【摘 要】
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背景近年来多项研究显示，钠-葡萄糖共转运体2（sodium-glucose cotransporter-2,SGLT2）抑制剂可以降低2型糖尿病患者心血管事件的发生率，相关机制有待研究。目的 探究SGLT2抑制剂达格列净对糖尿病动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）斑块的影响及其机制。方法 构建Apo E-/-小鼠糖尿病AS模型，分别设置AS对照组（Con）、糖尿病AS胰岛素干预组（
【基金项目】
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国家自然科学基金面上项目（81671731;81970443）～～；
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背景近年来多项研究显示，钠-葡萄糖共转运体2（sodium-glucose cotransporter-2,SGLT2）抑制剂可以降低2型糖尿病患者心血管事件的发生率，相关机制有待研究。目的 探究SGLT2抑制剂达格列净对糖尿病动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）斑块的影响及其机制。方法 构建Apo E-/-小鼠糖尿病AS模型，分别设置AS对照组（Con）、糖尿病AS胰岛素干预组（Insulin）和糖尿病AS达格列净干预组（Dapa），每组10只，定期监测血糖、体质量、血脂等指标。腹腔注射胰岛素和达格列净进行干预，8周后处死小鼠，取主动脉行大体油红O染色，取主动脉根部切片行油红O染色、HE染色和免疫组化染色，观察动脉粥样硬化病变和巨噬细胞斑块内浸润情况。培养小鼠巨噬细胞RAW264.7，通过CCK-8毒性实验筛选达格列净合适的干预浓度。连续培养72 h,CCK-8增殖实验检测达格列净对巨噬细胞增殖的影响，Western blot检测凋亡相关蛋白裂解半胱天冬酶3（cleaved caspase 3,CL Caspase3）表达情况。脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）诱导小鼠巨噬细胞RAW264.7构建炎症模型，分别设置空白对照组、炎症对照组和达格列净干预组，ELISA检测巨噬细胞上清液中白细胞介素6（interleukin 6,IL-6）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-alpha,TNF-α）、单核细胞趋化因子1（monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1）和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor,GM-CSF）分泌水平。结果 与Insulin组相比，Dapa组小鼠血糖、体质量和血脂均无显著差异。大体油红O染色显示，Dapa组较Insulin组AS面积减少38%（P＜0.05）。HE染色结果显示，Dapa组较Insulin组斑块负荷减少25%（P＜0.05）。免疫组化染色显示，Dapa组较Insulin组斑块内F4/80阳性巨噬细胞明显减少（P＜0.01）。CCK-8毒性实验结果提示，达格列净对体外巨噬细胞干预合适浓度为50μmol/L。CCK-8增殖实验表明达格列净显著抑制巨噬细胞增殖（P＜0.05）,Western blot结果显示达格列净干预后CL Caspase3表达未见明显变化。ELISA结果发现，达格列净可以显著减少巨噬细胞分泌IL-6（P＜0.05）、MCP-1（P＜0.05）和GM-CSF（P＜0.01）。结论 达格列净可以减轻斑块内巨噬细胞浸润，改善糖尿病动脉粥样硬化，可能与抑制巨噬细胞增殖和分泌GM-CSF有关。
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