料比较
三组患者的年龄、性别、病程、体重指数（ BMI）、吸烟者比例方面差异均无统计学意义（F=0.217，P=0.805; X2=0.417， P=0.812; F=0.416， P=0.666;F=0.536，P=0.588;X2=0.891，P=0.641）。见表1.
2.2 三組患者术后VAS评分结果的比较
三组患者的疼痛均随术后时间逐渐减轻。术后当天和术后1 - 3d，氟比洛芬脂组VAS评分显著优于塞来昔布和依托考昔组，差异有统计学意义（术后当天，第1、2、3天静止相和活动相分别为F=5.653， P=0.006， F=3.532， P=0.036; F=4.163，P=0.021， F=5.038， P=O.010; F=3. 184， P=0.048，F=3.736， P=0.030; F=3.364， P=0.043， F=3.303，P=0.044）。但术后第4-5天，三组患者VAS评分差异无统计学意义（术后第4、5天静止相和活动相分别为F=0.223，P=0.803，F=0.181，P=0.830;F= 1.540， P=0.223， F=O. 168， P=0.850）。见表2.
2.3 用药不良反应
用药期间，三组患者均未出现恶心呕吐、腹泻、胃肠出血和急性肾衰的不良反应，氟比洛芬脂组出现皮疹l例。
2.4 ACL的腱一骨愈合情况和膝关节功能评分比较
末次随访时，核磁检查示三组患者ACL的腱一骨均获得完全愈合。见图l。术后三组患者的IKDC、Lysholm和Tegner评分较术前均有显著改善。末次随访时，三组患者的IKDC、Lysholm和Tegner评分差异均无统计学意义（F=0.300，P=0.742;F=0.410，P=0.666;F=0.915，P=0.406）。见表3.3讨论
术后疼痛是关节镜下ACL重建术后常见的并发症之一[6-7]。由于手术造成局部组织的损伤和炎症，将引起致痛物质的产生和释放，如5-羟色胺、缓激肽和P物质等，同时前列腺素合成也将增加。前列腺素提高痛觉感受器对致痛物质的敏感性，对疼痛起放大作用[16]。
作为目前临床上应用最广泛的止痛药物之一，NSAIDs药物的作用机制包括：（1）通过抑制环氧合酶活性，降低前列腺素的合成;（2）抑制淋巴细胞活性和活化的T淋巴细胞的分化，减少对传人神经末梢的刺激;（3）直接作用于伤害性感受器，阻止致痛物质的形成和释放[17]。研究表明环氧合酶存在两种同工酶，COX-I和COX-2[18]。COX-I属于原生型酶，在正常生理状态下就存在于胃肠道、肾脏等部位，促进生理性前列腺素的合成，调节正常组织细胞的生理活动，如保护消化道黏膜，调节血管张力等。COX-2属于诱生型酶，由损伤或炎症因子诱导生成，进而催化前列腺素合成，产生后续炎症反应以及疼痛。作为非特异性NSAIDs药物，氟比洛芬脂对COX-1和COX-2均有抑制作用，而塞来昔布和依托考昔作为特异性NSAIDs药物，仅对COX-2有抑制作用。
本研究中，三组NSAIDs药物对术后疼痛均有缓解作用，且术后当天及术后1 - 3d氟比洛芬脂的止痛效果明显优于塞来昔布和依托考昔，其原因可能与给药途径以及氟比洛芬脂的靶向性作用相关。通过静滴快速进入体内后，氟比洛芬脂靶向分布致手术切口区，氟比洛芬脂从脂微球中释放出来，迅速水解生成氟比洛芬，进而抑制环氧合酶减少前列腺素的合成，降低手术创伤引起的痛觉过敏状态。
用药期间，三组患者不良反应发生率均不高，患者均未出现恶心呕吐、腹泻、胃肠出血和急性肾衰等不良反应。其原因可能包括：（1）用药时间较短，均为术后5d;（2）氟比洛芬脂以脂微球为载体，进入体内后靶向分布致手术切口区，有效避免对了消化道和肾脏的刺激;而塞来昔布和依托考昔作为特异性NSAIDs药物，对生理性COX-1无干扰，仅抑制COX-2。由此可见，NSAIDs药物在ACL重建术后应用是相对安全的，不良反应事件发生率低。
Cohen等通过动物实验证实NSAIDs药物对肩袖修补术后腱一骨的愈合存在负性影响，导致愈合不良[12]。然而本研究末次随访时，采用核磁检查观察腱一骨界面愈合情况，发现三组患者腱一骨间均获得完全愈合。此外，三组患者膝关节功能较术前均有显著改善，且三组间差异无统计学意义。由此可见，这三种NSAIDs药物对ACL腱一骨愈合无显著性影响。
总之，本研究证实塞来昔布依托考昔和氟比洛芬脂三种 NSAIDs药物作为 ACL重建术后止痛药物 ，其止痛效果良好 ，安全性较高 ，且对术后 ACL腱-骨愈合无显著性影响。
[参考文献]
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