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[摘要] 目的 探究趋化因子受体4的表达和血管内皮生长因子与卵巢癌发生的相关性。方法 研究应用免疫组化法SABC法对卵巢癌中的CXCR4和VEGF表达进行联合检测，分析两者在卵巢癌转移、侵袭的关系，为早期诊断、治疗卵巢癌提供具有重要参考价值的生物学指标。结果 CXCR4、VEGF在卵巢癌组织中表达水平显著高于良性、正常组织水平（P<0.05）；CXCR4、VEGF表达水平可能和腹膜转移、淋巴结转移呈现正相关；CXCR4、VEGF表达水平呈正相关（P<0.05）。结论 CXCR4和VEGF在卵巢癌组织中的阳性率较高，且两者呈正相关，提示CXCR4、VEGF在卵巢癌的发生与转移过程中发挥着重要作用。
[关键词] 趋化因子受体4；血管内皮生长因子；卵巢癌；阳性表达率；相关性
[中图分类号] R737.31 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2017）13-157-04
[Abstract] Objective To explore the correlation of chemokine receptor 4 expression， vascular endothelial growth factor and ovarian carcinogenesis. Methods Immunohistochemical method and SABC method were used to detect the expression of CXCR4 and VEGF in ovarian cancer to analyze the relationship between metastasis and invasion of ovarian cancer. It provided an important biological indicator for early diagnosis and treatment of ovarian cancer. Results The expression levels of CXCR4 and VEGF in ovarian cancer tissues were significantly higher than those in benign and normal tissues（P<0.05）. The expression levels of CXCR4 and VEGF might be positively related to peritoneal metastasis and lymph node metastasis. The expression levels of CXCR4 and VEGF were positively correlated（P<0.05）. Conclusion The positive rates of CXCR4 and VEGF in ovarian cancer tissues are higher， and both of them are positively correlated. These findings suggest that CXCR4 and VEGF play an important role in the development and metastasis of ovarian cancer.
[Key words] Chemokine receptor 4； Vascular endothelial growth factor； Ovarian cancer； Positive expression rate； Correlation
肿瘤的发生是多基因、多阶段和多因素的结果，受细胞内由多种因素所控制[1]。相关文献报道[2]：趋化因子受体CXCR4是近年备受关注的受体，其与配体SDF-1相互作用在肿瘤的转移中发挥着一定的作用。除此之外，血管内皮生长因子（VEGF）也是一种和肿瘤血管生长相关的因素，其参与了肿瘤血管的生长过程，同时其可以促进淋巴内皮细胞趋化因子[3-4]。本研究应用免疫组化法SABC法对卵巢癌中的CXCR4和VEGF表达进行联合检测，分析两者在卵巢癌转移、侵袭的关系，为早期诊断、治疗卵巢癌提供具有重要参考价值的生物学指标。报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
