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【摘要】目的探讨沙库巴曲缬沙坦钠用于治疗扩张型心肌病患者的临床疗效。方法将65例扩张型心肌病患者按随机数字表法分为观察组（n=32）和对照组（n=33）。观察组采用琥珀酸美托洛尔缓释片+沙库巴曲缬沙坦钠片治疗，对照组采用琥珀酸美托洛尔缓释片+缬沙坦分散片治疗，比较两组患者治疗前后的心功能情况及主要不良心脏事件发生情况。结果与对照组比较，观察组患者治疗6个月内再次住院率更低、N末端脑钠肽前体水平更低、左心室射血分数更高、6分钟步行距离更长（均P<0.05）;而两组患者恶性心律失常、急性心力衰竭、心源性死亡等主要不良心脏事件发生率并无统计学意义（P>0.05）。结论沙库巴曲缬沙坦钠治疗扩张型心肌病具有较好的疗效，能够更加持久地维持患者的心脏功能，減少患者住院率，提高生存质量。
【关键词】沙库巴曲缬沙坦钠;扩张型心肌病;琥珀酸美托洛尔缓释片
中图分类号：R542.2
文献标识码：A
文章编号：1009-816X（2019）06-0570-03
doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.06.028
扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是一种以心室扩大和心肌收缩功能降低为特征的异质性心肌病，临床表现为心脏逐渐扩大、进行性加重的心力衰竭、室性和室上性心律失常、血栓，甚至猝死。其病因可能与感染、自身免疫异常、各种代谢异常、抗肿瘤药家族遗传性等因素有关【1，2】。DCM治疗方法包括药物治疗、心脏再同步治疗、心脏移植、免疫治疗以及干细胞移植等，而药物治疗仍是目前的主要选择，其治疗目标主要是控制心力衰竭和心律失常，减轻心肌损伤，提高患者生存质量。传统药物并未能降低患者病死率，沙库巴曲缬沙坦钠作为一种全新作用机制的心力衰竭治疗药物，其在拮抗血管紧张素受体的同时抑制脑啡肽酶<neprilysin，NEP）【3】，在心力衰竭治疗中取得了确切疗效。由于该药在中国上市较晚，目前国内用于治疗DCM的相关文献报道相对较少。本文总结了沙库巴曲缬沙坦钠对治疗DCM的疗效及短期预后影响，为治疗DCM提供一定临床依据。
1资料与方法
1.1一般资料：收集2017年12月至2018年5月住
院治疗的DCM患者65例，其中宁海县第一医院42例，中国人民解放军联勤保障部队第906医院23例。纳入标准：（1）符合DCM的诊断标准【4】：（2）NYHA心.功能I～I级的患者;（2）超声心动图检测左心室射血分数（LVEF）<45%;（3）患者签署知情同意书。排除标准：（1）心率<60次/分，收缩压<100mmHg;（2）合并有缺血性心脏病、高血压心脏病、肺源性心脏病或其他器质性心脏病者;（3）I度及II度以上房室传导阻滞者。按随机数字表法将患者分为观察组（n=32）和对照组（n=33）。其中观察组男20例，女12例;年龄34～75岁，平均（56.24+9.62）岁;病程4～10年，平均（6.83+2.25）年。对照组男19例，女14例;年龄36～77岁，平均（55.82+10.36）岁;病程3～9年，平均（7.14+1.85）年。两组患者年龄、性别、病程、体质量指数、吸烟比例、合并症、心功能级别等一般资料比较差异均无统计学意义（均P>0.05），见表1。本研究经院伦理委员会批准。
1.2方法：两组患者入院初始均根据病情需要给予休息、祛除诱因、限盐及呋塞米注射液（20mgivqdx3d）利尿、去乙酰毛花苷注射液（0.2mg iv qdx 3d）强心等常规治疗。心力衰竭稳定后对照组给予琥珀酸美托洛尔缓释片（规格：47.5mg，阿斯利康制药有限公司）+缬沙坦分散片（规格：80mg，鲁南贝特制药）治疗：琥珀酸美托洛尔缓释片起始剂量23.75mg口服Qd，缬沙坦分散片起始剂量40mg口服Qd;观察组给予琥珀酸美托洛尔缓释片+沙库巴曲缬沙坦钠片（规格：50mg，瑞±诺华制药有限公司）治疗：琥珀酸美托洛尔缓释片起始剂量23.75mg口服Qd，沙库巴曲缬沙坦钠片起始剂量25mg口服Bid;两组均根据患者心率、血压情况每2周调整药物剂量，逐渐调整至最大耐受剂量（药物调整均以心率不小于50次/分钟，收缩压不低于90mmHg且心力衰竭症状稳定为标准;琥珀酸美托洛尔缓释片最大剂量95mg口服Qd，沙库巴曲缬沙坦钠片最大剂量200mg口服Bid），并随访6个月。
1.3观察指标：（1）治疗有效率及6个月内再次住院率;（2）血清N末端脑钠肽前体（NT一proBNP）水平;（3）经胸超声心动图检测的LVEF;（4）6min步行距离（6-WMD）;（5）主要不良心脏事件（MACE）发生率，包括：恶性心律失常、急性心力衰竭、心源性死亡等。
