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【摘要】阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSHAS）被认为是脑卒中的独立危险因素［1］。OSHAS可引起反复呼吸暂停、低氧血症、高碳酸血症等致血管内皮功能障碍、氧化应激障碍、机械作用的损伤、炎症状态、脑血管自动调节功能障碍，构成了脑动脉粥样硬化血管狭窄的病理生理基础。近期一些研究发现OSHAS可能是导致颅内血管狭窄的危险因素［2］。本文综述了国内外OSHAS与青年脑卒中动脉粥样硬化血管狭窄的相关性研究进展。
【关键词】阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；脑动脉粥样硬化血管狭窄；青年脑卒中
Title: The Relationship between Young Ischemic Stroke and Obstructive Sleep Apnea Hypoapnea Syndrome
【Abstract】 The OSAHS is a risk factor of the ischemic stroke.It leads to repeated respiration apnea, hypoxemia and hypercapnia which consist the erdothelial dysfunction, oxidative stress, mechanical injure and inflammation. These factors are the basis of the cerebral artery stenosis atherosclerosis. Resent year many articles found that the OSAHS is a risk fact for the cranial vascular stenosis. We studied the research progress in OSAHS and young adult cerebral artery stenosis atherosclerosis.
【Key words】 Obstructive Sleep Apnea Hypoapnea Syndrome, cerebral artery stenosis atherosclerosis， young adults ischemic stroke
【中图分类号】R56.1【文献标识码】B【文章编号】1008-6455（2011）08-0568-02
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome,OSHAS）是睡眠呼吸暂停综合征中最常见的一种类型。有研究对1868例正常人进行了20年的随访，结论认为 OSHAS患者发生脑血管病可能性较一般人群高，考虑OSHAS与发生脑血管病存在相关性，提示OSHAS可能是脑血管病的独立危险因素［3］。近期一些研究发现OSHAS可能是导致青年颅内血管狭窄的危险因素［2］。
下面就国内外OSHAS与缺血性卒中血管狭窄的相关性研究进展作一综述。
1 OSHAS
OSHAS是由于各种原因导致上气道部分或完全阻塞，睡眠时反复发生低通气和（或）呼吸暂停，造成低氧血症，高碳酸血症微觉醒及睡眠结构的改变，是睡眠呼吸暂停综合征中最常见的一种类型。OSHAS的诊断主要依据病史、体征和多导睡眠图（PSG）监测的结果，并根据睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI）及夜间最低血氧饱和度将OSHAS的病情分为轻、中、重度［4］。
OSHAS因其同时伴随的反复间断低氧/复氧、高碳酸血症可引起机体多系统功能损害。脑血管系统由于其特有的解剖和生理特点，更易受到夜间睡眠反复发作呼吸障碍和低氧血症的影响，从而引起脑动脉粥样硬化血管狭窄形成。
2 脑动脉粥样硬化血管狭窄的病理生理
脑动脉粥样硬化是以血管内皮损伤为基础、以血管慢性炎症为特征的病理过程,从最初的动脉内皮功能障碍到动脉壁出现肉眼可见的脂质条纹,在体内炎性因子的复杂作用下,脂质条纹逐渐发展成为动脉粥样斑块。随着疾病的发展,血管壁重塑、斑块向血管腔侵犯,最后造成血管狭窄,甚至斑块破裂或脱落,导致血管腔完全闭塞,引起急性心脑血管事件的发生,其生物过程可概括为细胞的激活、迁移、增殖、分化、血管生成、酶反应和细胞凋亡。其发病機制有以下几种学说：①动脉粥样硬化脂质浸润学说；②损伤-反应学说；③炎症学说；④遗传-环境相互作用学说，这几种学说从不同层面反映了的脑动脉粥样硬化发病基础［5］、［6］。
3 OSHAS与脑动脉粥样硬化的病理生理机制
3.1 氧化应激障碍:每一次呼吸暂停，血氧饱和度水平下降，然后随着呼吸的恢复血氧饱和度水平又恢复。反复缺氧/复氧的过程好似反复的缺血再灌注，从而容易导致血管损伤。伴随着每一次复氧就有一次自由基的爆发产生。依次激活NF-kB，上调促炎性因子基因和黏附分子，继而影响血管内皮功能。有许多研究支持OSHAS患者有氧化应激发生，就是因为有慢性间歇性缺氧存在。
3.2 炎症状态:研究发现OSHAS患者各种炎性因子如血浆NF-kB,白细胞介素（1L）6、TNF-a、黏附分子、血清淀粉样蛋白A、C反应蛋白和高敏C反应蛋白水平增加。OSHAS患者C反应蛋白水平增加似乎与肥胖无关［7］。其它炎性效应还包括：1L-8、粒细胞趋化蛋白、单核细胞趋化蛋白以及上呼吸道局部炎性细胞浸润。
