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摘 要 目的：合成磷酸奥司他韦起始物料的杂质OTg-R1。方法：以（-）-莽草酸为起始原料，经酯化反应，戊酮保护、甲烷磺酰保护，在硼烷二甲基硫醚的作用下得到混合物（OSTW-05：OTg-R1=4∶1），再经过KHCO3作用，得到可以经柱层析分离的混合物。经分离得到 （3R， 4R， 5R）-4-（1-乙基丙氧基）-3-羟基5-[（甲基磺酰）氧]-1-环己烯-1-羧酸乙酯。结果：该目标物经质谱（MS），核磁共振氢谱（1H NMR），核磁共振碳谱（13C NMR）确证其化学结构。结论：合成的杂质可作为磷酸奥司他韦起始物料质量控制对照品；本工艺操作可行，原料易得。
关键词 磷酸奥司他韦 杂质 合成 抗流感
中图分类号：O624.5 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）15-0072-03
Synthesis of an impurity OTg-R1 in starting material of oseltamivir phosphate
DENG Yu， ZHANG Rong
（Central Research Institute of Shanghai Pharmaceutical Group Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China）
ABSTRACT Objective： To synthesize an impurity OTg-R1 in a starting material of oseltamivir phosphate. Methods： Using （-） -shikimic acid as a starting material， a mixture （ OSTW-05：OTg-R1= 4： 1） was synthesized via esterification and protection by pentanone and methane sulfonyl， from which impurity OTg-R1could be obtained by column chromatography after KHCO3 under the action of borane dimethyl sulfide. Results： The chemical structure of the OTg-R1 was confirmed by MS， 1H NMR and 13C NMR. Conclusion： The synthesized impurity can be used as a reference material for the quality control of oseltamivir phosphate initiation material. This process is feasible and the raw materials are easily available.
KEY WORDS oseltamivir phosphate； impurity； synthesis； anti-influenza
磷酸奥司他韦其化学名称为（3R， 4R， 5S）-4-乙酰氨基-5-氨基-3-（1-乙基丙氧基）-1-环己烯羧酸乙酯磷酸盐，被认为是目前最有效、特异性最高的流感治疗药物，可大大减少并发症（主要是气管与支气管炎、肺炎、咽炎等）的发生和抗生素的使用，因而是目前治疗流感的最常用药物之一，也是公认的抗禽流感、甲型病毒最有效的药物之一，于1999年被美国批准上市，中国于2004年7月上市[1]。
由于近几年禽流感在世界各国的普遍出现，加之近年A型H1N1流感的爆发，作为对禽流感和A型H1N1流感唯一口服有效的磷酸奥司他韦引起了有机合成化学家的广泛注意，一些有影响的实验室也都参加到对其合成工作中来，迄今已陆续报道了20余条合成路线[2-5]。
磷酸奥司他韦的质量关乎公众生命健康，其起始物料的质量控制在原料药注册技术要求中一直有着举足轻重的地位。ICH-Q11将原料药的起始物料定义为一种原料、中间体或原料药，或以主要结构单元的形式被结合进原料药结构中。起始物料中的有机杂质通常与活性成分具有类似的化学结构，其来源和去向的分析，以及准确和有效的控制，是化学仿制药药学研究的关键点之一。
