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【摘要】 目的：评价恶性肿瘤患者在化疗后出现重度血小板减少给予重组人白细胞介素11（rhIL-11）的治疗及预防效果。方法：选择58例恶性肿瘤患者，在化疗后出现重度血小板减少后给予rhIL-11治疗（作为治疗周期）；在下一周期化疗结束后48 h所有患者再给予rhIL-11预防性治疗（作为预防治疗周期）。采用自身的对照研究方法评价2个周期患者血小板减少的程度及持续时间。结果：在治疗周期本组的治疗有效率为100%（58/58），而治疗周期及预防治疗周期用药持续时间为（10.9±5.7）d与（5.3±3.8）d，血小板最低值为（25.9±15.7）×109/L与（42.3±18.8）×109/L，血小板减少持续时间为（11.6±5.8）d与（5.2±3.9）d，这些方面比较差异均有统计学意义。在治疗周期本组的不良反应发生率为29.3%（17/58），而在预防治疗周期为25.9%（15/58），两者比较差异无统计学意义。结论：恶性肿瘤患者化疗后应用rhIL-11能够减少化疗后重度血小板减少的发生，也可帮助血小板减少患者的恢复，同时还能缩短血小板减少持续的时间，不良反应轻微，患者耐受性好。
【关键词】 恶性肿瘤； 药物化疗； 重度血小板减少； 重组人白细胞介素11
Clinical Evaluation of Using Recombinant Human Interleukin 11 for Malignant Tumor Patients after Chemotherapy Induced Severe Thrombocytopenia/WU Meng-yu，JIANG Tao.//Medical Innovation of China，2015，12（04）：132-134
【Abstract】 Objective：To evaluate the preventive and curative effects of recombinant human interleukin 11 （rhIL-11） for malignant tumor patients after chemotherapy induced severe thrombocytopenia.Method：58 patients with malignant tumor after chemotherapy induced severe thrombocytopenia were enrolled in the study， in the presence of severe thrombocytopenia after treated were given rhIL-11 （as treatment period）； all the patients in the next cycle of chemotherapy at 48 h after administration were given rhIL-11 preventive treatment （as prevention and treatment period）.The 2 cycle degree of thrombocytopenia and duration were observed by using own control methods.Result：The effective rate of treatment period was 100%（58/58）；the treatment period and the prevention in treatment period on medication duration was respectively（10.9±5.7）d and （5.3±3.8）d；thrombocytopenia duration was respectively（11.6±5.8）d
and（5.2±3.9）d； platelet minimum were respectively（25.9±15.7）×109/L and（42.3±18.8）×109/L， the differences were statistically significant（P<0.05）.The incidence rate of adverse reaction in treatment period was 29.3%（17/58），and in prevention treatment period was 25.9% （15/58），the difference was not statistically significant.Conclusion：RhIL-11 can promote the recovery of patients with malignant tumor chemotherapy induced severe thrombocytopenia，reduce the incidence of severe thrombocytopenia，and shorten the duration of severe thrombocytopenia with mild adverse reaction， also the patients can tolerate.
