论文部分内容阅读
摘要：神经病理性疼痛主要包括全身性周围神经损伤、中枢神经系统损伤，患者会出现痛觉过敏、自发性疼痛、异常疼痛等。促炎细胞因子是一类由非免疫、免疫细胞合成、分泌的多肽类物质，主要功能有细胞生理功能调节，同时在感染、创伤、疼痛中起到重要作用。神经营养因子是神经支配星形胶纸细胞、组织产生以及神经元生长所需要的蛋白质分子，最常见的有脑源性神经营养因子、神经生长因子，其在神经病理性疼痛中发挥重要作用。本研究对以上两类因子与神经病理性疼痛的相关性进行综述，可为镇痛药物的开发提供新思路。
关键词：促炎细胞因子;神经营养因子;神经病理性疼痛;相关性;研究进展
【中图分类号】R322.81 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）06-375-01
当周围神经系统或者中枢神经系统出现损伤、感染、炎症等情况时均可能出现神经病理性疼痛。目前该疾病的发病机制还未明确，患者会表现为触诱发痛、自发痛、感觉异常，并且对常规镇痛药物不敏感，因此此類疾病的镇痛方案制定是临床亟需解决的难题之一。研究显示，中枢神经炎症以及免疫激活对神经病理性疼痛产生、维持有重要意义[1]。另外研究表明，神经病理性疼痛的发展与免疫样神经胶质细胞活性、神经系统关系紧密[2]。神经病理性疼痛患者存在不同程度的神经损伤，星形胶质细胞以及小胶质细胞被激活并大量释放肿瘤坏死因子-α、白介素1β等促炎细胞因子以及脑源性神经营养因子、神经生长因子等神经营养因子，均在神经病理性疼痛的发展中起到关键作用，本文就其相关性进行综述。
1.促炎细胞因子与神经病理性疼痛
1.1肿瘤坏死因子-α与神经病理性疼痛
神经病理性疼痛患者神经受损后可导致促炎症免疫反应，释放促炎细胞因子，而脊髓损伤初期，肿瘤坏死因子-α最先表达，对其他细胞因子的表达有促进作用，因此对疼痛超敏反应有积极影响，该细胞因子与神经病理性疼痛的发生、发展有密切联系[3]。肿瘤坏死因子-α在外周神经系统、中枢神经系统中广泛存在，正常情况下，其含量较低，一旦神经受损，大脑蓝斑核、脊髓后角以及海马区的肿瘤坏死因子-α蛋白以及转录基因的表达水平明显上调。裴海波[4]等研究建立大鼠神经病理性痛模型，脊神经结扎后肿瘤坏死因子-α表达增加，此时出现机械性异常疼痛，此时注射阻断剂与海马区，发现脊神经慢性挤压产生的疼痛行为明显缓解，提示肿瘤坏死因子-α与神经病理性疼痛有一定相关性。
1.2白介素1β与神经病理性疼痛
白介素1β是由星形胶质细胞、小胶质细胞分泌的促炎细胞因子，其在免疫应答以及炎症机制中有重要作用。白介素1β可调节疼痛敏感性，组织损伤后促进中枢神经系统、外周神经系统致敏，从而出现神经病理性疼痛，机制主要包括两个方面。第一个方面，对初级感觉神经元、背角神经元的直接作用，第二个方面即激活免疫细胞信号传导途径的间接作用。正常情况下，机体脊髓中的白介素1β表达程度较低，但在脊髓周围神经、背根神经节损伤时其表达会明显增加，从而引起慢性神经炎症，出现神经病理性疼痛。侯伟楠[5]等研究建立脊神经横断大鼠神经病理性疼痛模型，发现大鼠脊髓中白介素1β转录基因水平升高，持续六天保持高水平表达，而其痛觉过敏、异常性疼痛明显降低，提示白介素1β与神经病理性疼痛有密切联系。
2.神经营养因子与神经病理性疼痛
2.1脑源性神经营养因子与神经病理性疼痛
脑源性神经营养因子由星形胶质细胞分泌，对神经元生长、分化有促进作用，同时可增加突触可塑性，调控神经元兴奋性。曹景丽[6]等研究中神经损伤诱导的神经病理性疼痛动物模型中，大细胞神经元、中间细胞神经元、脊髓中发现脑源性神经营养因子的表达水平明显上升，此时可增强N-甲基-D-天冬氨酸受体的初级传入，此受体可增强神经递质释放导致痛觉过敏。说明脑源性神经营养因子与神经病理性疼痛有密切联系。
2.2神经生长因子与神经病理性疼痛
神经病理性疼痛患者因组织、周围神经损伤而大量释放神经生长因子，可促进神经再生，对神经元功能有保护作用，可作为神经病理性疼痛的代表性神经营养因子。该因此在腺体、骨骼肌、外周施万细胞中广泛分布，对感受器有损伤，协助神经纤维再生，过程中可至痛觉过敏，说明神经生长因子的释放可能有助于神经病理性疼痛。张华胜[7]等研究显示背根神经元的原代培养连续二十四小时暴露于神经生长因子，从而导致信使RNA的肾上腺素受体亚型增加两倍，相应受体在蛋白质水平十二小时后达到巅峰值。
3.小结
人体神经或者组织损伤时会产生信令，刺激中枢神经元、外周神经元大量释放促炎细胞因子、神经营养因子。另外，损伤处还会释放降钙素基因相关肽、血清素、三磷酸腺苷等。神经病理性疼痛因功能障碍、神经系统损伤所致，此状态下胶质细胞被活化分泌营养因子、细胞因子，进一步促进神经病理性疼痛的发展。
参考文献：
[1].张明， 张兆波， 马丽丽，等. 不同离子通道调节剂治疗丘脑卒中后中枢神经病理性疼痛的疗效研究[J]. 临床药物治疗杂志， 2019， 17（10）：61-65.
