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摘 要： 近年来免疫疗法快速兴起，诸多临床试验取得令人鼓舞的治疗效果。通过激活、修复甚至重建患者的抗肿瘤免疫反应来治疗肿瘤，作为一种新兴的肿瘤治疗模式，已日益在恶性肿瘤的临床治疗中显示其价值。显然现有的传统肿瘤学教学模式已完全不能适应时代发展的要求。本文将结合免疫治疗的现状和临床肿瘤教学实践，对如何提高肿瘤学教学模式进行探讨。
关键词： 免疫治疗；肿瘤学；教学模式
恶性肿瘤目前仍是严重危害人类健康的主要疾病之一。中国国家癌症中心统计数据显示，我国每年新发癌症病例超350万，死亡病例超220万，也就是说平均每分钟有7人被确诊为癌症，4人因癌症死亡。
近期权威杂志发布的一项覆盖2亿多人的调查数据显示：
2003～2015长达12年间中国癌症患者的5年生存率改善甚微，明显低于发达国家，并且呈现较大的地理区域差异。显然我国的肿瘤防治工作任重道远。
肿瘤发病率的日益攀升势必需要培养更多的全面型肿瘤学人才参与肿瘤的临床诊治工作。
与此同时，近年来肿瘤治疗模式的不断更新，以及肿瘤免疫治疗方法的日益成熟，因此为培养全面发展的具有肿瘤前沿治疗理念、规范化的诊疗行为、善于发现和解决临床问题的高素质肿瘤学医学人才，探讨科学规范的新型肿瘤学教学模式已迫在眉睫。本文试图结合本校临床肿瘤教学实践，浅谈对如何提高临床教学水平的体会和思考。
一、 加强肿瘤免疫学理论教学，讲授与专题讨论相辅
大力提倡和发展兼顾教学理论和临床实践最新进展相结合的教学模式。首先要精选教学内容，注重基础理论与前沿进展并重。
肿瘤免疫学课程内容丰富，理论抽象，逻辑性和实践性强，同时又与细胞生物学、分子生物学、临床肿瘤学知识相互交叉，是一门更新较快的新兴发展学科。
因此，不宜固定教材进行简单的理论灌输，而应按照教学任务精心设计课程内容，同时鼓励并引导学生查阅文献，关注本领域前沿进展。
课堂上通过专题形式进行讲授及讨论，具体设计如下：
一是肿瘤的发生发展与机体免疫功能的关系；
二是肿瘤免疫治疗的发展历程和理论基础；引入肿瘤免疫编辑理论、肿瘤免疫循环体系等知识点；
三是肿瘤免疫治疗方法的不断兴起，讲授不同阶段最具代表性的免疫治疗手段，如细胞因子与免疫调节剂、过继性细胞免疫治疗、抗体、免疫卡控点抑制剂、基因工程细胞治疗（T Cell Receptor T，TCR T和Chimeric Antigen Receptor T，CAR T）技术等；
四是探讨新兴的多学科肿瘤综合治疗模式下免疫治疗的地位。
这些专题内容将更具代表性和启发性，能增加学生的兴趣。同时建议增加专题讨论环节，鼓励学生结合文献阐述自己的观点，有助于培养学生的创新思维和探索精神，对未来的科研产生潜在的积极影响。并且讨论式教学对教师的知识储备和应变能力也提出更高的要求，有利于师资的培养。
二、 引入多学科综合治疗理念，强化免疫治疗与传统治疗手段的联合应用
多学科综合治疗理念近年来逐渐兴起并得到广泛认可，是当今恶性肿瘤治疗的主要模式。该模式并不是各种治疗手段的简单叠加，而是要根据病人的身心情况、肿瘤病理类型，对罹患肿瘤的生物学行为和动态发展趋势进行全面评估，然后由肿瘤内科、外科、放疗科、生物治疗科、介入科等相关科室专家共同协作，制定科学的综合治疗方案，从而尽最大可能提高治愈率，改善生活质量和延长生存期。
该模式强调多学科交叉融合和科学协作，其有效实施和全面推广无疑对现阶段的肿瘤学教学是一个巨大的挑战。这些基本素质的培养必须从肿瘤学的日常教学中抓起，未來的肿瘤科医生必须要充分掌握本专科各项治疗手段的优劣，在严格遵循循证医学的基础上，制定科学规范的个体化治疗策略。