间歇性低氧血症、氧化应激、交感神经过渡激活、甚至打鼾震，动、反复的压力变化、机械刺激，都有可能激活全身性和（或）局部的炎性反应途径。OSHAS患者合并有其他疾病，这些疾病本身也可引起炎症反应。因此，在评价这些炎性因子标记物时有大量混杂因素需要考虑。
3.3 血管内皮功能障碍:目前对血管内皮功能障碍是否存在仍有争论，但有研究表明，OSHAS患者的内皮型-氧化氮合酶（e NOS）和磷酸化e NOS表达下调，提示内皮功能障碍［8］。此外，该研究还显示，患者静脉内皮细胞e NOS和磷酸化e NOS与OSHAS严重程度呈负相关性［7］。氧分压的变化可能在一氧化氮（NO）的生成中发挥重要作用。OSHAS患者血管内皮功能障碍与夜间低氧血症呈正相关［9］。氧化应激增加、炎症、NO水平降低及细胞凋亡，可能导致OSHASH患者血管内皮障碍。
3.4 机械作用:有一种临床新说打鼾引起的振动可能直接导致颈动脉血管壁损伤。研究发现，打鼾和超声检查评估的颈动脉粥样硬化斑块相关［10］。
3.5 脑血管自动调节功能障碍:国外学者认为OSHAS患者脑血管自动调节功能受损而引发卒中［11、12］。有研究表明在OSHAS患者尤其在中重度组，睡眠呼吸暂停时血压突发明显增高，暂停后血压大幅下降。在反复血压增高影响下，脑内小动脉内皮受损，脑动脉对CO2的反应性降低，造成脑血管扩张，调节功能减退；血压反复增高促使脑动脉粥样硬化，引起颅内大动脉顺应性降低和缓冲功能障碍，导致脑血流动力学异常，后者反过来通过影响血管内皮形态和功能，血管平滑肌细胞的增殖和凋亡等参与血管的结构和功能重建，进一步促进脑动脉粥样硬化发展［13］。
4 我國缺血性卒中动脉粥样硬化血管狭窄的发生率和年龄、病因的比较
有研究表明颅内动脉狭窄在我国人群中具有较高的患病率临床流行病学研究显示，颅内动脉狭窄是我国人群脑梗死发生的主要病理基础，也是脑梗死预后不良的主要预测因素。据报道，在缺血性脑血管事件住院的患者中亚洲人存在有症状颅内动脉狭窄高达50%。在我国约30%-70%的缺血性卒中与颅内血管狭窄有关［14、15、16、17、18］。
有研究发现42例中、青年缺血性卒中的患者中，青年缺血性卒中患者（年龄15-45岁）动脉粥样硬化血管狭窄的发病率率约64.3%，但年轻患者的颅内动脉狭窄大多缺乏动脉粥样硬化的危险因素［19、20］。
综上所述，OSHAS可引起反复呼吸暂停、低氧血症、高碳酸血症等致血管内皮功能障碍、氧化应激障碍、机械作用的损伤、炎症状态、脑血管自动调节功能障碍，构成了脑动脉粥样硬化、血管狭窄的病理生理基础。脑动脉粥样硬化是以血管内皮损伤为基础、以血管慢性炎症为特征的病理过程,引起脑动脉血管狭窄。OSHAS示引起脑卒中的独立危险因素，是引起脑动脉粥样硬化致脑动脉血管狭窄的病因。《2010卒中指南》已将OSHAS归入缺血性脑血管病的独立危险因素，我们常常在临床工作中也发现许多青年缺血性脑卒中患者检查后仅发现颅内动脉粥样硬化斑块形成和/或狭窄而从免疫、同型半胱氨酸血症、高血压、糖尿病等方面未找到动脉粥样硬化血管狭窄的病因，这时须考虑OSHAS。目前OSHAS作为青年缺血性卒中脑动脉粥样硬化血管狭窄的病因还缺乏大宗临床研究，希望能进一步进行大样本临床研究，为青年缺血性卒中患者的治疗提供循证医学的依据。
参考文献
［1］ Silverberg DS.LainaA,OK senbergA,Treating obstructive sleep apnea in proves essential hypetrention and quality of life〔J〕.Am Fam Phys 2002 65:229-236
［2］ 雷鸣、张媛媛、邓丽影.OSHAS对脑梗死患者颅内脑血管病变的影响〔J〕.第十二届全国神经病学学术会议-论文汇编，2009 10 15-17 P60 S-132
［3］ 慈书平、高义、张希龙. 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征与脑血管病关系20年随访研究.中华结核和呼吸杂志2001年第34卷第1期
［4］ 中华医学会呼吸病学分会睡眠呼吸疾病学组.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征诊治指南. 中华结核和呼吸杂志，2002:195—198
［5］ Stoll G Bendszus M. Inflammation and atherosclerosis：novel insights into plaque formation and destabilization［J］.Stroke，2006；37（7）:1923，32
［6］ 张 运.动脉粥样硬化机制和干预研究［N］.中国医学论坛报,2008-02-14（1）
［7］ Punjabinm.Beamer BA.C-reactive protein is associated-y.Sleep,2007,30:29-34
［8］ Jelies,Padelett:M.Kawut SM,etal.Inflammation,oxidative stress,and repair capacity of the vascular endotheliu-m in obstructive sleep apnea.Circulation,2008,117:2270-2278