【Key words】 Malignant tumor； Chemotherapy； Thrombocytopenia； Recombinant human interleukin 11
First-author’s address：General Hospital of Fushun Mining Bureau， Fushun 113008，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.04.044 临床上恶性肿瘤患者常规给予化疗，不仅能显著提高对肿瘤本身的疗效，而且能延长患者的生存时间并改善其生活质量，但在化疗后发生的骨髓抑制常会导致患者发生血小板的减少，文献报道多见于应用卡铂、吉西他滨及依托泊苷等化疗药物[1]。发生严重的血小板减少时临床上可引发患者明显出血征象，甚至危及生命[2]。本研究于2012年1月-2013年12月对58例恶性肿瘤因化疗导致重度血小板减少的患者给予国产的重组人白细胞介素11（rhIL-11），获得不错的临床疗效，做如下报道。
1 资料与方法
1.1 一般资料 入选标准：（1）预计患者生存期≥3个月；（2）Karnofsky评分≥70分；（3）所有患者心、肝、肺、肾功能均正常；（4）入组前3个月内无血栓栓塞病史、无败血症及弥漫性血管内凝血史。符合上述标准本组共入选58例患者，男31例，女27例；年龄21～73岁，平均（51.0±5.2）岁；恶性肿瘤均经细胞学或组织学检查确诊，给予化疗后发生重度的血小板减少，血小板计数<50×109/L，临床需继续接受相同方案至少1个周期的化疗。本研究方案患者均签署知情通知书。
1.2 化疗方案及处理 （1）20例非小细胞肺癌患者选用的化疗方案：吉西他滨联合顺铂（GP）方案或紫杉醇联合顺铂（TP）方案。（2）9例小细胞肺癌患者选用的化疗方案：依托泊苷联合顺铂（EP）方案或卡铂联合依托泊苷（CE）方案。（3）9例乳腺癌患者选用的化疗方案：环磷酰胺、阿霉素联合5-氟尿嘧啶（CAF）、紫杉醇联合吡柔比星（TA）或GP方案。（4）7例胃癌患者选用的化疗方案：奥沙利铂、5-氟尿嘧啶联合亚叶酸钙（FOLFOX4）或表阿霉素、环磷酰胺联合5-氟尿嘧啶（ECF）方案。（5）5例胰腺癌患者选用的化疗方案：GP方案。（6）4例食管癌患者选用的化疗方案：TP或顺铂联合5-氟尿嘧啶（PF）方案。（7）2例大肠癌患者选用的化疗方案：伊利替康、亚叶酸钙联合5-氟尿嘧啶（FOLFIRI）方案。（8）2例胆囊癌患者选用的化疗方案：GP方案。
化疗后隔日进行血常规检查，密切观察患者血小板的变化，同时定期检查患者心电图、凝血功能及肝肾功能。当患者有明显的出血倾向或血小板计数<20×109/L时，给予输注血小板处理；发生严重贫血（血红蛋白≤60 g/L）时给予输注红细胞处理；当中性粒细胞计数<1.0×109/L或白细胞计数<2.0×109/L时，给予粒细胞集落刺激因子（DCSF）处理。
1.3 方法 本试验采用自身对照的相关研究方法，58例患者当化疗后血小板计数<50×109/L时，皮下注射rhIL-11，剂量为50 μg/kg，以1 mL的注射用水进行稀释，1次/d，疗程7～14 d，连续用药直至血小板计数≥80×109/L（作为治疗周期）。在患者进行下一各周期的化疗结束后48 h，再给予皮下注射rhIL-11，剂量为50 μg/kg，同样以1 mL的注射用水进行稀释，1次/d，疗程7～14 d，连续用药直至血小板计数≥80×109/L（作为预防治疗周期）。
1.4 观察指标及评定标准 观察并比较治疗周期、预防治疗周期的持续用药时间、血小板计数最低值及血小板减少持续时间（指开始用药当天直至血小板计数升高至80×109/L的时间）；同时记录患者在治疗期间的不良反应。疗效评定标准：参照文献[4]的标准在患者治疗14 d后将疗效分为无效、有效、良效和显效。（1）显效：患者无出血症状且血小板计数≥100×109/L；（2）良效：患者无或基本无出血症状，血小板计数≥75×109/L，或在原水平基础上升高>50×109/L；（3）有效：患者无或基本无出血症状，血小板计数≥50×109/L，或在原水平基础上升高>30×109/L；（4）无效：未达到有效的标准者。总有效=有效+良效+显效。