随着2010年第一个免疫细胞治疗药物Sipuleucel T被美国FDA批准用于治疗前列腺癌，这一里程碑式的成果标志着肿瘤治疗进入免疫治疗时代。紧接着备受关注的免疫卡控点抑制剂及CAR T细胞药物相继获批上市，目前肿瘤免疫治疗被认为是最有希望能消灭肿瘤的新型治疗手段。
在多学科综合治疗模式的大背景下，为将免疫治疗效果最大化，近年来在不断探索其与传统治疗手段的联用方案，而且卓有成效。
以化疗为例，发现部分细胞毒性化疗药物能够改变肿瘤微环境的免疫抑制情况。
如环磷酰胺能够耗竭Treg细胞，5 Fu、吉西他滨、紫杉 类药物能够降低髓源性抑制细胞（Myeloidderived Suppressor Cells，MDSC）的数量等。可见运用化疗药物降低肿瘤负荷的同时能暴露肿瘤新抗原，起到协同增强免疫治疗的效果。
另有数据支持免疫治疗与放疗联用后，部分患者出现照射区以外的肿瘤自发消退，这种远端效应的出现，表明放疗不仅能局部直接杀死癌细胞，还能启动机体免疫系统识别肿瘤特异性抗原从而出现全身性效应。
典型病例见2012年斯隆凯特琳癌症中心的研究者们报道，一例黑色素瘤患者经局部放疗后再联合免疫检查点抑制剂Ipilimumab，患者瘤块退缩，外周血免疫细胞、抗体均有所反应，显示了令人震惊的全身效果。另外还有免疫治疗与介入治疗、小分子靶向药物等联用诸多成功案例。
众所周知，CAR T在治疗血液肿瘤方面取得突破性进展，且有两款药物相继获批上市。然而鉴于实体瘤存在显著的免疫抑制性微环境和CAR T细胞难以浸润到肿瘤局部等特点，单用CAR T细胞难以取得显著疗效，寻求与其他治疗手段的联合已成为目前免疫治疗发展的重要趋势。
本单位在联合治疗方面也做了大量前瞻性工作，如DC CIK联合TACE治疗肝癌、NK细胞联合曲妥珠单抗治疗胃癌、CAR T细胞与靶向药物联合治疗肾癌等取得显著效果。 尽管目前新兴的免疫治疗尚无规范的治疗标准公布，相信随着更多的大规模、多中心临床试验结果的公布，会有高级别的循证医学证据可循。
在这关键的历史发展时期，培养肿瘤免疫治疗专业的复合型人才显得尤为重要，只有充分掌握该技术手段的特点和优势，才能更多的参与到综合治疗方案的制定和实施过程中。
在具体的临床教学过程中，老师应重视引导学生参与多学科的讨论，根据不同治疗手段的优缺点重点讨论联合治疗的时机、剂量和方案，通过查阅资料充分论证可行性，制定科学规范的个体化方案。
三、 重视临床实践教学，切实实施新兴体系或理念
教学过程中还应充分利用典型病例进行免疫治疗相关专题教学，以免疫治疗的疗效评价体系为例，与放化疗直接作用于肿瘤细胞本身不同，免疫治疗通过作用于机体的免疫系统，增强免疫应答，并最终抑制肿瘤进展或延长生存期。
这一过程需要经历细胞的活化然后浸润到肿瘤局部，最终引起可测量的抗肿瘤反应，这往往需要数月甚至更长时间的观察。
正如报道的多项随机对照试验发现，免疫治疗表现出较对照组更高的生存率，但是生存曲线通常在数月后才出现显著性分离。因此免疫相关评价标准应运而生，与传统的WHO或RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）标准，最大的区别在于关于肿瘤负荷的评价与基线比较，若总负荷保持稳定或缩小，即使出现新的病灶也不能作为疾病进展的证据。
因为最初肿瘤体积的增加有可能是淋巴细胞的浸润，需要进行不同时间点的确证。科学的评价体系对于肿瘤免疫治疗的发展具有重要的意义。然而这些新的体系和概念在目前的临床肿瘤学教程中并未涉及，因此除重视理论教学中肿瘤免疫疗法概念的强化，同时要注重临床实践教学中成功案例的经验分享，引导学生真正参与方案的设计和疗效的评价，利于在未来从事临床工作中能切实实施。