［9］ Cross MD,Mills NL,Al-Abrim,et al.Continuous Positive airway Pressure improres vascular function in obstruct-ive sleep apnoea/hypopnoea syndrome;a randomized contro-lled trial.Thorax,2008,63:578-58
［10］ Lee SA, Amis Tc, Bythk, et al. Heavy snoring as a cause of Carotidarteryatherosclerosis.Sleep,2008,31:1207-1213
［11］ Foster GE,Hanly PJ.Ostrowskim,et al.Effects of con-tinuous positive airway pressure on cerebral vascular r-esponse to hypoxia in patients With obstructive sleep a-pnea ［J］.Am J Respir Crit Care Med.2007.175（7）:720-725
［12］ TsivgoulisG,Alexandrov Av.Cerebral auto regulation impairment during wakefulness in obstructive sleep apnea Syndrome is a potential mechanism in creasing strok［J］.Eur.J Neurol,2009,16（3）:386-391
［13］ 肖淑萍 马英文 朱海英，阻塞性呼吸睡眠暂停低通气综合征患者脑血管自动调节潜力分析［J］，中华神经医学杂志 2010年 1-1月第9卷第11期1137-1141
［14］ Huang HW,GuoMH,LinRJ,et al.Prevalence and risk facto-rs of middle Cerebral artery Stenosis in asymptomatic r-esdents inrongqi County,Guangdong.C EREBROVASE Dis,2007,24:111-115
［15］ Wong KS,Huang YN,Gao S,et al. IntracranialstenosisinChinesepatientswithacuteStroke.Neurology,1998,50:812-813
［16］ Wong KS,Li H.Long-term mortality ang recurrent stro-ke risk among Chinese Stroke patients with predominantintracranial atherosclerosis,Stroke,2003,34:2361-2366
［17］ Suri MF,Johnston SC.Epidemiology of in tracr anial Stenosis.J Neuroimaging,2009,19CSuppl17:11s-16s.
［18］ 王伊龙，王春雪，王拥军，颅内动脉粥样硬化性血管狭窄的流行病学.国外医学脑血管疾病分册，2005,13:418-421
［19］ 郭富强 王建红 吴文斌，42例青年缺血性脑血管病患者脑血管照影分析［J］第十二届全国神经病学学术会议-论文汇编，2-009,10 15-17 P133 PO-034
［20］ QureshiA,SiddiqiF,Suri M,et al.Intracranial Stenosis in the Young Patients is a distinct Syndrome,American Academy of Neurology Goth Annual Meeting Chicago,1L,Apri 12-19,2008
【关键词】阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征；脑动脉粥样硬化血管狭窄；青年脑卒中
Title: The Relationship between Young Ischemic Stroke and Obstructive Sleep Apnea Hypoapnea Syndrome
【Abstract】 The OSAHS is a risk factor of the ischemic stroke.It leads to repeated respiration apnea, hypoxemia and hypercapnia which consist the erdothelial dysfunction, oxidative stress, mechanical injure and inflammation. These factors are the basis of the cerebral artery stenosis atherosclerosis. Resent year many articles found that the OSAHS is a risk fact for the cranial vascular stenosis. We studied the research progress in OSAHS and young adult cerebral artery stenosis atherosclerosis.