1.5 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对数据进行统计学处理，计量资料采用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验以百分比表示，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗效果 接受rhIL-11升血小板治疗的58例患者中，有效3例（5.2%）、良效24例（41.4%）、显效31例（53.4%），没有无效病例，治疗的总有效率为100%。治疗周期持续用药时间、血小板最低值及血小板减少持续时间与预防治疗周期比差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。18例患者在预防治疗周期发生重度血小板减少，Ⅳ度血小板减少者仅有2例；有8例（13.8%）患者在治疗周期输注血小板9次，仅有1例（1.7%）患者在预防治疗周期输注血小板1次，此过程中均无输血反应；输注血小板患者比例在两个周期间差异有统计学意义（ 字2=4.651，P=0.023）。
2.2 不良反应 治疗过程中所有患者均未见明显心电图、凝血时间及肝肾功能发生异常。患者在治疗周期的主要不良反应：肌肉关节疼痛、心动过速及心律不齐各4例、发热3例及水肿2例，总不良反应的发生率为29.3%（17/58）。患者在预防治疗周期的主要不良反应：心律不齐4例、肌肉关节疼痛、发热及心动过速各3例、水肿2例，总不良反应的发生率为25.9%（15/58）；两个周期间比较差异无统计学意义（ 字2=0.080，P=0.103）。所有患者的不良反应临床上均无需特殊处理，患者停药后自行缓解。
3 讨论
恶性肿瘤是临床上常见且棘手的全身性疾患，治疗手段中的化疗在其治疗过程中发挥着极其重要的作用，尤其对于晚期的恶性肿瘤患者，也成为更为主要的治疗方法。化疗过程中最常见的剂量限制性毒性反应就是骨髓抑制，其可导致中性粒细胞计数及血小板计数均减少，不仅延误了化疗周期及影响疗效，同时可诱发患者感染或出血，严重时甚至导致死亡。临床上随着广泛应用了重组人粒细胞集落刺激因子药物，使肿瘤患者的化疗方案能够顺利完成，同时可使相关化疗并发症的发生率减少[5-6]。但临床上对于化疗导致的血小板减少，既往无特殊且有效的治疗方案[7-8]。 近年来学者们发现了IL-11这种因子，它能促进血小板的生长，相关机制是它直接通过刺激巨核细胞系祖细胞及造血干细胞的增殖，诱导了巨核细胞分化的成熟，促进了血小板及巨核细胞的生成，进一步使患者体内的血小板计数增加并保持其功能[9-10]。国外Ragni等[11]研究表明，在骨髓抑制的动物模型中应用rhIL-11能产生很强的促进血小板生成的相关活性，能够促进因骨髓抑制而引起血小板减少患者的恢复。国产的rhIL-11分别有1.5 mg和3.0 mg两种剂量，临床应用中要参考患者的血小板减少程度。多项相关的临床研究显示，rhIL-11对恶性肿瘤患者化疗后所致的血小板减少具有良好的治疗及预防的作用，能使患者血小板计数明显升高，且能使化疗后血小板减少的持续时间缩短，同时能减少血小板的输注量[12-15]。
本研究观察58例恶性肿瘤患者应用rhIL-11治疗及预防化疗后所致重度血小板减少的疗效，采用自身对照的方法进行评价，研究结果显示：58例恶性肿瘤患者在治疗周期应用rhIL-11，用药持续时间7～14 d均为有效病例，总有效率达100%。而在预防治疗周期中应用rhIL-11，有40例患者血小板最低值在50×109/L以上，发生Ⅳ度血小板减少者也仅有2例，并且患者血小板减少持续时间（5.2±3.9）d较治疗周期（11.6±5.8）d明显缩短，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）；用药持续时间（5.3±3.8）d及血小板最低值（42.3±18.8）×109/L也均比治疗周期（10.9±5.7）d及（25.9±15.7）×109/L优势明显，而在预防治疗周期中输注血小板患者的比例也较治疗周期明显减少（1.7%比13.8%），两个周期比较差异也有统计学意义（P<0.05）。从本研究结果可见，给予rhIL-11无论是作为治疗还是作为预防，对恶性肿瘤患者化疗后所致的重度血小板减少的疗效均比较明显，不仅能显著升高血小板计数，还能缩短血小板降低的持续时间及降低幅度，同时能减少输注血小板的量。本研究中的不良反应主要为肌肉关节疼痛、心动过速、发热、心律不齐及水肿，在两个周期间心血管方面的不良反应均较高，分别为8、7例，但经统计学比较差异无统计学意义，且临床上无需特殊处理，停药后可自行缓解。
综上所述，本组58例恶性肿瘤患者第2周期化疗用药与第1周期的剂量相同，在应用rhIL-11预防治疗后，出现重度血小板减少仅18例患者，而其中为Ⅳ度血小板减少者仅2例，明显使恶性肿瘤化疗致血小板减少的风险明显降低。因此笔者建议对于恶性肿瘤化疗后出现的重度血小板减少的患者，下一周期化疗后应及时给予rhIL-11预防性治疗。
参考文献
[1]任仰武，王顶，李坤，等.含吉西他滨三药方案与常用两药方案治疗晚期非小细胞肺癌的荟萃分析[J].中华肿瘤防治杂志，2012，19（6）：457-460.