随着肿瘤免疫学理论和治疗方法的飞速发展，大规模的临床试验和免疫治疗方法的临床转化陆续开展，需要大力培养能满足免疫治疗时代肿瘤学实践需求的专业人才。
总之，免疫治疗带来的新突破将带动整个肿瘤治疗领域革命性发展。免疫治疗的大背景下，结合当前我国肿瘤学教学的现状和面临的形势，加快设置科学的肿瘤免疫学课程、培训多学科综合治疗思路、建立标准化临床技能实践，培养更多高素质的医学人才，才能满足现代肿瘤学发展需求。
参考文献：
[1]Zeng H， Chen W， Zheng R， et al. Changing cancer survival in China during 2003-15： a pooled analysis of 17 populationbased cancer registries.[J]Lancet Glob Health，2018，6（5）：e556-567.
[2]代志军，陆王锋，刘小旭等.强化多学科综合治疗在肿瘤学教学中的作用[J].基础医学教育，2012，14（5）：367-370.
[3]Mahoney KM， Rennert PD， Freeman GJ. Combination cancer immunotherapy and new immunomodulatory targets[J]. Nat Rev Drug Discov，2015，14（8）：561-84.
[4]Postow MA， Callahan MK， Barker CA， et al. Immunologic correlates of the abscopal effect in a patient with melanoma[J]. N Engl J Med，2012，366（10）：925-31.
[5]黃红艳，王小利，周心娜等.免疫治疗背景下提高临床肿瘤教学水平的探讨[J].现代生物医学进展，2014，14（35）：6970-6973.
作者简介：
李慧忠，江苏省徐州市，徐州医科大学肿瘤防治研究所。
关键词： 免疫治疗；肿瘤学；教学模式
恶性肿瘤目前仍是严重危害人类健康的主要疾病之一。中国国家癌症中心统计数据显示，我国每年新发癌症病例超350万，死亡病例超220万，也就是说平均每分钟有7人被确诊为癌症，4人因癌症死亡。
近期权威杂志发布的一项覆盖2亿多人的调查数据显示：
2003～2015长达12年间中国癌症患者的5年生存率改善甚微，明显低于发达国家，并且呈现较大的地理区域差异。显然我国的肿瘤防治工作任重道远。
肿瘤发病率的日益攀升势必需要培养更多的全面型肿瘤学人才参与肿瘤的临床诊治工作。
与此同时，近年来肿瘤治疗模式的不断更新，以及肿瘤免疫治疗方法的日益成熟，因此为培养全面发展的具有肿瘤前沿治疗理念、规范化的诊疗行为、善于发现和解决临床问题的高素质肿瘤学医学人才，探讨科学规范的新型肿瘤学教学模式已迫在眉睫。本文试图结合本校临床肿瘤教学实践，浅谈对如何提高临床教学水平的体会和思考。
一、 加强肿瘤免疫学理论教学，讲授与专题讨论相辅
大力提倡和发展兼顾教学理论和临床实践最新进展相结合的教学模式。首先要精选教学内容，注重基础理论与前沿进展并重。
肿瘤免疫学课程内容丰富，理论抽象，逻辑性和实践性强，同时又与细胞生物学、分子生物学、临床肿瘤学知识相互交叉，是一门更新较快的新兴发展学科。
因此，不宜固定教材进行简单的理论灌输，而应按照教学任务精心设计课程内容，同时鼓励并引导学生查阅文献，关注本领域前沿进展。
课堂上通过专题形式进行讲授及讨论，具体设计如下：
一是肿瘤的发生发展与机体免疫功能的关系；