目前国内外的磷酸奥司仿制药他韦主要以起始物料OSTW-06通过反应来制备的，从OSTW-06到成品仅需一步完成精制[6-7]。国内外市售的OSTW-06均未对其特定杂质进行研究。OTg-R1[8-10]是目前市售的OSTW-06中含有的主要杂质，大部分生产批次中该杂质含量≥0.5%。经研究，该杂质在磷酸奥司他韦的制备工艺中会参与反应，最终在成品中得到杂质1[（3R， 4R， 5S）-5-乙酰氨基-3-氨基-4（1-乙丙氧基）-1-环己烯-1-羧酸乙酯]（图1）。杂质1与磷酸奥司他韦结构类似，是戊叉基、乙酰胺基与氨基互换了位置，属同分异构体，在中国药典的HPLC分析方法中无法与主峰达到基线分离。因此，在OSTW-06中将OTg-R1的标准制定在≤0.1%是很有意义的；另外须制备足量高纯度的OTg-R1供研发和质量控制，而检索相关文献并未找到其制备方法，迫切需要找到一条合适的合成路线用于制备该杂质。
1 仪器与试剂
Avance Ⅲ 400 MHz核磁共振波譜仪[TMS（四甲基硅烷）内标，瑞士Bruker BioSpin公司]；Agilent 5975C质谱仪（美国安捷伦公司）；Waters 2695型高效液相色谱仪（美国Waters公司）。检测用试剂均为分析纯，直接使用。 （-）-莽草酸（HPLC>98%，北京百靈威科技有限公司）；3-戊酮（GC≥98%，上海麦克林生化科技有限公司）；对甲苯磺酸（HPLC>99%，上海泰坦科技股份有限公司）；甲烷磺酰氯（HPLC>99%，国药化学试剂有限公司）；三氟甲磺酸三甲基硅酯（HPLC>98%，上海迈瑞尔化学技术有限公司）；三氟化硼二甲基硫醚络合物的四氢呋喃溶液[法埃莎（中国）化学有限公司]；其余化学试剂为市售色谱纯、分析纯或工业纯。所有反应溶剂均经无水处理后重蒸备用。
2 合成方法
首先对（-）-莽草酸羧基乙酯化，以缩戊酮保护莽草酸的邻位顺式二羟基，甲磺酰基保护C-5位羟基得到化合物OSTW-04，经由三氟甲磺酸三甲基硅酯/三氟化硼二甲基硫醚络合物作用下，得到OSTW-05和OTg-R1的混合物，经环合，得到OSTW-06和OTg-R1的混合物，经柱层析分离得到目标化合物OTg-R1（图2）。
2.1 OSTW-02的制备
将（-）-莽草酸（25.0 g，0.143 mol）加入到无水乙醇（100.0 mL）中，搅拌下悬浮。保温至20～25 ℃，滴加二氯亚砜（8.5 g，0.071 mol），滴毕，搅拌下升温至80～85 ℃，反应3.5～4 h。降至室温，减压浓缩至干，得黄色油状物30.0 g，收率103.4%（含有未浓缩完全的乙醇），可不经纯化直接投料至下一步。
1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：1.21～1.24（3H，m），2.03～2.08（1H，dd）， 2.41～2.51（1H，m），3.56～3.60（m，1H），3.84～3.88（m，H），4.10～4.15（m，2H），4.23（m，1H），4.60～4.61（m，1H），4.80～4.82（m，1H），4.83（s，1H），6.62（s，1H）。
2.2 OSTW-03的制备
250 mL三颈烧瓶中加入OSTW-02（30.0 g，148.36 mmol）溶于3-戊酮40.0 mL中，搅拌下加入对甲苯磺酸（1.1 g，7.33 mmol），搅拌下升温至40～45 ℃，搅拌4 h，将3-戊酮减压蒸除，降至室温，得到油状物32.5 g，收率81.0%。加入30 g三乙胺，静置保存。
1H NMR（400 MHz，CDCl3）：0.89～0.96（m，6H），1.30～1.34（m，3H），1.61～1.67（m，4H），2.23～2.3（m，1H），2.77～2.83（dd，1H），3.91～3.96（m，1H），4.11～4.15（d，1H），4.21～4.27（d，2H），4.77～4.79（m，1H），6.95（s，1H）。
2.3 OSTW-04的制备
250 mL三颈烧瓶中加入OSTW-03与三乙胺的混合物62.5 g，搅拌下加入二氯甲烷120 mL使澄清；于0～5 ℃滴入甲烷磺酰氯（17.9 g，156.29 mmol），滴毕，继续保温搅拌1 h；依次用10%柠檬酸水、7%碳酸氢钠水溶液、水各200.0 mL洗一次；无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得OSTW-04油状物 38.0 g，收率91%。
1H NMR（400 MHz，CDCl3）：0.89～0.94（m，6H），1.30～1.34（m，3H），1.66～1.72（m，4H），2.50～2.55（m，1H），2.95～3.01（dd，1H），3.12（s，3H），4.22～4.27（m，2H），4.31～4.34（m，1H），4.80～4.84（m，2H），6.96（s，1H）。