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（收稿日期：2014-10-16） （本文编辑：周亚杰）
【关键词】 恶性肿瘤； 药物化疗； 重度血小板减少； 重组人白细胞介素11
Clinical Evaluation of Using Recombinant Human Interleukin 11 for Malignant Tumor Patients after Chemotherapy Induced Severe Thrombocytopenia/WU Meng-yu，JIANG Tao.//Medical Innovation of China，2015，12（04）：132-134
【Abstract】 Objective：To evaluate the preventive and curative effects of recombinant human interleukin 11 （rhIL-11） for malignant tumor patients after chemotherapy induced severe thrombocytopenia.Method：58 patients with malignant tumor after chemotherapy induced severe thrombocytopenia were enrolled in the study， in the presence of severe thrombocytopenia after treated were given rhIL-11 （as treatment period）； all the patients in the next cycle of chemotherapy at 48 h after administration were given rhIL-11 preventive treatment （as prevention and treatment period）.The 2 cycle degree of thrombocytopenia and duration were observed by using own control methods.Result：The effective rate of treatment period was 100%（58/58）；the treatment period and the prevention in treatment period on medication duration was respectively（10.9±5.7）d and （5.3±3.8）d；thrombocytopenia duration was respectively（11.6±5.8）d
and（5.2±3.9）d； platelet minimum were respectively（25.9±15.7）×109/L and（42.3±18.8）×109/L， the differences were statistically significant（P<0.05）.The incidence rate of adverse reaction in treatment period was 29.3%（17/58），and in prevention treatment period was 25.9% （15/58），the difference was not statistically significant.Conclusion：RhIL-11 can promote the recovery of patients with malignant tumor chemotherapy induced severe thrombocytopenia，reduce the incidence of severe thrombocytopenia，and shorten the duration of severe thrombocytopenia with mild adverse reaction， also the patients can tolerate.
【Key words】 Malignant tumor； Chemotherapy； Thrombocytopenia； Recombinant human interleukin 11
