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摘要：异鼠李素是一种植物类黄酮，是沙棘果实和银杏叶中最重要的活性成分之一，具有广泛的药理活性。目前对异鼠李素的研究较多，具有心血管保护、抗肿瘤、抗炎、抗氧化、器官保护、预防肥胖等作用[1]。相关机制包括调控蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）、核因子κB、丝裂原活化蛋白激酶等信号通路以及相关细胞因子和激酶的表达。异鼠李素它具有心血管保护、抗炎、抗肿瘤、抗氧化、抗菌等作用[2]。然而，对其作用机制的研究有限，本文综述了异鼠李素的药理作用及其相关作用机制。
关键词：异鼠李素、信号通路、作用机制、研究进展
【中图分类号】R97 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）11-01
研究表明异鼠李素对心血管疾病[3]和多种肿瘤具有广泛的药理作用，并具有预防阿尔茨海默病等神经退行性疾病的能力。异鼠李素的药理作用与其调控NF-κB、PI3K/ AKT、MAPK等信号通路及其下游因子有关。
1. 心脑血管和神经保护
心脑血管疾病死亡率高，并且发病率呈上升趋势。报道称异鼠李素还可改善神经功能，增强认知记忆。异鼠李素可通过影响PI3K/AKT和NF-κB信号通路，保护心血管细胞免受炎症、氧化损伤和凋亡。
1.1 抗动脉粥样硬化
血红素加氧酶（heme oxygenase， HO）是一种内源性的细胞保护酶对动脉粥样硬化等疾病具有保护作用。据报道HO的表达与核因子（Nuclearfactor erythroidderived 2-like 2，Nrf2）的激活有关，它可增加下游抗氧化酶基因表达来产生抗氧化的作用。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks）可以调节细胞的分化、增殖、凋亡和葡萄糖转运等多种功能。AKT又称蛋白激酶B （protein kinase B， PKB）， PI3K/AKT通路不仅与nrf2核转录相关，还可以磷酸化许多下游因子从而调控细胞的功能。报道称异鼠李素可激活P13 K / AKT通路，导致活性氧水平降低从而抑制小鼠动脉粥样硬化斑块的形成。而且研究显示，使用异鼠李素可抑制PI3K/AKT信号通路，减少心脏后负荷引起的心肌肥大和纤维化。此外血管平滑肌的表型转化、增殖和胶原合成是动脉粥样硬化的基本病理特征，异鼠李素可以抑制血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）增殖等作用。
1.2 内皮保护
异鼠李素具有抗炎症、抗氧化、抗凋亡等作用。异鼠李素可抑制3磷酸肌醇（inositol triphosphate，IP3）敏感钙池中钙的释放，保护人脐静脉内皮细胞免受过氧化物引起的损伤。半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）作为最重要的末端切割酶，在细胞凋亡过程中起着不可替代的作用。NO是血管内皮细胞释放的重要物质，参与了内皮功能调节和细胞凋亡。有报道称异鼠李素对ox-LDL诱导的内皮细胞凋亡的保护作用与抑制OX-LDL受体1和caspase-3 mRNA的上调及降低NO释放有关。
2 抗肿瘤作用
ERK是细胞表面受体向细胞核传递信号的关键，参与细胞增殖、分化、凋亡等多种生物反应。已经表明，异鼠李素可以诱导细胞周期阻滞在G1期，减少细胞增殖通路蛋白激酶的磷酸化ERK和增殖核抗原Ki67的表达，减少bcl - 2表达，促进细胞凋亡蛋白酶3的剪切作用诱导细胞凋亡。异鼠李素通过调控Akt和MEK信号转导通路在乳腺癌中发挥抗肿瘤作用。研究发现异鼠李素可降低Ras/ MAPK通路中MEK和ERK的磷酸化，调控晚期胰腺癌细胞增殖、分化和凋亡。有报道称在体外发现异鼠李素能阻断细胞G0-G1期，阻止细胞进入DNA合成的S期，最终抑制肝癌细胞HepG-2细胞的增殖。异鼠李素还可通过降低Akt473的磷酸化水平来抑制耐药人肺癌细胞株（PC9-IR）的生长。