2.4 OTg-R1的制备
向250 mL三颈烧瓶中加入OSTW-04（15.9 g，45.64 mmol），无水二氯甲烷150 mL，干冰丙酮浴降温至-30～-35 ℃，加入三氟甲磺酸三甲基硅酯（13.19 g，59.33 mmol），滴入2 mol/L的三氟化硼二甲基硫醚络合物的四氢呋喃溶液25.1 mL，滴毕，于-30～-35℃搅拌4 h；用冰水100 mL猝灭，分液；水相用二氯甲烷50 mL提取一次，合并有机相；7%碳酸氢钠50 mL洗一次；有机相减压浓缩，得黄色油状物18 g，为包含OSTW-05和OTg-R1的混合物。LC-MS显示，OSTW- 05和OTg-R1比值为4∶1。
向250 mL三颈烧瓶中加入上述混合物18 g、乙醇120 mL、7%碳酸氢钠50 mL，于60～65 ℃保温搅拌2 h；减压蒸馏除乙醇，水相依次用乙酸乙酯50 mL提取4次，合并有机相；有机相减压浓缩，得黄色油状物12 g，为包含OSTW-06和OTg-R1的混合物；柱色谱分离，用乙酸乙酯和正庚烷梯度洗脱，得无色油状物OTg-R1共1.5 g，总收率9.4%，HPLC纯度96.15%。
1H NMR（400 MHz，CDCl3）：0.908～0.961（6H，m），1.310～1.345（3H，m），1.564～1.625（4H，m），2.624～2.644（2Η，m），2.910～2.922（1H，dd），3.069（3H，s），3.412～3.441（1H，m），3.841～3.869（1H，m），4.216～4.269（2H，m），4.478～4.487（1H，m），5.043～5.071（1H，m），6.879～6.883（1H，d）。
13C NMR（400 MHz，CDCl3）：9.46，14.18，25.91，28.58，38.65，61.07，64.69，73.75，75.57，82.82，128.29，137.33，165.82。 3 结果与讨论
本研究以（-）-莽草酸为起始物料的合成路线[4]，原料和试剂均为价格便宜且易得的化工品。文献[6-7]报道，在制备OSTW-05的过程中，使用三乙基硅烷/四氯化钛在-30～-35 ℃条件下反应，OSTW-05和OTg-R1比值为32∶1，即所需的OTg-R1仅占3.1%。而我们使用硼烷二甲基硫醚/三氟甲磺酸三甲硅酯在-30～-35℃条件下反应，OTg-R1的含量大大提高，OSTW-05和OTg-R1比值为4∶1，即OTg-R1的含量为20%，其得率大大提高，可提供克级的OTg-R1，为制定磷酸奥司他韦的起始物料的质量标准提供依据。
本合成路线在脱缩酮这一步的收率仅25%，尚有不足。未来可尝试其他不对称脱缩酮的方法，以提高该杂质的收率。
参考文献
[1] Wang GT， Chen YW， Wang S， et al. Design， synthesis， and structural analysis of influenza neuraminidase inhibitors containing pyrrolidine cores[J]. J Med Chem， 2001， 44（8）： 1192-1201.
[2] 孙海， 林英杰， 吴毓林， 等. 抗流感药达菲（Tamiflu）合成纵览[J]. 有机化学， 2009， 29（12）： 1869-1889.
[3] Kim CU， Lew W， Matthew A， et al. Influenza neuraminidase inhibitors possessing a novel hydrophobic interaction in the enzyme active site： design， synthesis， and structural analysis of carbocyclic sialic acid analogues with potent anti-influenza activity[J]. J. Am Chem Soc， 1997， 119（4）： 681-690.
[4] Rohloff JC， Kent KM， Postich MJ， et al. Practical total synthesis of the anti-influenza drug GS-4104[J]. J Org Chem， 1998， 63（13）： 4545-4550.