First-author’s address：General Hospital of Fushun Mining Bureau， Fushun 113008，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2015.04.044 临床上恶性肿瘤患者常规给予化疗，不仅能显著提高对肿瘤本身的疗效，而且能延长患者的生存时间并改善其生活质量，但在化疗后发生的骨髓抑制常会导致患者发生血小板的减少，文献报道多见于应用卡铂、吉西他滨及依托泊苷等化疗药物[1]。发生严重的血小板减少时临床上可引发患者明显出血征象，甚至危及生命[2]。本研究于2012年1月-2013年12月对58例恶性肿瘤因化疗导致重度血小板减少的患者给予国产的重组人白细胞介素11（rhIL-11），获得不错的临床疗效，做如下报道。
1 资料与方法
1.1 一般资料 入选标准：（1）预计患者生存期≥3个月；（2）Karnofsky评分≥70分；（3）所有患者心、肝、肺、肾功能均正常；（4）入组前3个月内无血栓栓塞病史、无败血症及弥漫性血管内凝血史。符合上述标准本组共入选58例患者，男31例，女27例；年龄21～73岁，平均（51.0±5.2）岁；恶性肿瘤均经细胞学或组织学检查确诊，给予化疗后发生重度的血小板减少，血小板计数<50×109/L，临床需继续接受相同方案至少1个周期的化疗。本研究方案患者均签署知情通知书。
1.2 化疗方案及处理 （1）20例非小细胞肺癌患者选用的化疗方案：吉西他滨联合顺铂（GP）方案或紫杉醇联合顺铂（TP）方案。（2）9例小细胞肺癌患者选用的化疗方案：依托泊苷联合顺铂（EP）方案或卡铂联合依托泊苷（CE）方案。（3）9例乳腺癌患者选用的化疗方案：环磷酰胺、阿霉素联合5-氟尿嘧啶（CAF）、紫杉醇联合吡柔比星（TA）或GP方案。（4）7例胃癌患者选用的化疗方案：奥沙利铂、5-氟尿嘧啶联合亚叶酸钙（FOLFOX4）或表阿霉素、环磷酰胺联合5-氟尿嘧啶（ECF）方案。（5）5例胰腺癌患者选用的化疗方案：GP方案。（6）4例食管癌患者选用的化疗方案：TP或顺铂联合5-氟尿嘧啶（PF）方案。（7）2例大肠癌患者选用的化疗方案：伊利替康、亚叶酸钙联合5-氟尿嘧啶（FOLFIRI）方案。（8）2例胆囊癌患者选用的化疗方案：GP方案。
化疗后隔日进行血常规检查，密切观察患者血小板的变化，同时定期检查患者心电图、凝血功能及肝肾功能。当患者有明显的出血倾向或血小板计数<20×109/L时，给予输注血小板处理；发生严重贫血（血红蛋白≤60 g/L）时给予输注红细胞处理；当中性粒细胞计数<1.0×109/L或白细胞计数<2.0×109/L时，给予粒细胞集落刺激因子（DCSF）处理。
1.3 方法 本试验采用自身对照的相关研究方法，58例患者当化疗后血小板计数<50×109/L时，皮下注射rhIL-11，剂量为50 μg/kg，以1 mL的注射用水进行稀释，1次/d，疗程7～14 d，连续用药直至血小板计数≥80×109/L（作为治疗周期）。在患者进行下一各周期的化疗结束后48 h，再给予皮下注射rhIL-11，剂量为50 μg/kg，同样以1 mL的注射用水进行稀释，1次/d，疗程7～14 d，连续用药直至血小板计数≥80×109/L（作为预防治疗周期）。
1.4 观察指标及评定标准 观察并比较治疗周期、预防治疗周期的持续用药时间、血小板计数最低值及血小板减少持续时间（指开始用药当天直至血小板计数升高至80×109/L的时间）；同时记录患者在治疗期间的不良反应。疗效评定标准：参照文献[4]的标准在患者治疗14 d后将疗效分为无效、有效、良效和显效。（1）显效：患者无出血症状且血小板计数≥100×109/L；（2）良效：患者无或基本无出血症状，血小板计数≥75×109/L，或在原水平基础上升高>50×109/L；（3）有效：患者无或基本无出血症状，血小板计数≥50×109/L，或在原水平基础上升高>30×109/L；（4）无效：未达到有效的标准者。总有效=有效+良效+显效。
1.5 统计学处理 采用SPSS 18.0软件对数据进行统计学处理，计量资料采用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验以百分比表示，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗效果 接受rhIL-11升血小板治疗的58例患者中，有效3例（5.2%）、良效24例（41.4%）、显效31例（53.4%），没有无效病例，治疗的总有效率为100%。治疗周期持续用药时间、血小板最低值及血小板减少持续时间与预防治疗周期比差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。18例患者在预防治疗周期发生重度血小板减少，Ⅳ度血小板减少者仅有2例；有8例（13.8%）患者在治疗周期输注血小板9次，仅有1例（1.7%）患者在预防治疗周期输注血小板1次，此过程中均无输血反应；输注血小板患者比例在两个周期间差异有统计学意义（ 字2=4.651，P=0.023）。
