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[摘 要]由细菌和病毒肠毒素引起的分泌型腹泻仍然是腹泻发病率和死亡率高的重要原因。肠细胞Cl-通道代表了一类有吸引力的腹泻治疗靶点，因为它们是肠道中肠毒素诱导的液体分泌的最终限速步骤。分泌性腹泻中环状核苷酸和/或Ca2+信号传导途径的激活增加了肠细胞腔膜上Cl-通道的电导，其包括囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）和Ca2+激活的Cl-通道（CaCC）。
[关键词]氯离子通道；囊性纤维化跨膜传导调节因子；Ca2+激活的Cl-通道；分泌性腹泻
中图分类号：TP915 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2018）10-0229-01
分泌型腹泻一直以来都是一个严重威胁人类健康的疾病。在过去，腹泻是一种可以致命且传播速度很快的疾病。此外，腹泻的长期反复发作对人的身体和精神所造成的伤害也可导致死亡率的升高，预计在世界范围内每100，000人就会由于该疾病影响1，400年的健康生活[1]。
1氯离子通道
氯离子是体内最重要最丰富的阴离子，它进出细胞的过程，除了与氯离子相关的一些转运体主动转运有关外，经过阴离子通道进行转运是重要方式之一。氯离子是细胞中含量最高的渗透性阴离子，参与多种细胞功能。氯离子通道可分为5类：配体门控的氯离子通道、电压门控的氯离子通道、体积调节阴离子通道、cAMP调节的氯离子通道以及钙激活氯离子通道上皮氯通道提供肠道中液体分泌的途径[2]。囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）和钙激活氯通道（CaCCs）是肠细胞腔膜中的主要氯通道。这些跨膜蛋白在许多生理过程中起重要作用。
1.1囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）
囊性纤维跨膜电导调节因子（CFTR）是最早被克隆定位的氯通道，1989年在寻找囊性纤维化疾病基因时意外发现，并因此而命名。CFTR属于ABC转运家族，它由两个结构域组成，每个结构域包含6个跨膜螺旋和一个胞浆内核苷酸结合域（NBD），连接第一个NBD和第二个跨膜结构域的是一个调节结构域（Rdomain），这是CFTR通道的特征性结构[3]。CFTR是小电导阴离子通道，对氯离子高度通透。CFTR广泛分布于肺、肝、胰腺、消化道、生殖道以及皮肤等器官的表皮细胞，与ATP结合后被激活，允许阴离子顺电化学梯度跨膜转运。
1.2 Ca2+激活的Cl-通道（CaCCs）
钙激活氯通道（CaCCs）最初发现于爪蟾的卵母细胞中，胞质内钙离子浓度的升高引起CaCCs的开放，使膜发生去极化，进而抑制多精受精。CaCCs广泛分布在内皮细胞、上皮细胞、甚至血细胞等非兴奋性细胞，及心肌细胞、神经细胞、血管平滑肌细胞等兴奋性细胞，具有重要的生理学意义[4]。尽管大量的研究结果表明肠道上皮细胞存在CaCC氯离子通道，但是分子身份尚不明确。
2分泌型腹泻
近年来，CFTR、CaCCs、NKCC1以及K+通道等作为肠道液体分泌有关疾病（便秘、腹泻）的潜在的治疗靶点受到了极大的关注。其中腹泻和世界其他儿童流行病如肺炎、疟疾一样，这些疾病的死亡率都受当地气候及经济发达程度的影响。受腹泻影响最严重的地区是位于撒哈拉沙漠以南及南亚的一些发展中国家。在这些发展中国家导致腹泻的主要原因是由致病菌传染引起的，其中致病菌包括有分泌肠道毒素的细菌，如霍乱弧菌和大肠杆菌；病毒包括轮状病毒及肠侵袭性病毒，如志贺氏杆菌和沙门氏菌。
2.1细菌型腹泻
细菌如霍乱弧菌及产肠毒素型大肠杆菌可以分泌特殊的肠毒素（例如霍乱毒素和耐热性肠毒素），这类毒素可以升高细胞内的环核苷酸水平，导致顶膜上的囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）Cl?通道激活并分泌Cl?。侵袭性细菌如沙门氏菌和志贺氏杆菌能够引起组织炎症反应，包括募集免疫细胞并释放细胞因子，作用于细胞内的Ca2+信号通路。致病性和侵袭性细菌也会影响转运蛋白的表达，根据一些研究迹象表明这一作用能够影响细胞对Na+和Cl?的吸收[5]。
2.2病毒型腹泻
轮状病毒感染可导致液体分泌并使肠道上皮结构发生变化，引发与年龄相关的分泌型腹泻。每年全球约有50万婴幼儿死于轮状病毒腹泻，在我国，因轮状病毒感染住院的约占婴幼儿急性胃肠病住院率的40%，由于机理不明，尚缺乏有效的、针对性强的治疗手段。目前，由其他肠道病毒，例如诺如病毒引起腹泻的分子机制尚不明确。由药物治疗引发的腹泻有多种致病机制，但是比较明确的有HIV蛋白酶抑制剂和化疗药物，它们像轮状病毒一样通过影响Ca2+依赖调节机制而引起腹泻。