入组对象选择2014年2月～2015年4月之间，在我院收治的32例卵巢上皮癌患者，病理确诊确诊为卵巢浆液性或者黏液性囊腺癌，临床分期：Ⅰ～Ⅱ期共15例，Ⅲ～Ⅳ期共17例；有腹膜转移共7例，无腹膜转移共25例；有淋巴结转移的共15例，无淋巴结转移的共17例。其中研究另选取同期在我院收治的卵巢上皮性良性肿瘤的患者27例，同时选择术后病理为正常的卵巢组织患者35例。
1.2 患者入组标准与排除标准
入组标准[5]：入组患者术前均未经过化疗及放疗等治疗；患者均经病理确诊。排除标准：患者伴有严重的精神障碍，不能配合治疗。
1.3 方法
1.3.1 试剂 SP免疫组化试剂盒、兔抗人CXCR4多克隆抗体（上海常斤生物科技有限公司），VEGF兔抗人单克隆抗体（上海煊翎生物科技有限公司）。
1.3.2 研究方法 研究選用公司配置的阳性切片作为对照，应用PBS代替一抗作为阴性对照。染色过程严格按着试剂盒说明进行。石蜡切片脱水后应用3%的H2O2阻断内源性过氧化氢酶活性，然后采用高温高压修复法抗原修理，接着向其中加入5%的BSA封闭液，降低背景染色，加入CXCR4兔抗人多克隆抗体（浓度为1∶100）和VEGF兔抗人单克隆抗体（浓度为1∶100），储存在4℃的冰箱中，加入生物标记素的二抗，再次加入SABC后，滴加DAB溶液显色，最后行复染，脱水，二甲苯透明和封固等步骤。 1.4 观察指标和结果判定
观察标准[6]：（1）观察卵巢组织中的VEGF、CXCR4的阳性表达率；（2）观察VEGF、CXCR4 蛋白表达与临床特征的相关性；（3）观察VEGF、CXCR4之间的关系[7]。
结果判定[7]：CXCR4阳性细胞表现为细胞质出现棕黄色颗粒，VEGF阳性表现为细胞质、细胞膜和血管内皮细胞的胞质出现棕黄色颗粒。按着染色强度评分：若显示无色，评价为0分，呈现淡黄色，评价1分，呈现棕黄色，评价2分，呈现棕褐色，评价为3分；按着阳性细胞的比例划分：阳性细胞率<5%，评价1分，6%<阳性细胞率<50%，评价为2分，51%<阳性细胞率<75%，评价为3分，阳性细胞率在75%以上，评价为4分。以上两项结果相乘，得分0～2为阴性（-），得分3～4为弱阳性（+），得分5～8为阳性（++），得分9～12分为强阳性（+++）。
1.5 统计学方法
将结果数据录入SPSS20.0统计学软件，VEGF、CXCR4的蛋白在卵巢组织中的表达情况计数资料采用χ2检验和Fisher确切概率法检测，以P<0.05为差异有统计学意义，VEGF、CXCR4之间的关系采用Spearman进行关联性分析。
2 结果
2.1 卵巢组织中的VEGF、CXCR4的阳性表达率
VEGF在卵巢良性组织中的阳性表达率为51.85%，在恶性组织中的阳性表达率为100.00%，组间差别显著（χ2=16.596，P=0.000），具有统计学意义（P<0.05）；CXCR4在卵巢良性组织中的阳性表达率为44.44%，在恶性组织中的阳性表达率为100%，组间差别显著（χ2=19.859，P=0.000），具有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 VEGF、CXCR4 蛋白表达与临床特征的相关性
CXCR4的蛋白表达与组织类型、临床分期无相关性（P>0.05），而和淋巴结转移具有正相关（r=0.795，P<0.05），同时和腹膜转移也具有正相关（r=0.746，P<0.05）；VEGF的蛋白表达与组织类型无相关性（P>0.05），但是和临床分期、淋巴结转移、腹膜转移均呈现正相关（r=0.653、0.689、0.729，P<0.05）。见表2。
2.3 VEGF、CXCR4之间的相关性
应用Spearman关联性分析，结果显示VEGF、CXCR4蛋白表达水平之间的相关系数为4.526，提示了VEGF、CXCR4蛋白表达水平之间呈正相关（P=0.022）。
3 讨论
相关资料显示[8]，肿瘤的转移过程是多因素参与的，肿瘤的浸润和侵袭则是先决条件，血管的形成是给予肿瘤细胞提供物质代谢的窗口，进而促进转移形成。VEGF属于胚胎期在血管形成中发挥重要作用的因子，由于肿瘤所需的营养均来自血流的供应，而VEGF可以刺激血管内皮生产、分裂，并且提高了血管的通透性，使血浆蛋白外流，降解了细胞外基质，给予肿瘤细胞提供了丰富的血供[9]。CXCR4是一种G蛋白偶联受体，其具有7个跨膜结构，参与了诸多正常和病理过程，CXCR4和SDF-1的特异性表达在其中发挥着重要作用[10]。相关研究报道[11]：在乳腺癌、非小细胞癌以及胃癌中均出现CXCR4和SDF-1的特异性蛋白表达，其参与了肿瘤的转移过程。卵巢癌细胞和血管内皮细胞的表达均受CXCR4、SDF-1蛋白表达的影响，其可以诱发细胞和肌蛋白的假伪足形成、定向迁移等[12]。
