目的探讨恩替卡韦联合长效干扰素治疗慢性乙型肝炎的临床疗效及其安全性。方法选取常德市第一人民医院2017年5月—2018年7月收治的慢性乙型肝炎患者74例,根据患者入院时间分为对比组和研究组,各37例。对比组给予恩替卡韦治疗,研究组在对比组治疗基础上给予长效干扰素。比较2组临床疗效,治疗后乙型肝炎E抗原(HBeAg)转阴率、病毒耐药基因DNA定量(HBN-DNA)转阴率、HAeAg转阴率、乙型肝炎表面抗原转阴率,治疗前后总胆红素(TBiL)、白蛋白(ALB)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT),并比较2组治疗后生活质量评分,不良反应发生率。结果研究组总有效率高于对比组(P<0.05)。治疗后研究组HBeAg转阴率、HBN-DNA转阴率、HAeAg转阴率、乙型肝炎表面抗原转阴率高于对比组(P<0.05)。治疗前TBiL、ALB、AST、ALT比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗后研究组TBiL、AST、ALT低于对比组,ALB高于对比组(P<0.05)。治疗后研究组社会功能、生理职能、生理功能、活力、精神状态评分高于对比组(P<0.05)。2组不良反应发生率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论恩替卡韦联合长效干扰素治疗慢性乙型肝炎的临床疗效确切,治疗后各项指标转阴率较高,且肝功能恢复较好,生活质量提高,且安全性较高。