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为什么靶向药物对有些肺癌患者更有效?对此，科学家们已经不局限于单一致癌基因的研究，开始研发针对个体基因更有效的药物组合。
癌症靶向药物这种选择性的杀死癌细胞的药物已经成为癌症治疗中的启示录，它们能使一些幸运的患者健康的多活几年，不幸的是，只有一部分患者对此类治疗有效，而这些幸运儿最终也会产生抗药性。一直以来，科学家们希望在大量临床治疗中，通过更好地理解肿瘤细胞复杂的内部机理，来使靶向药物能够对更多的人更有效。最近，科学家对一类靶向肺癌的药物又有了新的发现——那就是表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)抑制剂。研究人员正在开发新的药物靶标，用新的药物组合来提高已有靶向药物的活性。他们希望这些研究结果能开启新的癌症治疗方案，从而开发出适合个人的更有效的药物组合治疗方案。
靶向的EGFR抑制剂
肿瘤分子靶向治疗发展迅速，其高选择性和非细胞毒性受到越来越多的重视。靶向治疗最大的优点就在于将药物准确送达病变部位，并且在这些靶部位滞留一定的时间，在局部积累一定浓度，高效消灭病灶的同时、降低对机体的损伤。肿瘤分子靶向治疗，不是以杀死肿瘤细胞作为目标，而是以一些在肿瘤细胞特异性结构或高表达的功能性分子作为靶点，与相应配体或抗体结合，直接阻断肿瘤的生长、转移或诱导其凋亡。
分子靶向治疗的关键步骤在于确定治疗的分子靶点。在众多研究的靶位点中，EGFR无疑是一个“明星”位点，EGFR抑制剂也是迄今为止研究最为广泛的抑制剂。EGFR广泛分布于哺乳动物的上皮细胞，在许多恶性肿瘤中过表达，它的胞内结构属于受体酪氨酸激酶家族，当具有激动功能的配体与之结合时，能激活EGFR自身酪氨酸激酶活性，继而激活下游多个分子途径。EGFR在细胞的增殖、细胞周期、侵袭及新生血管形成等方面起关键作用，而恶性肿瘤恰恰正是需要加快细胞繁殖，加速肿瘤转移，促进肿瘤血管生成，以及阻碍肿瘤凋亡。因此EGFR的失调可能使细胞的生长调控失控发展成为恶性肿瘤，EGFR信号转导通路与绝大多数肿瘤的发生和发展密切相关。
近年来，对EGFR的研究有了很大进展，通过干预EGFR信号转导进行肿瘤治疗，已成为肿瘤治疗研究和抗肿瘤药物筛选的一个新的靶点和热点。最典型的方法就是设计EGFR酪氨酸激酶抑制剂，用以抑制细胞分裂进程、血管生成以及肿瘤转移，还能加速细胞凋亡。大量的临床试验结果表明EGFR抑制剂选择l生强、生物利用度高、毒副作用小。目前已经研发成功上市的药物也有不少，像临床使用的伊马替尼(Imatinib)、吉非替尼(Gefitinib)和埃罗替尼(Erlotinib)等。
靶向治疗的影响因素
虽然EGFR作为肿瘤治疗的特异性分子靶点已有很多成功的例子，但依然还有很多病例对该药物不敏感。据统计，EGFR抑制剂在大约10至40％的肺癌患者身上发挥功效，也就是说，还有一多半的患者对EGFR抑制剂类药物无良好应答。这与每一个患者自身条件息息相关，比如种族，性别和吸烟史等有关。有临床研究表明，亚裔、女性、无吸烟史、腺癌患者对EGFR抑制剂反应良好。同时，有EGFR基因突变的癌症患者也更容易对药物反应。有证据证明，EGFR突变型癌细胞对细胞毒化疗药物的并不敏感，但对吉非替尼敏感性相对于未突变型提高100倍。还有学者进一步报道，EGFR突变型也对埃罗替尼高度敏感。但事实又是，对药物有良好反应的患者并不是都有突变，据统计，在所有良好药物应答的患者中，约10至60％的应答者没有突变，当然，也并不是有了基因突变就会有积极药物效果。而且这些突变也是相当复杂，并不像科学家们希望的那样能够预测。
如此一来，就给科学家提出了严峻的挑战，究竟该如何应对药物无效的病例。很显然，除了EGFR这一关键因素，其中必然还有其它因素发挥调控作用。需要考虑到更多的调控机制，并且采取合理的个性化治疗方案。