谢颂平等[13]报道：VEGF和CXCR4在卵巢恶性肿瘤中的表达强度显著高于卵巢良性组织（P<0.05）。其结果和本研究结果相似，结果表1显示两种因子在卵巢癌的阳性表达率显著高于卵巢良性肿瘤、正常卵巢组织（P<0.05），其可以说明了CXCR4、VEGF可能促进淋巴结转移过程，促进了肿瘤组织的新血管生成相关。，同时提示了卵巢癌的发生发展和SDF-1/CXCR4的异常表达有着密切的关系，发挥着不可缺少的生理作用，因此在临床诊断中具有一定的意义价值。单庆莲等[14]表示VEGF可以促进淋巴内皮细胞的增生，促进其向特定的器官发生转移。表2可以看出CXCR4、VEGF表达水平可能和腹膜转移、淋巴结转移相关，提示了VEGF可以诱导趋化因子CXCR4促进淋巴内皮细胞的增生，誘导肿瘤细胞的特异性转移路径，在临床诊断时可根据患者有无腹膜、淋巴结转移来判断CXCR4、VEGF表达水平，同时两种因子可以作为判断卵巢癌恶性程度、转移及预后的相关重要指标。其结果和石结武等[15]研究结果相似。研究中显示了VEGF、CXCR4蛋白表达水平之间呈正相关，说明了二者之间构成一条循环通路，对各自的生物学功能起到了促进作用，两者在肿瘤的侵袭、转移过程中有着一定的协同作用，并且二者也相互影响，对各自的深生物学有着一定的加强作用。
综上所述，CXCR4和VEGF在卵巢癌组织中的阳性率较高，且两者呈正相关，提示CXCR4、VEGF在卵巢癌的发生与转移过程中发挥着重要作用。
[参考文献]
[1] 汪春年，吴晓英，吕辉，等.VEGF通过影响CXCR4的表达调节卵巢癌细胞侵袭性的研究[J].浙江医学，2010，32（2）：226-229.
[2] 刘宏.趋化因子受体4与血管内皮生长因子在兔动脉粥样硬化斑块演进中的表达变化及意义[J].第三军医大学学报，2015，32（16）：1694-1697.
[3] 李芳，朱怀仕，韩志强，等.趋化因子受体及配体在卵巢癌细胞迁移中的作用[J].Chinese Journal of Cancer，2012，24（1）：23-27.
[4] 刘蔚，张连峰，李建生，等.趋化因子受体4、血管内皮生长因子在肝细胞肝癌的表达及临床意义[J].临床荟萃，2010，25（5）：409-411. [5] 夏欣，李鑫磊，杨树才，等.VEGF-C和CCR7的表达与卵巢癌淋巴结转移之间的关系[J].中国组织化学与细胞化学杂志，2011，20（5）：472-475.
[6] 蒋玉萍，吴小华，邢邯英，等.趋化因子CXCL12及其受体CXCR4对卵巢上皮性癌细胞增殖、迁移和侵袭能力的影响[J].中华妇产科杂志，2013，42（6）：403-407.
[7] 邓艳丽.血管内皮生长因子-C和趋化因子受体CCR7与卵巢癌淋巴结转移的关系[J].哈尔滨医科大学，2011，12（10）：326-327.
[8] 王堃，张爱臣，盛敏佳，等.骨桥蛋白和趋化因子受体4在卵巢肿瘤组织中的表达及其意义[J].吉林大学学报（医学版），2015，41（6）：1186-1189.
[9] 许静，汪宏波，沈晓燕，等.VEGF和SDF-1/CXCR4在促进卵巢癌细胞侵袭与增殖中的相关作用[J].现代妇产科进展，2012，16（5）：366-370.
[10] Matteucci E，Locati M，Desiderio M A.Hepatocyte growth factor enhances CXCR4 expression favoring breast cancer cell invasiveness[J].Exp Cell Res，2015，310（1）：176-185.
[11] achelder RE，Wendt MA，Mercurio AM.Vascular endothelial growth factor promotes breast carcinoma invasion in an autocrine manner by regulating the chemokine receptor CXCR4[J].CancerRes，2012，62（24）：7203-7209.
[12] Saur D，Seidler B，Schneider G，et al.CXCR4 expression increases liver and lung metastasis in a mouse model of pancreatic cancer[J].Gastroenterology，2015，129（4）：1237-1245.
[13] 谢颂平，曾文慧，左涛，等.趋化因子受体4和血管内皮生长因子在肺癌及其脑转移癌的表达和意义[J].中华实验外科杂志，2012，29（12）：2525-2526.