[5] Federspiel M， Fischer R， Hennig M， et al. Industrial synthesis of the key precursor in the synthesis of the anti-influenza drug oseltamivir phosphate （Ro 64-0796/002， GS-4104-02）： ethyl（3R， 4S， 5S）-4， 5-epoxy-3-（1-ethyl-propoxy）-cyclohex-1-ene-1-carboxylate[J]. Org Process Res Dev， 1999， 3（4）： 266-267.
[6] Karpf M， Trussardi R. New azide-free transformation of epoxides into 1， 2-diamino compounds： synthesis of the antiinfluenza neuraminidase inhibitor oseltamivir phosphate（Tamiflu）[J]. J Org Chem， 2001， 66（6）： 2044-2051.
[7] Harrington PJ， Brown JD， Foderaro T， et al. Research and development of a second-generation process for oseltamivir phosphate， prodrug for a neuraminidase inhibitor[J]. Org Process Res Dev， 2004， 8（1）： 86-91.
[8] Kent KM， Kim CU， McGee LR， 等. 環己烯羧酸衍生物的制备： CN1200924C[P]. 1997-08-22.
[9] Becker MW， Chapman HH， Kelly DE， et al. Preparation of carbocyclic compounds： WO9955664[P]. 1999-04-23.
[10] Bischofberger NW， Dahl TC， Hitchcock MJM， et al. Compounds containing six-membered rings， processes for their preparation， and their use as medicaments： WO9914185[P]. 1999-03-25.
关键词 磷酸奥司他韦 杂质 合成 抗流感
中图分类号：O624.5 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2021）15-0072-03
Synthesis of an impurity OTg-R1 in starting material of oseltamivir phosphate
DENG Yu， ZHANG Rong
（Central Research Institute of Shanghai Pharmaceutical Group Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China）
ABSTRACT Objective： To synthesize an impurity OTg-R1 in a starting material of oseltamivir phosphate. Methods： Using （-） -shikimic acid as a starting material， a mixture （ OSTW-05：OTg-R1= 4： 1） was synthesized via esterification and protection by pentanone and methane sulfonyl， from which impurity OTg-R1could be obtained by column chromatography after KHCO3 under the action of borane dimethyl sulfide. Results： The chemical structure of the OTg-R1 was confirmed by MS， 1H NMR and 13C NMR. Conclusion： The synthesized impurity can be used as a reference material for the quality control of oseltamivir phosphate initiation material. This process is feasible and the raw materials are easily available.
KEY WORDS oseltamivir phosphate； impurity； synthesis； anti-influenza