[2].刘风雨. 胰腺炎相关蛋白（PAP-I）通过激活脊髓小胶质细胞维持神经病理性疼痛[J]. 中国疼痛医学杂志， 2020， 26（1）：15-15.
[3].王少坤，陈少霞，姚沛汶，等.前扣带回内肿瘤坏死因子α过表达在神经病理性疼痛中的作用[J].中山大学学报（医学科学版），2017，38（1）：8-14.
[4].裴海波，张富军，张浩，等.脊髓背角星形胶质细胞内PAPR-1/TNF-α通路参与脊神经结扎模型大鼠神经病理性痛的机制研究[J].解剖学研究，2020，42（1）：15-18.
[5].侯伟楠，周艳琼，李昌龙，等.受体相互作用蛋白激酶3在大鼠神经病理性疼痛模型中的表达及其作用机制[J].中国癌症防治杂志，2018，10（2）：105-109.
[6].曹景丽， 吴英凤， 刘革铭，等. 过表达脑源性神经生长因子（BDNF）抑制血管紧张素Ⅱ诱导的SD大鼠心肌细胞凋亡[J]. 细胞与分子免疫学杂志， 2018， 34（3）：218-224.
[7].张华胜.神经病理性疼痛中背根神经节交感神经芽生的机制研究[J].中国社区医师，2017，33（24）：5，10.
第一作者：黄家洁，1991.04，主治医师，研究方向：亚健康的调治;
通讯作者：梁英业，1992.06，住院医师，研究方向：针灸推拿治疗疼痛的研究;
1.北京大学南宁附属实验学校 广西南宁 530000
2.广西中医药大学 广西南宁 530000
3.广西中医药大学第一附属医院 广西南宁 530000
基金项目：广西自然科学基金（2018GXNSFBA138062、2018GXNSFAA281062、2018GXNSFAA281094、2020GXNSFAA259013、2019GXNSFBA245043、2019GXNSFBA245074）、广西高校中青年教师科研基础能力提升项目（2019KY0342、2020KY07014）
关键词：促炎细胞因子;神经营养因子;神经病理性疼痛;相关性;研究进展
【中图分类号】R322.81 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）06-375-01
当周围神经系统或者中枢神经系统出现损伤、感染、炎症等情况时均可能出现神经病理性疼痛。目前该疾病的发病机制还未明确，患者会表现为触诱发痛、自发痛、感觉异常，并且对常规镇痛药物不敏感，因此此類疾病的镇痛方案制定是临床亟需解决的难题之一。研究显示，中枢神经炎症以及免疫激活对神经病理性疼痛产生、维持有重要意义[1]。另外研究表明，神经病理性疼痛的发展与免疫样神经胶质细胞活性、神经系统关系紧密[2]。神经病理性疼痛患者存在不同程度的神经损伤，星形胶质细胞以及小胶质细胞被激活并大量释放肿瘤坏死因子-α、白介素1β等促炎细胞因子以及脑源性神经营养因子、神经生长因子等神经营养因子，均在神经病理性疼痛的发展中起到关键作用，本文就其相关性进行综述。
1.促炎细胞因子与神经病理性疼痛
1.1肿瘤坏死因子-α与神经病理性疼痛
神经病理性疼痛患者神经受损后可导致促炎症免疫反应，释放促炎细胞因子，而脊髓损伤初期，肿瘤坏死因子-α最先表达，对其他细胞因子的表达有促进作用，因此对疼痛超敏反应有积极影响，该细胞因子与神经病理性疼痛的发生、发展有密切联系[3]。肿瘤坏死因子-α在外周神经系统、中枢神经系统中广泛存在，正常情况下，其含量较低，一旦神经受损，大脑蓝斑核、脊髓后角以及海马区的肿瘤坏死因子-α蛋白以及转录基因的表达水平明显上调。裴海波[4]等研究建立大鼠神经病理性痛模型，脊神经结扎后肿瘤坏死因子-α表达增加，此时出现机械性异常疼痛，此时注射阻断剂与海马区，发现脊神经慢性挤压产生的疼痛行为明显缓解，提示肿瘤坏死因子-α与神经病理性疼痛有一定相关性。
1.2白介素1β与神经病理性疼痛