[14] 单庆莲，宋华，王瑾.CXC趋化因子受体4/基质细胞衍生因子-1反应轴及血管内皮生长因子与卵巢癌发病的相关性[J].中国妇幼保健，2013，28（31）：5192-5193.
[15] 石结武，周林玉，谈宜傲，等.趨化因子受体4和血管内皮生长因子在肾癌中的表达及其临床意义[J].中国综合临床，2011，27（2）：173-177.
（收稿日期：2017-05-11）
[关键词] 趋化因子受体4；血管内皮生长因子；卵巢癌；阳性表达率；相关性
[中图分类号] R737.31 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2017）13-157-04
[Abstract] Objective To explore the correlation of chemokine receptor 4 expression， vascular endothelial growth factor and ovarian carcinogenesis. Methods Immunohistochemical method and SABC method were used to detect the expression of CXCR4 and VEGF in ovarian cancer to analyze the relationship between metastasis and invasion of ovarian cancer. It provided an important biological indicator for early diagnosis and treatment of ovarian cancer. Results The expression levels of CXCR4 and VEGF in ovarian cancer tissues were significantly higher than those in benign and normal tissues（P<0.05）. The expression levels of CXCR4 and VEGF might be positively related to peritoneal metastasis and lymph node metastasis. The expression levels of CXCR4 and VEGF were positively correlated（P<0.05）. Conclusion The positive rates of CXCR4 and VEGF in ovarian cancer tissues are higher， and both of them are positively correlated. These findings suggest that CXCR4 and VEGF play an important role in the development and metastasis of ovarian cancer.
[Key words] Chemokine receptor 4； Vascular endothelial growth factor； Ovarian cancer； Positive expression rate； Correlation
肿瘤的发生是多基因、多阶段和多因素的结果，受细胞内由多种因素所控制[1]。相关文献报道[2]：趋化因子受体CXCR4是近年备受关注的受体，其与配体SDF-1相互作用在肿瘤的转移中发挥着一定的作用。除此之外，血管内皮生长因子（VEGF）也是一种和肿瘤血管生长相关的因素，其参与了肿瘤血管的生长过程，同时其可以促进淋巴内皮细胞趋化因子[3-4]。本研究应用免疫组化法SABC法对卵巢癌中的CXCR4和VEGF表达进行联合检测，分析两者在卵巢癌转移、侵袭的关系，为早期诊断、治疗卵巢癌提供具有重要参考价值的生物学指标。报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
入组对象选择2014年2月～2015年4月之间，在我院收治的32例卵巢上皮癌患者，病理确诊确诊为卵巢浆液性或者黏液性囊腺癌，临床分期：Ⅰ～Ⅱ期共15例，Ⅲ～Ⅳ期共17例；有腹膜转移共7例，无腹膜转移共25例；有淋巴结转移的共15例，无淋巴结转移的共17例。其中研究另选取同期在我院收治的卵巢上皮性良性肿瘤的患者27例，同时选择术后病理为正常的卵巢组织患者35例。
1.2 患者入组标准与排除标准