3. 抗炎
异鼠李素对许多疾病都有抗炎作用，如骨关节炎和牙周炎都有一定疗效。此外，异鼠李素的抗炎活性还在抗急性肺损伤、抗结核和肾脏保护等方面发挥作用。其机制与调节炎症介质、细胞因子和ROS的产生有关。有研究表明异鼠李素对急性肺损伤（acutelunginjury，ALI）模型有较好的保护作用。研究发现异鼠李素通过影响MAPK和NF-κB信号通路，抑制体内ERK、JNK和NF-κB 磷酸化，减轻ALI模型中中性粒细胞浸润和水肿。异鼠李素可以通过抑制COX-2的表达来保护小鼠免受脂多糖诱导的ALI，通过激活Nrf2信号通路来抑制脂多糖诱导的人牙龈成纤维细胞炎症。
4. 结论和观点
异鼠李素具有广泛的药理作用，其中包括抗炎、抗氧化和调节细胞凋亡。异鼠李素通过PI3K/AKT、NF-κB等信号通路和细胞因子发挥多种作用，在治疗疾病中发挥重要作用，具有很高的药用价值。但目前，异鼠李素体内研究相对较少，这对阐明其确切作用机制具有重要意義。
参考文献：
[1] CRISTINA M J，FERREIRA T M S，CABRAL L R，et al. Investigation of cytotoxic， apoptosis-inducing， genotoxic and protective effects of the flavonoid rutin in HTC hepatic cells[J]. Exp Toxicol Pathol，2011，63：459-465.
[2] TENG D，LUAN X. Research progress of isorhamnetin in pharmacodynamics Clin[J]. Journal of Traditional Chinese Medicine，2016，28（04）：593-596.
[3] ZHAO Z，LIU Y. Cardiovascular protective effect of isorhamnetin Med[J]. Recapitulate， 15 （2008），2321-2323
作者简介：马徐民，1993年10月生，男，汉族，湖北襄阳，助教，硕士研究生，小分子化合物抗肿瘤细胞的机制研究
关键词：异鼠李素、信号通路、作用机制、研究进展
【中图分类号】R97 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2021）11-01
研究表明异鼠李素对心血管疾病[3]和多种肿瘤具有广泛的药理作用，并具有预防阿尔茨海默病等神经退行性疾病的能力。异鼠李素的药理作用与其调控NF-κB、PI3K/ AKT、MAPK等信号通路及其下游因子有关。
1. 心脑血管和神经保护
心脑血管疾病死亡率高，并且发病率呈上升趋势。报道称异鼠李素还可改善神经功能，增强认知记忆。异鼠李素可通过影响PI3K/AKT和NF-κB信号通路，保护心血管细胞免受炎症、氧化损伤和凋亡。
1.1 抗动脉粥样硬化
血红素加氧酶（heme oxygenase， HO）是一种内源性的细胞保护酶对动脉粥样硬化等疾病具有保护作用。据报道HO的表达与核因子（Nuclearfactor erythroidderived 2-like 2，Nrf2）的激活有关，它可增加下游抗氧化酶基因表达来产生抗氧化的作用。磷脂酰肌醇3-激酶（PI3Ks）可以调节细胞的分化、增殖、凋亡和葡萄糖转运等多种功能。AKT又称蛋白激酶B （protein kinase B， PKB）， PI3K/AKT通路不仅与nrf2核转录相关，还可以磷酸化许多下游因子从而调控细胞的功能。报道称异鼠李素可激活P13 K / AKT通路，导致活性氧水平降低从而抑制小鼠动脉粥样硬化斑块的形成。而且研究显示，使用异鼠李素可抑制PI3K/AKT信号通路，减少心脏后负荷引起的心肌肥大和纤维化。此外血管平滑肌的表型转化、增殖和胶原合成是动脉粥样硬化的基本病理特征，异鼠李素可以抑制血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）增殖等作用。