白介素1β是由星形胶质细胞、小胶质细胞分泌的促炎细胞因子，其在免疫应答以及炎症机制中有重要作用。白介素1β可调节疼痛敏感性，组织损伤后促进中枢神经系统、外周神经系统致敏，从而出现神经病理性疼痛，机制主要包括两个方面。第一个方面，对初级感觉神经元、背角神经元的直接作用，第二个方面即激活免疫细胞信号传导途径的间接作用。正常情况下，机体脊髓中的白介素1β表达程度较低，但在脊髓周围神经、背根神经节损伤时其表达会明显增加，从而引起慢性神经炎症，出现神经病理性疼痛。侯伟楠[5]等研究建立脊神经横断大鼠神经病理性疼痛模型，发现大鼠脊髓中白介素1β转录基因水平升高，持续六天保持高水平表达，而其痛觉过敏、异常性疼痛明显降低，提示白介素1β与神经病理性疼痛有密切联系。
2.神经营养因子与神经病理性疼痛
2.1脑源性神经营养因子与神经病理性疼痛
脑源性神经营养因子由星形胶质细胞分泌，对神经元生长、分化有促进作用，同时可增加突触可塑性，调控神经元兴奋性。曹景丽[6]等研究中神经损伤诱导的神经病理性疼痛动物模型中，大细胞神经元、中间细胞神经元、脊髓中发现脑源性神经营养因子的表达水平明显上升，此时可增强N-甲基-D-天冬氨酸受体的初级传入，此受体可增强神经递质释放导致痛觉过敏。说明脑源性神经营养因子与神经病理性疼痛有密切联系。
2.2神经生长因子与神经病理性疼痛
神经病理性疼痛患者因组织、周围神经损伤而大量释放神经生长因子，可促进神经再生，对神经元功能有保护作用，可作为神经病理性疼痛的代表性神经营养因子。该因此在腺体、骨骼肌、外周施万细胞中广泛分布，对感受器有损伤，协助神经纤维再生，过程中可至痛觉过敏，说明神经生长因子的释放可能有助于神经病理性疼痛。张华胜[7]等研究显示背根神经元的原代培养连续二十四小时暴露于神经生长因子，从而导致信使RNA的肾上腺素受体亚型增加两倍，相应受体在蛋白质水平十二小时后达到巅峰值。
3.小结
人体神经或者组织损伤时会产生信令，刺激中枢神经元、外周神经元大量释放促炎细胞因子、神经营养因子。另外，损伤处还会释放降钙素基因相关肽、血清素、三磷酸腺苷等。神经病理性疼痛因功能障碍、神经系统损伤所致，此状态下胶质细胞被活化分泌营养因子、细胞因子，进一步促进神经病理性疼痛的发展。
参考文献：
[1].张明， 张兆波， 马丽丽，等. 不同离子通道调节剂治疗丘脑卒中后中枢神经病理性疼痛的疗效研究[J]. 临床药物治疗杂志， 2019， 17（10）：61-65.
[2].刘风雨. 胰腺炎相关蛋白（PAP-I）通过激活脊髓小胶质细胞维持神经病理性疼痛[J]. 中国疼痛医学杂志， 2020， 26（1）：15-15.
[3].王少坤，陈少霞，姚沛汶，等.前扣带回内肿瘤坏死因子α过表达在神经病理性疼痛中的作用[J].中山大学学报（医学科学版），2017，38（1）：8-14.
[4].裴海波，张富军，张浩，等.脊髓背角星形胶质细胞内PAPR-1/TNF-α通路参与脊神经结扎模型大鼠神经病理性痛的机制研究[J].解剖学研究，2020，42（1）：15-18.
[5].侯伟楠，周艳琼，李昌龙，等.受体相互作用蛋白激酶3在大鼠神经病理性疼痛模型中的表达及其作用机制[J].中国癌症防治杂志，2018，10（2）：105-109.
[6].曹景丽， 吴英凤， 刘革铭，等. 过表达脑源性神经生长因子（BDNF）抑制血管紧张素Ⅱ诱导的SD大鼠心肌细胞凋亡[J]. 细胞与分子免疫学杂志， 2018， 34（3）：218-224.
[7].张华胜.神经病理性疼痛中背根神经节交感神经芽生的机制研究[J].中国社区医师，2017，33（24）：5，10.
第一作者：黄家洁，1991.04，主治医师，研究方向：亚健康的调治;
通讯作者：梁英业，1992.06，住院医师，研究方向：针灸推拿治疗疼痛的研究;
1.北京大学南宁附属实验学校 广西南宁 530000
2.广西中医药大学 广西南宁 530000
3.广西中医药大学第一附属医院 广西南宁 530000
基金项目：广西自然科学基金（2018GXNSFBA138062、2018GXNSFAA281062、2018GXNSFAA281094、2020GXNSFAA259013、2019GXNSFBA245043、2019GXNSFBA245074）、广西高校中青年教师科研基础能力提升项目（2019KY0342、2020KY07014）