靶向药物的复杂调控网络
“我们有数百个正在研发的药物，但并不能测试所有可能的药物组合方案，”麻省理工学院科赫综合癌症研究所(Koch Institute for IntegrativeCancer Research at MIT)的教授菲利普·夏普(Philhp Sharp)说，“若要进行个性化的癌症治疗，我们必须理解在细胞间信号传导网络或者基因突变所带来的变化，从而来预测正确的药物组合。”
加州大学洛杉矶分校的著名的临床肿瘤学专家查尔斯·索耶斯(CharlesSawyers)和斯隆·凯德琳(SloanKettering)癌症纪念研究中心的科研工作者期待通过基因沉默的方法发现影响药物活性的调控机制。科学家们从一个已知的对EGFR抑制剂有抗性的癌症细胞系开始，将癌症有关的基因逐一沉默。他们发现，在一个调节细胞分裂和死亡的称之为核因子——卡帕贝塔(NF-Kappa Beta)的分子途径中，通过抑制一定的基因可以使细胞对药物更加敏感。在临床试验当中，这一结果在肺癌患者体内得到证实。在EGFR突变的患者体内，此通路有较高活性的患者对药物的治疗效果较差。与之相反，如果给一些患者用药，来抑制NF-Kappa Beta通路，EGFR抑制剂将会更有效。
与此同时，麻省理工学院的道格·劳芬博格(Doug Lauffenburger)和同事们则采取了完全不同的策略。他们并没有关注为何EGFR突变的一些病人对EGFR抑制剂不敏感，相反，劳芬博格想知道为什么药物对这么多未发生突变的患者有效。他们的科研团队从两组不同肿瘤细胞人手，一组具有抗药性，而另一组对EGFR抑制剂很敏感。研究小组检测了细胞各种生物化学和生物物理特性。通过这些检测数据，科研团队对这两种细胞建立了两类模型，以寻找两者之间的主要差别。他们发现的不同之处中有一点特别显著：对EGFR抑制剂敏感的细胞通过胞饮作用将受体摄入细胞内部的速度较慢。虽然现在不完全清楚该现象如何影响细胞对药物的反应，但科研工作者认为受体结合靶位点时，其位置会影响下游的化学通路，将之激活。如果这一发现能够在临床中得到验证，科研工作者就可以针对此特点来研发新的医疗方案，最终来确定哪些患者会对药物敏感。此外，劳芬博格的研究小组还发现，他们可以加入另一种药物，通过抑制模型中涉及的下游通路，从而使肿瘤细胞对药物敏感。该类药物目前正针对不同类型的癌症进行临床试验。
“这两项研究对于加强靶向治疗的组合疗法提出了新见解”，美国国家癌症研究所癌症生物学部副主任(deputy director of the NationalCancer Institute’s Division Of CancerBiology)丹·甘拉汗(Dan Gallahan)博士说。“这些研究结果突显了疾病的复杂性，但也表明，如果我们能准确了解癌症生成的机制，我们便可以有应对之策。”
靶向药物的优势与困局
在传统的癌症治疗中，化疗药物属于细胞毒药物，选择性差，在杀死肿瘤细胞的同时损伤正常细胞的功能，具有很大的毒副作用，并影响治疗效果。肿瘤分子靶向治疗是以病变细胞异常分子为靶点，根本特点在于治疗的选择性，具有良好的安全性和耐受性，因此临床应用具有非常大的优势。有关EGFR的研究至今已有几十年，以EGFR及其突变体为靶点的抗肿瘤治疗现已成为癌症研究中的热点。也有不少相关药物上市，成为控制肿瘤的有效武器。
如文所说，恶性肿瘤具有多种的致病机制，肿瘤细胞的信号通路是一个复杂的调控网络，这使得分子靶向药物仅对部分患者有效，而这种有效也有难以预测的复杂性。并且随着临床实际治疗过程中分子靶向药物的广泛应用，耐药性成为无法回避问题。因此，像EGFR抑制剂这样的单靶点抑制剂显得已经有些力不从心。随着对肿瘤发病机制进一步深入认识以及基因测序水平的提高，联合用药和多靶点抑制剂成为一个新的研究趋势。检测患者肿瘤组织中的癌症基因或者癌症易感性，同时针对患者的分子生物学特性，来选择个体化的药物组合乃至个性化的化疗方案，也将是今后一段时间的重点研究方向。