1.2 内皮保护
异鼠李素具有抗炎症、抗氧化、抗凋亡等作用。异鼠李素可抑制3磷酸肌醇（inositol triphosphate，IP3）敏感钙池中钙的释放，保护人脐静脉内皮细胞免受过氧化物引起的损伤。半胱氨酸蛋白酶-3（Caspase-3）作为最重要的末端切割酶，在细胞凋亡过程中起着不可替代的作用。NO是血管内皮细胞释放的重要物质，参与了内皮功能调节和细胞凋亡。有报道称异鼠李素对ox-LDL诱导的内皮细胞凋亡的保护作用与抑制OX-LDL受体1和caspase-3 mRNA的上调及降低NO释放有关。
2 抗肿瘤作用
ERK是细胞表面受体向细胞核传递信号的关键，参与细胞增殖、分化、凋亡等多种生物反应。已经表明，异鼠李素可以诱导细胞周期阻滞在G1期，减少细胞增殖通路蛋白激酶的磷酸化ERK和增殖核抗原Ki67的表达，减少bcl - 2表达，促进细胞凋亡蛋白酶3的剪切作用诱导细胞凋亡。异鼠李素通过调控Akt和MEK信号转导通路在乳腺癌中发挥抗肿瘤作用。研究发现异鼠李素可降低Ras/ MAPK通路中MEK和ERK的磷酸化，调控晚期胰腺癌细胞增殖、分化和凋亡。有报道称在体外发现异鼠李素能阻断细胞G0-G1期，阻止细胞进入DNA合成的S期，最终抑制肝癌细胞HepG-2细胞的增殖。异鼠李素还可通过降低Akt473的磷酸化水平来抑制耐药人肺癌细胞株（PC9-IR）的生长。
3. 抗炎
异鼠李素对许多疾病都有抗炎作用，如骨关节炎和牙周炎都有一定疗效。此外，异鼠李素的抗炎活性还在抗急性肺损伤、抗结核和肾脏保护等方面发挥作用。其机制与调节炎症介质、细胞因子和ROS的产生有关。有研究表明异鼠李素对急性肺损伤（acutelunginjury，ALI）模型有较好的保护作用。研究发现异鼠李素通过影响MAPK和NF-κB信号通路，抑制体内ERK、JNK和NF-κB 磷酸化，减轻ALI模型中中性粒细胞浸润和水肿。异鼠李素可以通过抑制COX-2的表达来保护小鼠免受脂多糖诱导的ALI，通过激活Nrf2信号通路来抑制脂多糖诱导的人牙龈成纤维细胞炎症。
4. 结论和观点
异鼠李素具有广泛的药理作用，其中包括抗炎、抗氧化和调节细胞凋亡。异鼠李素通过PI3K/AKT、NF-κB等信号通路和细胞因子发挥多种作用，在治疗疾病中发挥重要作用，具有很高的药用价值。但目前，异鼠李素体内研究相对较少，这对阐明其确切作用机制具有重要意義。
参考文献：
[1] CRISTINA M J，FERREIRA T M S，CABRAL L R，et al. Investigation of cytotoxic， apoptosis-inducing， genotoxic and protective effects of the flavonoid rutin in HTC hepatic cells[J]. Exp Toxicol Pathol，2011，63：459-465.
[2] TENG D，LUAN X. Research progress of isorhamnetin in pharmacodynamics Clin[J]. Journal of Traditional Chinese Medicine，2016，28（04）：593-596.
[3] ZHAO Z，LIU Y. Cardiovascular protective effect of isorhamnetin Med[J]. Recapitulate， 15 （2008），2321-2323
作者简介：马徐民，1993年10月生，男，汉族，湖北襄阳，助教，硕士研究生，小分子化合物抗肿瘤细胞的机制研究