入组标准[5]：入组患者术前均未经过化疗及放疗等治疗；患者均经病理确诊。排除标准：患者伴有严重的精神障碍，不能配合治疗。
1.3 方法
1.3.1 试剂 SP免疫组化试剂盒、兔抗人CXCR4多克隆抗体（上海常斤生物科技有限公司），VEGF兔抗人单克隆抗体（上海煊翎生物科技有限公司）。
1.3.2 研究方法 研究選用公司配置的阳性切片作为对照，应用PBS代替一抗作为阴性对照。染色过程严格按着试剂盒说明进行。石蜡切片脱水后应用3%的H2O2阻断内源性过氧化氢酶活性，然后采用高温高压修复法抗原修理，接着向其中加入5%的BSA封闭液，降低背景染色，加入CXCR4兔抗人多克隆抗体（浓度为1∶100）和VEGF兔抗人单克隆抗体（浓度为1∶100），储存在4℃的冰箱中，加入生物标记素的二抗，再次加入SABC后，滴加DAB溶液显色，最后行复染，脱水，二甲苯透明和封固等步骤。 1.4 观察指标和结果判定
观察标准[6]：（1）观察卵巢组织中的VEGF、CXCR4的阳性表达率；（2）观察VEGF、CXCR4 蛋白表达与临床特征的相关性；（3）观察VEGF、CXCR4之间的关系[7]。
结果判定[7]：CXCR4阳性细胞表现为细胞质出现棕黄色颗粒，VEGF阳性表现为细胞质、细胞膜和血管内皮细胞的胞质出现棕黄色颗粒。按着染色强度评分：若显示无色，评价为0分，呈现淡黄色，评价1分，呈现棕黄色，评价2分，呈现棕褐色，评价为3分；按着阳性细胞的比例划分：阳性细胞率<5%，评价1分，6%<阳性细胞率<50%，评价为2分，51%<阳性细胞率<75%，评价为3分，阳性细胞率在75%以上，评价为4分。以上两项结果相乘，得分0～2为阴性（-），得分3～4为弱阳性（+），得分5～8为阳性（++），得分9～12分为强阳性（+++）。
1.5 统计学方法
将结果数据录入SPSS20.0统计学软件，VEGF、CXCR4的蛋白在卵巢组织中的表达情况计数资料采用χ2检验和Fisher确切概率法检测，以P<0.05为差异有统计学意义，VEGF、CXCR4之间的关系采用Spearman进行关联性分析。
2 结果
2.1 卵巢组织中的VEGF、CXCR4的阳性表达率
VEGF在卵巢良性组织中的阳性表达率为51.85%，在恶性组织中的阳性表达率为100.00%，组间差别显著（χ2=16.596，P=0.000），具有统计学意义（P<0.05）；CXCR4在卵巢良性组织中的阳性表达率为44.44%，在恶性组织中的阳性表达率为100%，组间差别显著（χ2=19.859，P=0.000），具有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 VEGF、CXCR4 蛋白表达与临床特征的相关性
CXCR4的蛋白表达与组织类型、临床分期无相关性（P>0.05），而和淋巴结转移具有正相关（r=0.795，P<0.05），同时和腹膜转移也具有正相关（r=0.746，P<0.05）；VEGF的蛋白表达与组织类型无相关性（P>0.05），但是和临床分期、淋巴结转移、腹膜转移均呈现正相关（r=0.653、0.689、0.729，P<0.05）。见表2。
2.3 VEGF、CXCR4之间的相关性
应用Spearman关联性分析，结果显示VEGF、CXCR4蛋白表达水平之间的相关系数为4.526，提示了VEGF、CXCR4蛋白表达水平之间呈正相关（P=0.022）。
3 讨论
相关资料显示[8]，肿瘤的转移过程是多因素参与的，肿瘤的浸润和侵袭则是先决条件，血管的形成是给予肿瘤细胞提供物质代谢的窗口，进而促进转移形成。VEGF属于胚胎期在血管形成中发挥重要作用的因子，由于肿瘤所需的营养均来自血流的供应，而VEGF可以刺激血管内皮生产、分裂，并且提高了血管的通透性，使血浆蛋白外流，降解了细胞外基质，给予肿瘤细胞提供了丰富的血供[9]。CXCR4是一种G蛋白偶联受体，其具有7个跨膜结构，参与了诸多正常和病理过程，CXCR4和SDF-1的特异性表达在其中发挥着重要作用[10]。相关研究报道[11]：在乳腺癌、非小细胞癌以及胃癌中均出现CXCR4和SDF-1的特异性蛋白表达，其参与了肿瘤的转移过程。卵巢癌细胞和血管内皮细胞的表达均受CXCR4、SDF-1蛋白表达的影响，其可以诱发细胞和肌蛋白的假伪足形成、定向迁移等[12]。