磷酸奥司他韦其化学名称为（3R， 4R， 5S）-4-乙酰氨基-5-氨基-3-（1-乙基丙氧基）-1-环己烯羧酸乙酯磷酸盐，被认为是目前最有效、特异性最高的流感治疗药物，可大大减少并发症（主要是气管与支气管炎、肺炎、咽炎等）的发生和抗生素的使用，因而是目前治疗流感的最常用药物之一，也是公认的抗禽流感、甲型病毒最有效的药物之一，于1999年被美国批准上市，中国于2004年7月上市[1]。
由于近几年禽流感在世界各国的普遍出现，加之近年A型H1N1流感的爆发，作为对禽流感和A型H1N1流感唯一口服有效的磷酸奥司他韦引起了有机合成化学家的广泛注意，一些有影响的实验室也都参加到对其合成工作中来，迄今已陆续报道了20余条合成路线[2-5]。
磷酸奥司他韦的质量关乎公众生命健康，其起始物料的质量控制在原料药注册技术要求中一直有着举足轻重的地位。ICH-Q11将原料药的起始物料定义为一种原料、中间体或原料药，或以主要结构单元的形式被结合进原料药结构中。起始物料中的有机杂质通常与活性成分具有类似的化学结构，其来源和去向的分析，以及准确和有效的控制，是化学仿制药药学研究的关键点之一。
目前国内外的磷酸奥司仿制药他韦主要以起始物料OSTW-06通过反应来制备的，从OSTW-06到成品仅需一步完成精制[6-7]。国内外市售的OSTW-06均未对其特定杂质进行研究。OTg-R1[8-10]是目前市售的OSTW-06中含有的主要杂质，大部分生产批次中该杂质含量≥0.5%。经研究，该杂质在磷酸奥司他韦的制备工艺中会参与反应，最终在成品中得到杂质1[（3R， 4R， 5S）-5-乙酰氨基-3-氨基-4（1-乙丙氧基）-1-环己烯-1-羧酸乙酯]（图1）。杂质1与磷酸奥司他韦结构类似，是戊叉基、乙酰胺基与氨基互换了位置，属同分异构体，在中国药典的HPLC分析方法中无法与主峰达到基线分离。因此，在OSTW-06中将OTg-R1的标准制定在≤0.1%是很有意义的；另外须制备足量高纯度的OTg-R1供研发和质量控制，而检索相关文献并未找到其制备方法，迫切需要找到一条合适的合成路线用于制备该杂质。
1 仪器与试剂
Avance Ⅲ 400 MHz核磁共振波譜仪[TMS（四甲基硅烷）内标，瑞士Bruker BioSpin公司]；Agilent 5975C质谱仪（美国安捷伦公司）；Waters 2695型高效液相色谱仪（美国Waters公司）。检测用试剂均为分析纯，直接使用。 （-）-莽草酸（HPLC>98%，北京百靈威科技有限公司）；3-戊酮（GC≥98%，上海麦克林生化科技有限公司）；对甲苯磺酸（HPLC>99%，上海泰坦科技股份有限公司）；甲烷磺酰氯（HPLC>99%，国药化学试剂有限公司）；三氟甲磺酸三甲基硅酯（HPLC>98%，上海迈瑞尔化学技术有限公司）；三氟化硼二甲基硫醚络合物的四氢呋喃溶液[法埃莎（中国）化学有限公司]；其余化学试剂为市售色谱纯、分析纯或工业纯。所有反应溶剂均经无水处理后重蒸备用。
2 合成方法
首先对（-）-莽草酸羧基乙酯化，以缩戊酮保护莽草酸的邻位顺式二羟基，甲磺酰基保护C-5位羟基得到化合物OSTW-04，经由三氟甲磺酸三甲基硅酯/三氟化硼二甲基硫醚络合物作用下，得到OSTW-05和OTg-R1的混合物，经环合，得到OSTW-06和OTg-R1的混合物，经柱层析分离得到目标化合物OTg-R1（图2）。
2.1 OSTW-02的制备
将（-）-莽草酸（25.0 g，0.143 mol）加入到无水乙醇（100.0 mL）中，搅拌下悬浮。保温至20～25 ℃，滴加二氯亚砜（8.5 g，0.071 mol），滴毕，搅拌下升温至80～85 ℃，反应3.5～4 h。降至室温，减压浓缩至干，得黄色油状物30.0 g，收率103.4%（含有未浓缩完全的乙醇），可不经纯化直接投料至下一步。
1H NMR（400 MHz，DMSO-d6）：1.21～1.24（3H，m），2.03～2.08（1H，dd）， 2.41～2.51（1H，m），3.56～3.60（m，1H），3.84～3.88（m，H），4.10～4.15（m，2H），4.23（m，1H），4.60～4.61（m，1H），4.80～4.82（m，1H），4.83（s，1H），6.62（s，1H）。
2.2 OSTW-03的制备
250 mL三颈烧瓶中加入OSTW-02（30.0 g，148.36 mmol）溶于3-戊酮40.0 mL中，搅拌下加入对甲苯磺酸（1.1 g，7.33 mmol），搅拌下升温至40～45 ℃，搅拌4 h，将3-戊酮减压蒸除，降至室温，得到油状物32.5 g，收率81.0%。加入30 g三乙胺，静置保存。
1H NMR（400 MHz，CDCl3）：0.89～0.96（m，6H），1.30～1.34（m，3H），1.61～1.67（m，4H），2.23～2.3（m，1H），2.77～2.83（dd，1H），3.91～3.96（m，1H），4.11～4.15（d，1H），4.21～4.27（d，2H），4.77～4.79（m，1H），6.95（s，1H）。