【Key words】 Obstructive Sleep Apnea Hypoapnea Syndrome, cerebral artery stenosis atherosclerosis， young adults ischemic stroke
【中图分类号】R56.1【文献标识码】B【文章编号】1008-6455（2011）08-0568-02
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome,OSHAS）是睡眠呼吸暂停综合征中最常见的一种类型。有研究对1868例正常人进行了20年的随访，结论认为 OSHAS患者发生脑血管病可能性较一般人群高，考虑OSHAS与发生脑血管病存在相关性，提示OSHAS可能是脑血管病的独立危险因素［3］。近期一些研究发现OSHAS可能是导致青年颅内血管狭窄的危险因素［2］。
下面就国内外OSHAS与缺血性卒中血管狭窄的相关性研究进展作一综述。
1 OSHAS
OSHAS是由于各种原因导致上气道部分或完全阻塞，睡眠时反复发生低通气和（或）呼吸暂停，造成低氧血症，高碳酸血症微觉醒及睡眠结构的改变，是睡眠呼吸暂停综合征中最常见的一种类型。OSHAS的诊断主要依据病史、体征和多导睡眠图（PSG）监测的结果，并根据睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI）及夜间最低血氧饱和度将OSHAS的病情分为轻、中、重度［4］。
OSHAS因其同时伴随的反复间断低氧/复氧、高碳酸血症可引起机体多系统功能损害。脑血管系统由于其特有的解剖和生理特点，更易受到夜间睡眠反复发作呼吸障碍和低氧血症的影响，从而引起脑动脉粥样硬化血管狭窄形成。
2 脑动脉粥样硬化血管狭窄的病理生理
脑动脉粥样硬化是以血管内皮损伤为基础、以血管慢性炎症为特征的病理过程,从最初的动脉内皮功能障碍到动脉壁出现肉眼可见的脂质条纹,在体内炎性因子的复杂作用下,脂质条纹逐渐发展成为动脉粥样斑块。随着疾病的发展,血管壁重塑、斑块向血管腔侵犯,最后造成血管狭窄,甚至斑块破裂或脱落,导致血管腔完全闭塞,引起急性心脑血管事件的发生,其生物过程可概括为细胞的激活、迁移、增殖、分化、血管生成、酶反应和细胞凋亡。其发病機制有以下几种学说：①动脉粥样硬化脂质浸润学说；②损伤-反应学说；③炎症学说；④遗传-环境相互作用学说，这几种学说从不同层面反映了的脑动脉粥样硬化发病基础［5］、［6］。
3 OSHAS与脑动脉粥样硬化的病理生理机制
3.1 氧化应激障碍:每一次呼吸暂停，血氧饱和度水平下降，然后随着呼吸的恢复血氧饱和度水平又恢复。反复缺氧/复氧的过程好似反复的缺血再灌注，从而容易导致血管损伤。伴随着每一次复氧就有一次自由基的爆发产生。依次激活NF-kB，上调促炎性因子基因和黏附分子，继而影响血管内皮功能。有许多研究支持OSHAS患者有氧化应激发生，就是因为有慢性间歇性缺氧存在。
3.2 炎症状态:研究发现OSHAS患者各种炎性因子如血浆NF-kB,白细胞介素（1L）6、TNF-a、黏附分子、血清淀粉样蛋白A、C反应蛋白和高敏C反应蛋白水平增加。OSHAS患者C反应蛋白水平增加似乎与肥胖无关［7］。其它炎性效应还包括：1L-8、粒细胞趋化蛋白、单核细胞趋化蛋白以及上呼吸道局部炎性细胞浸润。
间歇性低氧血症、氧化应激、交感神经过渡激活、甚至打鼾震，动、反复的压力变化、机械刺激，都有可能激活全身性和（或）局部的炎性反应途径。OSHAS患者合并有其他疾病，这些疾病本身也可引起炎症反应。因此，在评价这些炎性因子标记物时有大量混杂因素需要考虑。
3.3 血管内皮功能障碍:目前对血管内皮功能障碍是否存在仍有争论，但有研究表明，OSHAS患者的内皮型-氧化氮合酶（e NOS）和磷酸化e NOS表达下调，提示内皮功能障碍［8］。此外，该研究还显示，患者静脉内皮细胞e NOS和磷酸化e NOS与OSHAS严重程度呈负相关性［7］。氧分压的变化可能在一氧化氮（NO）的生成中发挥重要作用。OSHAS患者血管内皮功能障碍与夜间低氧血症呈正相关［9］。氧化应激增加、炎症、NO水平降低及细胞凋亡，可能导致OSHASH患者血管内皮障碍。
3.4 机械作用:有一种临床新说打鼾引起的振动可能直接导致颈动脉血管壁损伤。研究发现，打鼾和超声检查评估的颈动脉粥样硬化斑块相关［10］。