2.2 不良反应 治疗过程中所有患者均未见明显心电图、凝血时间及肝肾功能发生异常。患者在治疗周期的主要不良反应：肌肉关节疼痛、心动过速及心律不齐各4例、发热3例及水肿2例，总不良反应的发生率为29.3%（17/58）。患者在预防治疗周期的主要不良反应：心律不齐4例、肌肉关节疼痛、发热及心动过速各3例、水肿2例，总不良反应的发生率为25.9%（15/58）；两个周期间比较差异无统计学意义（ 字2=0.080，P=0.103）。所有患者的不良反应临床上均无需特殊处理，患者停药后自行缓解。
3 讨论
恶性肿瘤是临床上常见且棘手的全身性疾患，治疗手段中的化疗在其治疗过程中发挥着极其重要的作用，尤其对于晚期的恶性肿瘤患者，也成为更为主要的治疗方法。化疗过程中最常见的剂量限制性毒性反应就是骨髓抑制，其可导致中性粒细胞计数及血小板计数均减少，不仅延误了化疗周期及影响疗效，同时可诱发患者感染或出血，严重时甚至导致死亡。临床上随着广泛应用了重组人粒细胞集落刺激因子药物，使肿瘤患者的化疗方案能够顺利完成，同时可使相关化疗并发症的发生率减少[5-6]。但临床上对于化疗导致的血小板减少，既往无特殊且有效的治疗方案[7-8]。 近年来学者们发现了IL-11这种因子，它能促进血小板的生长，相关机制是它直接通过刺激巨核细胞系祖细胞及造血干细胞的增殖，诱导了巨核细胞分化的成熟，促进了血小板及巨核细胞的生成，进一步使患者体内的血小板计数增加并保持其功能[9-10]。国外Ragni等[11]研究表明，在骨髓抑制的动物模型中应用rhIL-11能产生很强的促进血小板生成的相关活性，能够促进因骨髓抑制而引起血小板减少患者的恢复。国产的rhIL-11分别有1.5 mg和3.0 mg两种剂量，临床应用中要参考患者的血小板减少程度。多项相关的临床研究显示，rhIL-11对恶性肿瘤患者化疗后所致的血小板减少具有良好的治疗及预防的作用，能使患者血小板计数明显升高，且能使化疗后血小板减少的持续时间缩短，同时能减少血小板的输注量[12-15]。
本研究观察58例恶性肿瘤患者应用rhIL-11治疗及预防化疗后所致重度血小板减少的疗效，采用自身对照的方法进行评价，研究结果显示：58例恶性肿瘤患者在治疗周期应用rhIL-11，用药持续时间7～14 d均为有效病例，总有效率达100%。而在预防治疗周期中应用rhIL-11，有40例患者血小板最低值在50×109/L以上，发生Ⅳ度血小板减少者也仅有2例，并且患者血小板减少持续时间（5.2±3.9）d较治疗周期（11.6±5.8）d明显缩短，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）；用药持续时间（5.3±3.8）d及血小板最低值（42.3±18.8）×109/L也均比治疗周期（10.9±5.7）d及（25.9±15.7）×109/L优势明显，而在预防治疗周期中输注血小板患者的比例也较治疗周期明显减少（1.7%比13.8%），两个周期比较差异也有统计学意义（P<0.05）。从本研究结果可见，给予rhIL-11无论是作为治疗还是作为预防，对恶性肿瘤患者化疗后所致的重度血小板减少的疗效均比较明显，不仅能显著升高血小板计数，还能缩短血小板降低的持续时间及降低幅度，同时能减少输注血小板的量。本研究中的不良反应主要为肌肉关节疼痛、心动过速、发热、心律不齐及水肿，在两个周期间心血管方面的不良反应均较高，分别为8、7例，但经统计学比较差异无统计学意义，且临床上无需特殊处理，停药后可自行缓解。
综上所述，本组58例恶性肿瘤患者第2周期化疗用药与第1周期的剂量相同，在应用rhIL-11预防治疗后，出现重度血小板减少仅18例患者，而其中为Ⅳ度血小板减少者仅2例，明显使恶性肿瘤化疗致血小板减少的风险明显降低。因此笔者建议对于恶性肿瘤化疗后出现的重度血小板减少的患者，下一周期化疗后应及时给予rhIL-11预防性治疗。
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（收稿日期：2014-10-16） （本文编辑：周亚杰）