2.3 OSTW-04的制备
250 mL三颈烧瓶中加入OSTW-03与三乙胺的混合物62.5 g，搅拌下加入二氯甲烷120 mL使澄清；于0～5 ℃滴入甲烷磺酰氯（17.9 g，156.29 mmol），滴毕，继续保温搅拌1 h；依次用10%柠檬酸水、7%碳酸氢钠水溶液、水各200.0 mL洗一次；无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得OSTW-04油状物 38.0 g，收率91%。
1H NMR（400 MHz，CDCl3）：0.89～0.94（m，6H），1.30～1.34（m，3H），1.66～1.72（m，4H），2.50～2.55（m，1H），2.95～3.01（dd，1H），3.12（s，3H），4.22～4.27（m，2H），4.31～4.34（m，1H），4.80～4.84（m，2H），6.96（s，1H）。
2.4 OTg-R1的制备
向250 mL三颈烧瓶中加入OSTW-04（15.9 g，45.64 mmol），无水二氯甲烷150 mL，干冰丙酮浴降温至-30～-35 ℃，加入三氟甲磺酸三甲基硅酯（13.19 g，59.33 mmol），滴入2 mol/L的三氟化硼二甲基硫醚络合物的四氢呋喃溶液25.1 mL，滴毕，于-30～-35℃搅拌4 h；用冰水100 mL猝灭，分液；水相用二氯甲烷50 mL提取一次，合并有机相；7%碳酸氢钠50 mL洗一次；有机相减压浓缩，得黄色油状物18 g，为包含OSTW-05和OTg-R1的混合物。LC-MS显示，OSTW- 05和OTg-R1比值为4∶1。
向250 mL三颈烧瓶中加入上述混合物18 g、乙醇120 mL、7%碳酸氢钠50 mL，于60～65 ℃保温搅拌2 h；减压蒸馏除乙醇，水相依次用乙酸乙酯50 mL提取4次，合并有机相；有机相减压浓缩，得黄色油状物12 g，为包含OSTW-06和OTg-R1的混合物；柱色谱分离，用乙酸乙酯和正庚烷梯度洗脱，得无色油状物OTg-R1共1.5 g，总收率9.4%，HPLC纯度96.15%。
1H NMR（400 MHz，CDCl3）：0.908～0.961（6H，m），1.310～1.345（3H，m），1.564～1.625（4H，m），2.624～2.644（2Η，m），2.910～2.922（1H，dd），3.069（3H，s），3.412～3.441（1H，m），3.841～3.869（1H，m），4.216～4.269（2H，m），4.478～4.487（1H，m），5.043～5.071（1H，m），6.879～6.883（1H，d）。
13C NMR（400 MHz，CDCl3）：9.46，14.18，25.91，28.58，38.65，61.07，64.69，73.75，75.57，82.82，128.29，137.33，165.82。 3 结果与讨论
本研究以（-）-莽草酸为起始物料的合成路线[4]，原料和试剂均为价格便宜且易得的化工品。文献[6-7]报道，在制备OSTW-05的过程中，使用三乙基硅烷/四氯化钛在-30～-35 ℃条件下反应，OSTW-05和OTg-R1比值为32∶1，即所需的OTg-R1仅占3.1%。而我们使用硼烷二甲基硫醚/三氟甲磺酸三甲硅酯在-30～-35℃条件下反应，OTg-R1的含量大大提高，OSTW-05和OTg-R1比值为4∶1，即OTg-R1的含量为20%，其得率大大提高，可提供克级的OTg-R1，为制定磷酸奥司他韦的起始物料的质量标准提供依据。
本合成路线在脱缩酮这一步的收率仅25%，尚有不足。未来可尝试其他不对称脱缩酮的方法，以提高该杂质的收率。
参考文献
[1] Wang GT， Chen YW， Wang S， et al. Design， synthesis， and structural analysis of influenza neuraminidase inhibitors containing pyrrolidine cores[J]. J Med Chem， 2001， 44（8）： 1192-1201.
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[3] Kim CU， Lew W， Matthew A， et al. Influenza neuraminidase inhibitors possessing a novel hydrophobic interaction in the enzyme active site： design， synthesis， and structural analysis of carbocyclic sialic acid analogues with potent anti-influenza activity[J]. J. Am Chem Soc， 1997， 119（4）： 681-690.
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