2015年CA发布全球癌症统计报告《Global cancer statistics,2012》显示:膀胱癌位居全球男性恶性肿瘤发病率第4位,致死率第9位。2016年,CA发布了关于中国的癌症统计报告《Cancer statistics in China,2015》显示:膀胱癌位居中国男性恶性肿瘤发病率第7位,致死率第12位。根据National Comprehensive Cancer Network(NCCN)膀胱癌临床实践指南,肿瘤的肌层浸润深度(即肿瘤分期,T stages)与病理学分级是临床上制定膀胱肿瘤治疗方案的主要依据。因此,膀胱肿瘤分期的术前准确预测将有助于临床医师为患者制定合理、有效的治疗方案与后续管理策略,具有十分重要的临床意义。目前,利用光学内窥镜(Optical cystoscopy,OCy)与经尿道的肿瘤切除术(Transurethral resection,TUR)以及体外活检相结合的方法取组织样本进行病理学检验是判定肿瘤分期分级的常规手段。然而,研究表明:利用以上方法进行检查,有相当一部分肌层浸润性膀胱肿瘤(Muscle-invasive bladder carcinoma,MIBC,stage≥T2)的分期被低估。为了最大程度降低分期错误率,提高准确性,最有效的方法就是重复OCy与TUR检测。但由于检测的侵入性、不舒适,以及时间与花费的影响、可行性差。临床上目前急需一种非侵入性的、高效便捷的方法,用于膀胱肿瘤分期分级的术前预测。与传统膀胱肿瘤检测与诊断方法相比,基于医学影像的计算机辅助诊断技术(Computer Assisted Diagnosis,CADx)具有无侵入性、安全性高、舒适性好的特点,已被应用于膀胱肿瘤组织与非肿瘤组织、良性与恶性肿瘤组织的鉴别,在膀胱肿瘤的术前诊断中日益彰显出巨大的潜力。近期,多个研究结果表明,影像的三维(Three-dimensional,3D)纹理特征能够有效地描述肿瘤的异质性,在肿瘤良恶性判别中其效果明显优于相应的二维(Two-dimensional,2D)特征。目前,3D纹理特征已被广泛应用于结肠癌、乳腺癌、肺癌等癌症病变的肿瘤与正常组织以及良性与恶性肿瘤组织的CADx中。然而对于膀胱肿瘤:(1)使用3D与2D纹理特征对肿瘤与膀胱壁组织鉴别效果是否存在显著差异,哪些纹理特征能够更好地对这两类组织加以鉴别?(2)肿瘤区域的影响特征能否反映其异质性?(3)描述肿瘤异质性分布的影像组学特征在肌层浸润(分期≥T2)与非浸润(分期≤T1)膀胱肿瘤之间是否存在显著性差异?(4)如何有效地利用这些特征进行肿瘤的肌层浸润性鉴别?(5)在此基础上,能否实现膀胱肿瘤的分期分级的有效预测?以上问题目前仍然是膀胱肿瘤CADx领域亟待深入研究并解决的问题。针对以上科学问题,本文主要进行了以下几个方面的研究:第一部分基于MRI纹理特征的膀胱肿瘤与壁组织鉴别。基于T2加权的MRI(T2-weighted MRI,T2WI)膀胱影像及其高阶偏导图像,分析2D和3D纹理特征在膀胱肿瘤组织与壁组织的差异,实现对肿瘤组织与壁组织的分类鉴别。主要研究内容如下:(1)MR数据采集与3D感兴趣区域(Volumetric region of interest,VOI)提取:基于62名膀胱肿瘤患者(58名男性,4名女性)的T2WI影像,提取62个肿瘤VOIs与62个对侧的膀胱壁组织VOIs。(2)高阶偏导图像计算与特征提取:为了更好地反映肿瘤组织的非匀质性,本文从每个灰度VOI中生成3D高阶偏导图像,包括一阶偏导(又称梯度图)与二阶偏导(又称曲度图)图像。继而,从灰度VOI中提取了3D Tamura纹理特征,并分别从灰度VOI、灰度-梯度VOI图像组、灰度-曲度VOI图像组生成灰度共生矩阵(Gray-level co-occurrence matrices,GLCM)、灰度-梯度共生矩阵(Gray-level gradient co-occurrence matrix,GLGCM)与灰度-曲度共生矩阵(Gray-level curvature co-occurrence matrix,GLCCM),并从每个矩阵中提取相应的Haralick纹理特征(分别称为3D GLCM特征、GLGCM特征、GLCCM特征),共提取3D特征58个。