1.4疗效评价标准：（1）显效：NYHA分级改善2级;（2）有效：NYHA分级改善1级;（3）无效：心功能未改善或者恶化。总有效率=（显效+有效）例数/总例数x100%。6个月内再次住院率=6个月内再次住院患者例数/患者总例数x100%。
1.5统计学处理：采用SPSS 19.0版数据统计软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，组间比较采用x2检验或Fisher确切概率法，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组治疗总有效率及6个月内再次住院率比较：观察组显效19例，有效9例，无效4例，总有效率87.50%;对照组显效17例，有效10例，无效5例，总有效率84.85%。观察组总有效率高于对照组，但两
组间比较差异无统计学意义;而6个月内观察组再次住院人数3例（9.36%），对照组再次住院9例（27.27%），差异有统计学意义（P<0.05）。 2.2两组患者治疗前后血清NT一proBNP、LVEF及6-WMD比较：治疗6个月时，相较于对照组，观察组NT一proBNP更低、LVEF更高、6-WMD更长，比较差异均有统计学意义（均P<0.05），见表2。
2.3两组患者治疗6个月内MACE比较：两组患者治疗6个月内恶性心律失常、急性心力衰竭、心源性死亡等MACE发生率比较差异均无统计学意义，见表3。
3讨论
流行病学数据表明DCM实际患病率可能高达1：250，在我国每年有30万例的心力衰竭患者发病，其中有19万例为DCM患者，且发病率仍在不断攀升【5，6】。DCM治疗的宗旨是阻止基础病因介导的心肌损害，控制心力衰竭、治疗心律失常，预防栓塞和猝死，提高患者的生活质量及生存期。常规治疗药物包括β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）利尿剂等。美托洛尔缓释片属于β受体阻滞剂，可抑制交感神经兴奋，降低DCM患者室性心律失常的发生率及改善患者的心肌重構。缬沙坦是一种血管紧张素II受体（ATR）拮抗剂，可选择性地作用于ATR，阻断血管紧张素I与ATR的结合，抑制肾素分泌及醛固酮的释放，发挥治疗心力衰竭的作用。
沙库巴曲缬沙坦钠作为新型心力衰竭治疗药物，在DCM治疗方面同样具有显著疗效。PARADIGM-HF【7】研究显示与单用依那普利相比，应用沙库巴曲缬沙坦钠可有效减少心力衰竭患者心血管死亡、住院和全因死亡发生率。目前，基于多项临床研究结果
美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）/美国心力衰竭协会（HFSA）联合发表的<2016年心力衰竭新型药物治疗指南更新>已经把沙库巴曲缬沙坦钠作为心力衰竭治疗的I类推荐！【8】
本研究结果显示两组患者治疗总有效率均较高，组间比较差异并无统计学意义，但6个月内观察组患者再次住院率显著低于对照组，间接说明沙库巴曲缬沙坦钠较缬沙坦分散片治疗DCM更有效，能够降低.DCM患者短期再住院率，此与PARADIGM-HF研究结果相似。
另外，本研究结果显示治疗2周时，两组患者的NT-proBNP较治疗前均有下降，LVEF及6-WMD较治疗前均有提高，且观察组变化更明显，但组间比较差异并无统计学意义，而治疗6个月时观察组患者LVEF及6-WMD显著高于对照组，说明两组治疗方法均能改善患者心功能，且沙库巴曲缬沙坦钠较缬沙坦分散片能更加持久地维持DCM患者心功能，提高患.者活动耐量及生活质量。分析原因在于沙库巴曲缬沙坦钠独特的配方制剂。中性肽链内切酶（NEP）可降解多种肽类物质【9】，其在降解血管紧张素及内皮素的同时，也降解利钠肽，对于心脏功能改善具有抵消作用。沙库巴曲是一种前体药物，进入体内后代谢成有活性的脑啡肽酶抑制剂（NEPI）LBQ657，具有抑制NEP的作用，而沙库巴曲缬沙坦钠是两种成分以1：1摩尔比例结合而成的盐复合物，在抑制ATR和内皮素的同时，又增加利钠肽的水平，起到利钠利尿、舒张血管、降低心脏前后负荷以及逆转心肌重构的作用，进而发挥改善心功能的协同作用【10，11】。
然而，本研究显示两组患者治疗6个月内的主要不良事件发生率并无统计学差异，提示沙库巴曲缬沙坦钠对减少DCM患者短期心脏不良事件的发生并未显示出优势，这可能与研究样本量较少及随访时间相对较短相关。
综上所述，沙库巴曲缬沙坦钠作为一种新型心力衰竭治疗药物，能够改善并维持DCM患者的心脏功能，降低患者住院率及提高患者活动耐量及生活质量，但限于本研究观察例数相对较少，且随访时间较短，其对改善DCM患者远期预后的影响如何有待进一步观察。
参考文献
【1】中华医学会心血管病分会，中国心肌炎心肌病协作组.中国扩张型心肌病诊断和治疗指南【J】.临床心血管病杂志，2018，34（5）：421-434.