癌症靶向药物这种选择性的杀死癌细胞的药物已经成为癌症治疗中的启示录，它们能使一些幸运的患者健康的多活几年，不幸的是，只有一部分患者对此类治疗有效，而这些幸运儿最终也会产生抗药性。一直以来，科学家们希望在大量临床治疗中，通过更好地理解肿瘤细胞复杂的内部机理，来使靶向药物能够对更多的人更有效。最近，科学家对一类靶向肺癌的药物又有了新的发现——那就是表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)抑制剂。研究人员正在开发新的药物靶标，用新的药物组合来提高已有靶向药物的活性。他们希望这些研究结果能开启新的癌症治疗方案，从而开发出适合个人的更有效的药物组合治疗方案。
靶向的EGFR抑制剂
肿瘤分子靶向治疗发展迅速，其高选择性和非细胞毒性受到越来越多的重视。靶向治疗最大的优点就在于将药物准确送达病变部位，并且在这些靶部位滞留一定的时间，在局部积累一定浓度，高效消灭病灶的同时、降低对机体的损伤。肿瘤分子靶向治疗，不是以杀死肿瘤细胞作为目标，而是以一些在肿瘤细胞特异性结构或高表达的功能性分子作为靶点，与相应配体或抗体结合，直接阻断肿瘤的生长、转移或诱导其凋亡。
分子靶向治疗的关键步骤在于确定治疗的分子靶点。在众多研究的靶位点中，EGFR无疑是一个“明星”位点，EGFR抑制剂也是迄今为止研究最为广泛的抑制剂。EGFR广泛分布于哺乳动物的上皮细胞，在许多恶性肿瘤中过表达，它的胞内结构属于受体酪氨酸激酶家族，当具有激动功能的配体与之结合时，能激活EGFR自身酪氨酸激酶活性，继而激活下游多个分子途径。EGFR在细胞的增殖、细胞周期、侵袭及新生血管形成等方面起关键作用，而恶性肿瘤恰恰正是需要加快细胞繁殖，加速肿瘤转移，促进肿瘤血管生成，以及阻碍肿瘤凋亡。因此EGFR的失调可能使细胞的生长调控失控发展成为恶性肿瘤，EGFR信号转导通路与绝大多数肿瘤的发生和发展密切相关。
近年来，对EGFR的研究有了很大进展，通过干预EGFR信号转导进行肿瘤治疗，已成为肿瘤治疗研究和抗肿瘤药物筛选的一个新的靶点和热点。最典型的方法就是设计EGFR酪氨酸激酶抑制剂，用以抑制细胞分裂进程、血管生成以及肿瘤转移，还能加速细胞凋亡。大量的临床试验结果表明EGFR抑制剂选择l生强、生物利用度高、毒副作用小。目前已经研发成功上市的药物也有不少，像临床使用的伊马替尼(Imatinib)、吉非替尼(Gefitinib)和埃罗替尼(Erlotinib)等。
靶向治疗的影响因素
虽然EGFR作为肿瘤治疗的特异性分子靶点已有很多成功的例子，但依然还有很多病例对该药物不敏感。据统计，EGFR抑制剂在大约10至40％的肺癌患者身上发挥功效，也就是说，还有一多半的患者对EGFR抑制剂类药物无良好应答。这与每一个患者自身条件息息相关，比如种族，性别和吸烟史等有关。有临床研究表明，亚裔、女性、无吸烟史、腺癌患者对EGFR抑制剂反应良好。同时，有EGFR基因突变的癌症患者也更容易对药物反应。有证据证明，EGFR突变型癌细胞对细胞毒化疗药物的并不敏感，但对吉非替尼敏感性相对于未突变型提高100倍。还有学者进一步报道，EGFR突变型也对埃罗替尼高度敏感。但事实又是，对药物有良好反应的患者并不是都有突变，据统计，在所有良好药物应答的患者中，约10至60％的应答者没有突变，当然，也并不是有了基因突变就会有积极药物效果。而且这些突变也是相当复杂，并不像科学家们希望的那样能够预测。
如此一来，就给科学家提出了严峻的挑战，究竟该如何应对药物无效的病例。很显然，除了EGFR这一关键因素，其中必然还有其它因素发挥调控作用。需要考虑到更多的调控机制，并且采取合理的个性化治疗方案。
靶向药物的复杂调控网络