为定量比较3D与2D纹理特征对于膀胱肿瘤与壁组织鉴别的差异,我们从每个VOI中逐层提取相应的2D特征并平均,即可得到相应的2D纹理特征。(3)特征选择与分类验证:对以上特征进行统计学分析,筛选在肿瘤组织与膀胱壁组织间具有统计差异的纹理特征。在此基础上,采用基于支持向量机的特征回归剔除(Support vector machine based recursive feature elimination,RFE-SVM)方法对以上特征进一步筛选,得到一组紧凑性高、具有最优分辨性能的特征子集。基于62例膀胱肿瘤患者的实验结果表明,使用58个3D纹理特征以及相应的2D特征对肿瘤和壁组织进行区分,3D的分类效果显著优于2D特征。对特征的统计分析发现,38个特征在这两类组织之间存在显著性差异(P≤0.01)。采用RFE-SVM方法对具有显著差异的38个特征进一步筛选,最终获得29个特征组成最优特征子集,其分类测试的敏感性、特异性、准确率以及受试者操作特性曲线的线下面积(Area under the curve of receiver operating characteristic,AUC of ROC)分别为0.9032,0.8548,0.8790以及0.9045。第二部分基于3D纹理特征的膀胱肿瘤肌层浸润性鉴别。前一部分的结果表明,高阶偏导图像的3D纹理特征能够更加有效地反映肿瘤组织的异质性。因此,本部分采用T2WI及其高阶偏导图像的3D特征,对膀胱肿瘤的肌层浸润性(Muscular invasiveness,MI)进行分析鉴别。研究策略如下:(1)MR数据采集与VOI勾勒:从68位临床确诊的膀胱肿瘤患者的T2WI影像中勾勒出118个肿瘤VOI。其中,84个为肌层浸润性肿瘤(MIBC),34个为非浸润性肿瘤(NMIBC)。(2)高阶偏导图像生成与特征提取:为了更为有效地反映浸润与非浸润肿瘤组织的异质性差异,本部分从每个灰度VOI及其高阶偏导图像中提取基于信号强度的直方图特征以及基于共生矩阵(Co-occurrence matrix,CM)的Haralick纹理特征,共提取特征63个。(3)特征选择:采用第一部分提出的特征选择算法策略,选出一组具有最优鉴别能力的特征子集,用于分类测试。(4)样本均衡:考虑到原始的两类样本数量(84/34)具有明显的非均衡性,可能对分类结果产生影响。因此进一步使用少类样本过采样合成技术(Synthetic minority oversampling Technique,SMOTE)对较少类样本进行合成与扩增,使两类样本在数量上持平。(5)分类测试:采用双边t-test的方法对两组肿瘤的统计分析结果表明,63个影像组学特征中,30个具有显著组间差异(P≤0.01)。使用RFE-SVM方法对这30个特征进一步筛选,得到一组由7个显著性特征组成的最优子集,其分类结果为Youden index 0.4405,AUC 0.7924。保留具有显著性统计学差异的特征,对SMOTE均衡后的样本(84/84),再采用RFE-SVM进行筛选,最终得到一组由13个特征组成的最优子集,其分类性能Youden index与AUC分别提高到0.7192、0.8610。第三部分基于多模MRI与纹理特征的膀胱肿瘤肌层浸润性鉴别。前一部分的结果表明,从膀胱结构影像及高阶偏导图像中提取的影像组学特征,能够用于鉴别膀胱肿瘤的肌层浸润性并初步预测肿瘤分期。考虑到弥散加权成像(Diffusion weighted imaging,DWI)序列及其影像组学特征在反映肿瘤分级分期方面的优势,本部分基于多模MRI的影像组学特征,开展膀胱肿瘤肌层浸润性与分期的术前预测研究,主要包括以下几个方面:(1)研究对象选择:53例术前做了T2WI与DWI扫描有膀胱癌确诊患者,包括19个NMIBC与34个MIBC样本。(2)ROI勾勒:为了验证从肿瘤与壁组织混合区域提取的影像组学特征相对于从肿瘤外凸区域提取的特征,是否更能有效地描述不同浸润性膀胱肿瘤的异质性差异,我们从每个肿瘤的T2WI、DWI以及ADC图像中分别勾勒出肿瘤外凸区域与肿瘤与膀胱壁组织混合区域的ROI数据。