谢颂平等[13]报道：VEGF和CXCR4在卵巢恶性肿瘤中的表达强度显著高于卵巢良性组织（P<0.05）。其结果和本研究结果相似，结果表1显示两种因子在卵巢癌的阳性表达率显著高于卵巢良性肿瘤、正常卵巢组织（P<0.05），其可以说明了CXCR4、VEGF可能促进淋巴结转移过程，促进了肿瘤组织的新血管生成相关。，同时提示了卵巢癌的发生发展和SDF-1/CXCR4的异常表达有着密切的关系，发挥着不可缺少的生理作用，因此在临床诊断中具有一定的意义价值。单庆莲等[14]表示VEGF可以促进淋巴内皮细胞的增生，促进其向特定的器官发生转移。表2可以看出CXCR4、VEGF表达水平可能和腹膜转移、淋巴结转移相关，提示了VEGF可以诱导趋化因子CXCR4促进淋巴内皮细胞的增生，誘导肿瘤细胞的特异性转移路径，在临床诊断时可根据患者有无腹膜、淋巴结转移来判断CXCR4、VEGF表达水平，同时两种因子可以作为判断卵巢癌恶性程度、转移及预后的相关重要指标。其结果和石结武等[15]研究结果相似。研究中显示了VEGF、CXCR4蛋白表达水平之间呈正相关，说明了二者之间构成一条循环通路，对各自的生物学功能起到了促进作用，两者在肿瘤的侵袭、转移过程中有着一定的协同作用，并且二者也相互影响，对各自的深生物学有着一定的加强作用。
综上所述，CXCR4和VEGF在卵巢癌组织中的阳性率较高，且两者呈正相关，提示CXCR4、VEGF在卵巢癌的发生与转移过程中发挥着重要作用。
[参考文献]
[1] 汪春年，吴晓英，吕辉，等.VEGF通过影响CXCR4的表达调节卵巢癌细胞侵袭性的研究[J].浙江医学，2010，32（2）：226-229.
[2] 刘宏.趋化因子受体4与血管内皮生长因子在兔动脉粥样硬化斑块演进中的表达变化及意义[J].第三军医大学学报，2015，32（16）：1694-1697.
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[4] 刘蔚，张连峰，李建生，等.趋化因子受体4、血管内皮生长因子在肝细胞肝癌的表达及临床意义[J].临床荟萃，2010，25（5）：409-411. [5] 夏欣，李鑫磊，杨树才，等.VEGF-C和CCR7的表达与卵巢癌淋巴结转移之间的关系[J].中国组织化学与细胞化学杂志，2011，20（5）：472-475.
[6] 蒋玉萍，吴小华，邢邯英，等.趋化因子CXCL12及其受体CXCR4对卵巢上皮性癌细胞增殖、迁移和侵袭能力的影响[J].中华妇产科杂志，2013，42（6）：403-407.
[7] 邓艳丽.血管内皮生长因子-C和趋化因子受体CCR7与卵巢癌淋巴结转移的关系[J].哈尔滨医科大学，2011，12（10）：326-327.
[8] 王堃，张爱臣，盛敏佳，等.骨桥蛋白和趋化因子受体4在卵巢肿瘤组织中的表达及其意义[J].吉林大学学报（医学版），2015，41（6）：1186-1189.
[9] 许静，汪宏波，沈晓燕，等.VEGF和SDF-1/CXCR4在促进卵巢癌细胞侵袭与增殖中的相关作用[J].现代妇产科进展，2012，16（5）：366-370.
[10] Matteucci E，Locati M，Desiderio M A.Hepatocyte growth factor enhances CXCR4 expression favoring breast cancer cell invasiveness[J].Exp Cell Res，2015，310（1）：176-185.
[11] achelder RE，Wendt MA，Mercurio AM.Vascular endothelial growth factor promotes breast carcinoma invasion in an autocrine manner by regulating the chemokine receptor CXCR4[J].CancerRes，2012，62（24）：7203-7209.
[12] Saur D，Seidler B，Schneider G，et al.CXCR4 expression increases liver and lung metastasis in a mouse model of pancreatic cancer[J].Gastroenterology，2015，129（4）：1237-1245.
[13] 谢颂平，曾文慧，左涛，等.趋化因子受体4和血管内皮生长因子在肺癌及其脑转移癌的表达和意义[J].中华实验外科杂志，2012，29（12）：2525-2526.
[14] 单庆莲，宋华，王瑾.CXC趋化因子受体4/基质细胞衍生因子-1反应轴及血管内皮生长因子与卵巢癌发病的相关性[J].中国妇幼保健，2013，28（31）：5192-5193.
[15] 石结武，周林玉，谈宜傲，等.趨化因子受体4和血管内皮生长因子在肾癌中的表达及其临床意义[J].中国综合临床，2011，27（2）：173-177.
（收稿日期：2017-05-11）