3.5 脑血管自动调节功能障碍:国外学者认为OSHAS患者脑血管自动调节功能受损而引发卒中［11、12］。有研究表明在OSHAS患者尤其在中重度组，睡眠呼吸暂停时血压突发明显增高，暂停后血压大幅下降。在反复血压增高影响下，脑内小动脉内皮受损，脑动脉对CO2的反应性降低，造成脑血管扩张，调节功能减退；血压反复增高促使脑动脉粥样硬化，引起颅内大动脉顺应性降低和缓冲功能障碍，导致脑血流动力学异常，后者反过来通过影响血管内皮形态和功能，血管平滑肌细胞的增殖和凋亡等参与血管的结构和功能重建，进一步促进脑动脉粥样硬化发展［13］。
4 我國缺血性卒中动脉粥样硬化血管狭窄的发生率和年龄、病因的比较
有研究表明颅内动脉狭窄在我国人群中具有较高的患病率临床流行病学研究显示，颅内动脉狭窄是我国人群脑梗死发生的主要病理基础，也是脑梗死预后不良的主要预测因素。据报道，在缺血性脑血管事件住院的患者中亚洲人存在有症状颅内动脉狭窄高达50%。在我国约30%-70%的缺血性卒中与颅内血管狭窄有关［14、15、16、17、18］。
有研究发现42例中、青年缺血性卒中的患者中，青年缺血性卒中患者（年龄15-45岁）动脉粥样硬化血管狭窄的发病率率约64.3%，但年轻患者的颅内动脉狭窄大多缺乏动脉粥样硬化的危险因素［19、20］。
综上所述，OSHAS可引起反复呼吸暂停、低氧血症、高碳酸血症等致血管内皮功能障碍、氧化应激障碍、机械作用的损伤、炎症状态、脑血管自动调节功能障碍，构成了脑动脉粥样硬化、血管狭窄的病理生理基础。脑动脉粥样硬化是以血管内皮损伤为基础、以血管慢性炎症为特征的病理过程,引起脑动脉血管狭窄。OSHAS示引起脑卒中的独立危险因素，是引起脑动脉粥样硬化致脑动脉血管狭窄的病因。《2010卒中指南》已将OSHAS归入缺血性脑血管病的独立危险因素，我们常常在临床工作中也发现许多青年缺血性脑卒中患者检查后仅发现颅内动脉粥样硬化斑块形成和/或狭窄而从免疫、同型半胱氨酸血症、高血压、糖尿病等方面未找到动脉粥样硬化血管狭窄的病因，这时须考虑OSHAS。目前OSHAS作为青年缺血性卒中脑动脉粥样硬化血管狭窄的病因还缺乏大宗临床研究，希望能进一步进行大样本临床研究，为青年缺血性卒中患者的治疗提供循证医学的依据。
参考文献
［1］ Silverberg DS.LainaA,OK senbergA,Treating obstructive sleep apnea in proves essential hypetrention and quality of life〔J〕.Am Fam Phys 2002 65:229-236
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［13］ 肖淑萍 马英文 朱海英，阻塞性呼吸睡眠暂停低通气综合征患者脑血管自动调节潜力分析［J］，中华神经医学杂志 2010年 1-1月第9卷第11期1137-1141
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［15］ Wong KS,Huang YN,Gao S,et al. IntracranialstenosisinChinesepatientswithacuteStroke.Neurology,1998,50:812-813
［16］ Wong KS,Li H.Long-term mortality ang recurrent stro-ke risk among Chinese Stroke patients with predominantintracranial atherosclerosis,Stroke,2003,34:2361-2366
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［18］ 王伊龙，王春雪，王拥军，颅内动脉粥样硬化性血管狭窄的流行病学.国外医学脑血管疾病分册，2005,13:418-421
［19］ 郭富强 王建红 吴文斌，42例青年缺血性脑血管病患者脑血管照影分析［J］第十二届全国神经病学学术会议-论文汇编，2-009,10 15-17 P133 PO-034
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