3研究的目的和意义
分泌型腹泻是全球范围内引起儿童死亡率较高的重要因素之一，由腹泻造成的脱水严重影响儿童身体机能和精神发育，在发展中国家以产肠毒素的霍乱弧菌和大肠杆菌引起的腹泻为主，而在发达国家分泌型腹泻主要由轮状病毒感染引起。尽管轮状病毒疫苗的使用降低了腹泻的发病率，但由于有效性和病毒种属的差异限制了疫苗的使用范围，同时如诺如病毒等病毒的不断流行也增加了腹泻的发生概率。
参考文献
[1]MOORE S R， LIMA N L， SOARES A M， et al. Prolonged episodes of acute diarrhea reduce growth and increase risk of persistent diarrhea in children. Gastroenterology， 2010， 139（4）： 1156-1164.
[2]Jentsch TJ， Stein V， Weinreich F， et al. Molecular structure and physiological function of chloride channels. Physiol Rev， 2002， 82（2）： 503-568.
[3]Sheppard D N'Welsh M J.Stmcture and function of the CFTR chloride chaIlnel.Physiol Rev，1999，79（1 Suppl）：S23.S45
[4]Cross NL， Elinson RP. A fast block to polyspermy in frogs mediated by changes in the membrane potential. Dev Biol， 1980， 75（1）： 187-198.
[5]HECHT G， HODGES K， GILL R K， et al. Differential regulation of Na+/H+ exchange isoform activities by enteropathogenic E. coli in human intestinal epithelial cells. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol， 2004， 287（2）： G370-378.
[关键词]氯离子通道；囊性纤维化跨膜传导调节因子；Ca2+激活的Cl-通道；分泌性腹泻
中图分类号：TP915 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2018）10-0229-01
分泌型腹泻一直以来都是一个严重威胁人类健康的疾病。在过去，腹泻是一种可以致命且传播速度很快的疾病。此外，腹泻的长期反复发作对人的身体和精神所造成的伤害也可导致死亡率的升高，预计在世界范围内每100，000人就会由于该疾病影响1，400年的健康生活[1]。
1氯离子通道
氯离子是体内最重要最丰富的阴离子，它进出细胞的过程，除了与氯离子相关的一些转运体主动转运有关外，经过阴离子通道进行转运是重要方式之一。氯离子是细胞中含量最高的渗透性阴离子，参与多种细胞功能。氯离子通道可分为5类：配体门控的氯离子通道、电压门控的氯离子通道、体积调节阴离子通道、cAMP调节的氯离子通道以及钙激活氯离子通道上皮氯通道提供肠道中液体分泌的途径[2]。囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）和钙激活氯通道（CaCCs）是肠细胞腔膜中的主要氯通道。这些跨膜蛋白在许多生理过程中起重要作用。
1.1囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）
囊性纤维跨膜电导调节因子（CFTR）是最早被克隆定位的氯通道，1989年在寻找囊性纤维化疾病基因时意外发现，并因此而命名。CFTR属于ABC转运家族，它由两个结构域组成，每个结构域包含6个跨膜螺旋和一个胞浆内核苷酸结合域（NBD），连接第一个NBD和第二个跨膜结构域的是一个调节结构域（Rdomain），这是CFTR通道的特征性结构[3]。CFTR是小电导阴离子通道，对氯离子高度通透。CFTR广泛分布于肺、肝、胰腺、消化道、生殖道以及皮肤等器官的表皮细胞，与ATP结合后被激活，允许阴离子顺电化学梯度跨膜转运。