“我们有数百个正在研发的药物，但并不能测试所有可能的药物组合方案，”麻省理工学院科赫综合癌症研究所(Koch Institute for IntegrativeCancer Research at MIT)的教授菲利普·夏普(Philhp Sharp)说，“若要进行个性化的癌症治疗，我们必须理解在细胞间信号传导网络或者基因突变所带来的变化，从而来预测正确的药物组合。”
加州大学洛杉矶分校的著名的临床肿瘤学专家查尔斯·索耶斯(CharlesSawyers)和斯隆·凯德琳(SloanKettering)癌症纪念研究中心的科研工作者期待通过基因沉默的方法发现影响药物活性的调控机制。科学家们从一个已知的对EGFR抑制剂有抗性的癌症细胞系开始，将癌症有关的基因逐一沉默。他们发现，在一个调节细胞分裂和死亡的称之为核因子——卡帕贝塔(NF-Kappa Beta)的分子途径中，通过抑制一定的基因可以使细胞对药物更加敏感。在临床试验当中，这一结果在肺癌患者体内得到证实。在EGFR突变的患者体内，此通路有较高活性的患者对药物的治疗效果较差。与之相反，如果给一些患者用药，来抑制NF-Kappa Beta通路，EGFR抑制剂将会更有效。
与此同时，麻省理工学院的道格·劳芬博格(Doug Lauffenburger)和同事们则采取了完全不同的策略。他们并没有关注为何EGFR突变的一些病人对EGFR抑制剂不敏感，相反，劳芬博格想知道为什么药物对这么多未发生突变的患者有效。他们的科研团队从两组不同肿瘤细胞人手，一组具有抗药性，而另一组对EGFR抑制剂很敏感。研究小组检测了细胞各种生物化学和生物物理特性。通过这些检测数据，科研团队对这两种细胞建立了两类模型，以寻找两者之间的主要差别。他们发现的不同之处中有一点特别显著：对EGFR抑制剂敏感的细胞通过胞饮作用将受体摄入细胞内部的速度较慢。虽然现在不完全清楚该现象如何影响细胞对药物的反应，但科研工作者认为受体结合靶位点时，其位置会影响下游的化学通路，将之激活。如果这一发现能够在临床中得到验证，科研工作者就可以针对此特点来研发新的医疗方案，最终来确定哪些患者会对药物敏感。此外，劳芬博格的研究小组还发现，他们可以加入另一种药物，通过抑制模型中涉及的下游通路，从而使肿瘤细胞对药物敏感。该类药物目前正针对不同类型的癌症进行临床试验。
“这两项研究对于加强靶向治疗的组合疗法提出了新见解”，美国国家癌症研究所癌症生物学部副主任(deputy director of the NationalCancer Institute’s Division Of CancerBiology)丹·甘拉汗(Dan Gallahan)博士说。“这些研究结果突显了疾病的复杂性，但也表明，如果我们能准确了解癌症生成的机制，我们便可以有应对之策。”
靶向药物的优势与困局
在传统的癌症治疗中，化疗药物属于细胞毒药物，选择性差，在杀死肿瘤细胞的同时损伤正常细胞的功能，具有很大的毒副作用，并影响治疗效果。肿瘤分子靶向治疗是以病变细胞异常分子为靶点，根本特点在于治疗的选择性，具有良好的安全性和耐受性，因此临床应用具有非常大的优势。有关EGFR的研究至今已有几十年，以EGFR及其突变体为靶点的抗肿瘤治疗现已成为癌症研究中的热点。也有不少相关药物上市，成为控制肿瘤的有效武器。
如文所说，恶性肿瘤具有多种的致病机制，肿瘤细胞的信号通路是一个复杂的调控网络，这使得分子靶向药物仅对部分患者有效，而这种有效也有难以预测的复杂性。并且随着临床实际治疗过程中分子靶向药物的广泛应用，耐药性成为无法回避问题。因此，像EGFR抑制剂这样的单靶点抑制剂显得已经有些力不从心。随着对肿瘤发病机制进一步深入认识以及基因测序水平的提高，联合用药和多靶点抑制剂成为一个新的研究趋势。检测患者肿瘤组织中的癌症基因或者癌症易感性，同时针对患者的分子生物学特性，来选择个体化的药物组合乃至个性化的化疗方案，也将是今后一段时间的重点研究方向。