二是肿瘤免疫治疗的发展历程和理论基础；引入肿瘤免疫编辑理论、肿瘤免疫循环体系等知识点；
三是肿瘤免疫治疗方法的不断兴起，讲授不同阶段最具代表性的免疫治疗手段，如细胞因子与免疫调节剂、过继性细胞免疫治疗、抗体、免疫卡控点抑制剂、基因工程细胞治疗（T Cell Receptor T，TCR T和Chimeric Antigen Receptor T，CAR T）技术等；
四是探讨新兴的多学科肿瘤综合治疗模式下免疫治疗的地位。
这些专题内容将更具代表性和启发性，能增加学生的兴趣。同时建议增加专题讨论环节，鼓励学生结合文献阐述自己的观点，有助于培养学生的创新思维和探索精神，对未来的科研产生潜在的积极影响。并且讨论式教学对教师的知识储备和应变能力也提出更高的要求，有利于师资的培养。
二、 引入多学科综合治疗理念，强化免疫治疗与传统治疗手段的联合应用
多学科综合治疗理念近年来逐渐兴起并得到广泛认可，是当今恶性肿瘤治疗的主要模式。该模式并不是各种治疗手段的简单叠加，而是要根据病人的身心情况、肿瘤病理类型，对罹患肿瘤的生物学行为和动态发展趋势进行全面评估，然后由肿瘤内科、外科、放疗科、生物治疗科、介入科等相关科室专家共同协作，制定科学的综合治疗方案，从而尽最大可能提高治愈率，改善生活质量和延长生存期。
该模式强调多学科交叉融合和科学协作，其有效实施和全面推广无疑对现阶段的肿瘤学教学是一个巨大的挑战。这些基本素质的培养必须从肿瘤学的日常教学中抓起，未來的肿瘤科医生必须要充分掌握本专科各项治疗手段的优劣，在严格遵循循证医学的基础上，制定科学规范的个体化治疗策略。
随着2010年第一个免疫细胞治疗药物Sipuleucel T被美国FDA批准用于治疗前列腺癌，这一里程碑式的成果标志着肿瘤治疗进入免疫治疗时代。紧接着备受关注的免疫卡控点抑制剂及CAR T细胞药物相继获批上市，目前肿瘤免疫治疗被认为是最有希望能消灭肿瘤的新型治疗手段。
在多学科综合治疗模式的大背景下，为将免疫治疗效果最大化，近年来在不断探索其与传统治疗手段的联用方案，而且卓有成效。
以化疗为例，发现部分细胞毒性化疗药物能够改变肿瘤微环境的免疫抑制情况。
如环磷酰胺能够耗竭Treg细胞，5 Fu、吉西他滨、紫杉 类药物能够降低髓源性抑制细胞（Myeloidderived Suppressor Cells，MDSC）的数量等。可见运用化疗药物降低肿瘤负荷的同时能暴露肿瘤新抗原，起到协同增强免疫治疗的效果。
另有数据支持免疫治疗与放疗联用后，部分患者出现照射区以外的肿瘤自发消退，这种远端效应的出现，表明放疗不仅能局部直接杀死癌细胞，还能启动机体免疫系统识别肿瘤特异性抗原从而出现全身性效应。
典型病例见2012年斯隆凯特琳癌症中心的研究者们报道，一例黑色素瘤患者经局部放疗后再联合免疫检查点抑制剂Ipilimumab，患者瘤块退缩，外周血免疫细胞、抗体均有所反应，显示了令人震惊的全身效果。另外还有免疫治疗与介入治疗、小分子靶向药物等联用诸多成功案例。
众所周知，CAR T在治疗血液肿瘤方面取得突破性进展，且有两款药物相继获批上市。然而鉴于实体瘤存在显著的免疫抑制性微环境和CAR T细胞难以浸润到肿瘤局部等特点，单用CAR T细胞难以取得显著疗效，寻求与其他治疗手段的联合已成为目前免疫治疗发展的重要趋势。
本单位在联合治疗方面也做了大量前瞻性工作，如DC CIK联合TACE治疗肝癌、NK细胞联合曲妥珠单抗治疗胃癌、CAR T细胞与靶向药物联合治疗肾癌等取得显著效果。 尽管目前新兴的免疫治疗尚无规范的治疗标准公布，相信随着更多的大规模、多中心临床试验结果的公布，会有高级别的循证医学证据可循。