1.2 Ca2+激活的Cl-通道（CaCCs）
钙激活氯通道（CaCCs）最初发现于爪蟾的卵母细胞中，胞质内钙离子浓度的升高引起CaCCs的开放，使膜发生去极化，进而抑制多精受精。CaCCs广泛分布在内皮细胞、上皮细胞、甚至血细胞等非兴奋性细胞，及心肌细胞、神经细胞、血管平滑肌细胞等兴奋性细胞，具有重要的生理学意义[4]。尽管大量的研究结果表明肠道上皮细胞存在CaCC氯离子通道，但是分子身份尚不明确。
2分泌型腹泻
近年来，CFTR、CaCCs、NKCC1以及K+通道等作为肠道液体分泌有关疾病（便秘、腹泻）的潜在的治疗靶点受到了极大的关注。其中腹泻和世界其他儿童流行病如肺炎、疟疾一样，这些疾病的死亡率都受当地气候及经济发达程度的影响。受腹泻影响最严重的地区是位于撒哈拉沙漠以南及南亚的一些发展中国家。在这些发展中国家导致腹泻的主要原因是由致病菌传染引起的，其中致病菌包括有分泌肠道毒素的细菌，如霍乱弧菌和大肠杆菌；病毒包括轮状病毒及肠侵袭性病毒，如志贺氏杆菌和沙门氏菌。
2.1细菌型腹泻
细菌如霍乱弧菌及产肠毒素型大肠杆菌可以分泌特殊的肠毒素（例如霍乱毒素和耐热性肠毒素），这类毒素可以升高细胞内的环核苷酸水平，导致顶膜上的囊性纤维化跨膜电导调节因子（CFTR）Cl?通道激活并分泌Cl?。侵袭性细菌如沙门氏菌和志贺氏杆菌能够引起组织炎症反应，包括募集免疫细胞并释放细胞因子，作用于细胞内的Ca2+信号通路。致病性和侵袭性细菌也会影响转运蛋白的表达，根据一些研究迹象表明这一作用能够影响细胞对Na+和Cl?的吸收[5]。
2.2病毒型腹泻
轮状病毒感染可导致液体分泌并使肠道上皮结构发生变化，引发与年龄相关的分泌型腹泻。每年全球约有50万婴幼儿死于轮状病毒腹泻，在我国，因轮状病毒感染住院的约占婴幼儿急性胃肠病住院率的40%，由于机理不明，尚缺乏有效的、针对性强的治疗手段。目前，由其他肠道病毒，例如诺如病毒引起腹泻的分子机制尚不明确。由药物治疗引发的腹泻有多种致病机制，但是比较明确的有HIV蛋白酶抑制剂和化疗药物，它们像轮状病毒一样通过影响Ca2+依赖调节机制而引起腹泻。
3研究的目的和意义
分泌型腹泻是全球范围内引起儿童死亡率较高的重要因素之一，由腹泻造成的脱水严重影响儿童身体机能和精神发育，在发展中国家以产肠毒素的霍乱弧菌和大肠杆菌引起的腹泻为主，而在发达国家分泌型腹泻主要由轮状病毒感染引起。尽管轮状病毒疫苗的使用降低了腹泻的发病率，但由于有效性和病毒种属的差异限制了疫苗的使用范围，同时如诺如病毒等病毒的不断流行也增加了腹泻的发生概率。
参考文献
[1]MOORE S R， LIMA N L， SOARES A M， et al. Prolonged episodes of acute diarrhea reduce growth and increase risk of persistent diarrhea in children. Gastroenterology， 2010， 139（4）： 1156-1164.
[2]Jentsch TJ， Stein V， Weinreich F， et al. Molecular structure and physiological function of chloride channels. Physiol Rev， 2002， 82（2）： 503-568.
[3]Sheppard D N'Welsh M J.Stmcture and function of the CFTR chloride chaIlnel.Physiol Rev，1999，79（1 Suppl）：S23.S45
[4]Cross NL， Elinson RP. A fast block to polyspermy in frogs mediated by changes in the membrane potential. Dev Biol， 1980， 75（1）： 187-198.
[5]HECHT G， HODGES K， GILL R K， et al. Differential regulation of Na+/H+ exchange isoform activities by enteropathogenic E. coli in human intestinal epithelial cells. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol， 2004， 287（2）： G370-378.