(3)影像组学特征提取:从每个模态选取三类特征,包括:直方图特征、基于CM的Haralick纹理特征、基于游程矩阵(Run length matrices,RLM)的纹理特征,再加上目前文献中常用的基于信号强度的DWI均值与ADC均值。(4)特征分析与分类测试:特征筛选方法使用第一、二部分所采用的基于统计学分析与RFE-SVM的特征选择策略,首先从以上影像组学特征中选出在NMIBC与MIBC间存在显著差异的特征,然后采用RFE-SVM方法在具有显著性差异的影像组学特征中选出一组最优特征子集进行分类测试。结果显示:利用多模MRI影像组学特征对膀胱肿瘤肌层浸润性与分期进行术前初步预测时,提取自肿瘤与壁组织混合区域ROI的特征,相对于从肿瘤外凸区域ROI中提取的特征,更能显著地反映不同肌层浸润性肿瘤的异质性差异。经特征筛选后,SVM分类测试结果显示:基于多模MRI最优特征子集能够有效预测肿瘤的肌层浸润性,其准确性、Youden Index与AUC分别为0.811、0.567以及0.834。考虑到样本的非均衡性,我们采取SMOTE进行样本均衡。均衡以后的样本,其以上分类结果分别提高到0.838、0.676、0.910。第四部分基于PG-CMF的膀胱肿瘤提取与分期的量化预测。前三个部分的研究初步实现了基于MRI影像特征的膀胱肿瘤组织与壁组织、肿瘤肌层浸润性及分期的术前预测。在此基础上,能否进一步实现膀胱肿瘤区域的准确提取、浸润深度计算以及量化的分期预测?为此,本部分着重研究基于T2WI序列的膀胱肿瘤提取与浸润深度计算方法,并提出一套基于肿瘤浸润深度的分期预测流程。研究的主要过程包含以下几个方面:(1)研究对象选择:25例确诊膀胱肿瘤患者的T2WI影像数据,其中10例分期≤T1,10例分期等于T2,剩余的5例分期≥T3。(2)肿瘤区域提取:采用基于自适应形状先验约束的水平集(Adaptive shape priori constrained level-sets,ASPCLS)膀胱内外壁自动分割方法,辅以手动校正从T2WI图像中提取膀胱壁及肿瘤区域。进一步提出先验引导的连续最大流(Priori-guided continuous max-flow,PG-CMF)分割方法,实现膀胱肿瘤区域的逐层提取。(3)肿瘤浸润深度计算及分期的量化预测:在肿瘤区域准确提取的基础上,本文提出相对浸润深度的概念(Relative invasion depth,DRI),即用1减去肿瘤区域下方的最小膀胱壁厚度与肿瘤区域以外的膀胱壁平均厚度之比。基于DRI的计算结果以及25例膀胱肿瘤的病理学检测结果,初步提出分期的量化预测模型。结果显示:与手动分割结果相比,PG-CMF分割的平均DSC为88.73%,表明该方法能准确地对膀胱肿瘤进行分割。论文研究的主要结论与创新点体现在以下方面:(1)对3D纹理模型进行了改进,并将T2WI灰度图像及其高阶偏导图像的纹理特征共同引入膀胱肿瘤与壁组织的鉴别中,提出基于灰度-曲度3D图像组的共生矩阵构建方法。结果表明,相较2D纹理特征,3D纹理特征能更好地反映肿瘤组织分布的非匀质性,可获得更优的肿瘤与壁组织鉴别性能。(2)提出基于影像组学特征的膀胱肿瘤肌层浸润性与分期术前初步诊断策略,系统评估了提取自T2WI灰度图像及其高阶偏导图像的3D影像组学特征在肿瘤浸润性鉴别中的应用。结果表明,提取自膀胱T2WI影像及其高阶偏导图像的3D影像组学特征能有效反映肌层浸润与非浸润膀胱肿瘤组织空间分布的异质性差异,本章提出的影像组学策略或可用于术前肿瘤浸润性鉴别与分期初步预测。(3)提出基于多模MRI影像组学特征的膀胱肿瘤肌层浸润性与分期术前初步诊断策略,并验证了取自肿瘤和膀胱壁组织混合区域的ROI能更好地反应肌层浸润与非浸润膀胱肿瘤的异质性差异。此外,基于统计学分析与RFE-SVM的最优特征子集筛选策略,以及基于SMOTE的样本均衡与扩增方法,能进一步提高模型对于肿瘤肌层浸润性与分期的预测效果。(4)提出PG-CMF膀胱肿瘤分割策略,结果表明,该分割方法能够准确地将肿瘤从膀胱壁组织上分割出来,且具有良好的分割效率。(5)提出DRI的概念及计算方法,用于描述膀胱肿瘤对膀胱壁的浸润程度。结果表明:DRI能够量化地表征肿瘤对壁组织的浸润程度,可作为膀胱肿瘤CADx的重要指标,用于肿瘤的分期预测。