在这关键的历史发展时期，培养肿瘤免疫治疗专业的复合型人才显得尤为重要，只有充分掌握该技术手段的特点和优势，才能更多的参与到综合治疗方案的制定和实施过程中。
在具体的临床教学过程中，老师应重视引导学生参与多学科的讨论，根据不同治疗手段的优缺点重点讨论联合治疗的时机、剂量和方案，通过查阅资料充分论证可行性，制定科学规范的个体化方案。
三、 重视临床实践教学，切实实施新兴体系或理念
教学过程中还应充分利用典型病例进行免疫治疗相关专题教学，以免疫治疗的疗效评价体系为例，与放化疗直接作用于肿瘤细胞本身不同，免疫治疗通过作用于机体的免疫系统，增强免疫应答，并最终抑制肿瘤进展或延长生存期。
这一过程需要经历细胞的活化然后浸润到肿瘤局部，最终引起可测量的抗肿瘤反应，这往往需要数月甚至更长时间的观察。
正如报道的多项随机对照试验发现，免疫治疗表现出较对照组更高的生存率，但是生存曲线通常在数月后才出现显著性分离。因此免疫相关评价标准应运而生，与传统的WHO或RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）标准，最大的区别在于关于肿瘤负荷的评价与基线比较，若总负荷保持稳定或缩小，即使出现新的病灶也不能作为疾病进展的证据。
因为最初肿瘤体积的增加有可能是淋巴细胞的浸润，需要进行不同时间点的确证。科学的评价体系对于肿瘤免疫治疗的发展具有重要的意义。然而这些新的体系和概念在目前的临床肿瘤学教程中并未涉及，因此除重视理论教学中肿瘤免疫疗法概念的强化，同时要注重临床实践教学中成功案例的经验分享，引导学生真正参与方案的设计和疗效的评价，利于在未来从事临床工作中能切实实施。
随着肿瘤免疫学理论和治疗方法的飞速发展，大规模的临床试验和免疫治疗方法的临床转化陆续开展，需要大力培养能满足免疫治疗时代肿瘤学实践需求的专业人才。
总之，免疫治疗带来的新突破将带动整个肿瘤治疗领域革命性发展。免疫治疗的大背景下，结合当前我国肿瘤学教学的现状和面临的形势，加快设置科学的肿瘤免疫学课程、培训多学科综合治疗思路、建立标准化临床技能实践，培养更多高素质的医学人才，才能满足现代肿瘤学发展需求。
参考文献：
[1]Zeng H， Chen W， Zheng R， et al. Changing cancer survival in China during 2003-15： a pooled analysis of 17 populationbased cancer registries.[J]Lancet Glob Health，2018，6（5）：e556-567.
[2]代志军，陆王锋，刘小旭等.强化多学科综合治疗在肿瘤学教学中的作用[J].基础医学教育，2012，14（5）：367-370.
[3]Mahoney KM， Rennert PD， Freeman GJ. Combination cancer immunotherapy and new immunomodulatory targets[J]. Nat Rev Drug Discov，2015，14（8）：561-84.
[4]Postow MA， Callahan MK， Barker CA， et al. Immunologic correlates of the abscopal effect in a patient with melanoma[J]. N Engl J Med，2012，366（10）：925-31.
[5]黃红艳，王小利，周心娜等.免疫治疗背景下提高临床肿瘤教学水平的探讨[J].现代生物医学进展，2014，14（35）：6970-6973.
作者简介：
李慧忠，江苏省徐州市，徐州医科大学肿瘤防治研究所。