【2】赵蕾，杨新春.扩张型心肌病致病基因及其筛查进展【J】.中华心血管病杂志，2018，46（6 ）：499-501.
【3】Yandrapalli S，Andries G，Biswas M，et al. Profile of sacubitril/ valsartanin the treatment of heart failure：patient selection and perspectives【J】.Vasc Health Risk Manag，2017，13：369-382.
【4】中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会，中国心肌病诊断与治疗建议工作组.心肌病诊断与治疗建议【J】.中华心血管病杂志，2007，35（1 ）：5-16.
【5】Weintraub RG，Semsarian C，Macdonald P. Dilated cardiomyopathy【J】.Lancet，2017，390（10092 ）：400-414.
【6】谢进，李欣，许臣洪，等.扩张型心肌病合并充血性心力衰竭的相关因素Logistic分析【J】.现代生物医学进展，2012，12（26）：5130-5132.
【7】Desai AS，McMurray JJ，Packer M，et al. Efect of the angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 compared with enalapril on mode of death inheart failure patients【J】. Eur Heart J，2015，36（30 ）：1990-1997 .
【8】Yancy CW，Jessup M，Bozkurt B，et al. 2016 ACC/ AHA/HFSA focusedupdate on new pharmacological therapy for heart failure：an update of the2013 ACCF/ AHA guideline for the management of heart failure：a report ofthe American College of Cardiology/ American Heart Association task forceon clinical practice guidelines and the Heart Failure Society of America【J】. J Am Coll Cardiol，2016，68（13 ）：1476-1488.
【9】Polhemus DJ，Trivedi RK，Gao J，et al. Renal sympathetic denervationprotects the failing heart via inhibition of neprilysin activity in the kidney【J】. J Am Coll Cardiol ，2017，70（17 ）：2139-2153.
【10】邱爽，杨波，平海芹，等.血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭中的研究进展【J】.中国循环杂志，2015，30（11 ）：1131-1133.
【11】Senni M，McMurray JJ，Wachter R，et al. Initiating sacubitril/ valsartan（LCZ696）in heart failure：results of TTTRATION，a double-blind，ran-domized comparison of two uptitration regimens【J】. Eur J Heart Fail，2016，18（9）：1193-1202.
（收稿日期：2019-2-24）
【关键词】沙库巴曲缬沙坦钠;扩张型心肌病;琥珀酸美托洛尔缓释片
中图分类号：R542.2
文献标识码：A
文章编号：1009-816X（2019）06-0570-03
doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.06.028
扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是一种以心室扩大和心肌收缩功能降低为特征的异质性心肌病，临床表现为心脏逐渐扩大、进行性加重的心力衰竭、室性和室上性心律失常、血栓，甚至猝死。其病因可能与感染、自身免疫异常、各种代谢异常、抗肿瘤药家族遗传性等因素有关【1，2】。DCM治疗方法包括药物治疗、心脏再同步治疗、心脏移植、免疫治疗以及干细胞移植等，而药物治疗仍是目前的主要选择，其治疗目标主要是控制心力衰竭和心律失常，减轻心肌损伤，提高患者生存质量。传统药物并未能降低患者病死率，沙库巴曲缬沙坦钠作为一种全新作用机制的心力衰竭治疗药物，其在拮抗血管紧张素受体的同时抑制脑啡肽酶<neprilysin，NEP）【3】，在心力衰竭治疗中取得了确切疗效。由于该药在中国上市较晚，目前国内用于治疗DCM的相关文献报道相对较少。本文总结了沙库巴曲缬沙坦钠对治疗DCM的疗效及短期预后影响，为治疗DCM提供一定临床依据。
1资料与方法
1.1一般资料：收集2017年12月至2018年5月住
院治疗的DCM患者65例，其中宁海县第一医院42例，中国人民解放军联勤保障部队第906医院23例。纳入标准：（1）符合DCM的诊断标准【4】：（2）NYHA心.功能I～I级的患者;（2）超声心动图检测左心室射血分数（LVEF）<45%;（3）患者签署知情同意书。排除标准：（1）心率<60次/分，收缩压<100mmHg;（2）合并有缺血性心脏病、高血压心脏病、肺源性心脏病或其他器质性心脏病者;（3）I度及II度以上房室传导阻滞者。按随机数字表法将患者分为观察组（n=32）和对照组（n=33）。其中观察组男20例，女12例;年龄34～75岁，平均（56.24+9.62）岁;病程4～10年，平均（6.83+2.25）年。对照组男19例，女14例;年龄36～77岁，平均（55.82+10.36）岁;病程3～9年，平均（7.14+1.85）年。两组患者年龄、性别、病程、体质量指数、吸烟比例、合并症、心功能级别等一般资料比较差异均无统计学意义（均P>0.05），见表1。本研究经院伦理委员会批准。
1.2方法：两组患者入院初始均根据病情需要给予休息、祛除诱因、限盐及呋塞米注射液（20mgivqdx3d）利尿、去乙酰毛花苷注射液（0.2mg iv qdx 3d）强心等常规治疗。心力衰竭稳定后对照组给予琥珀酸美托洛尔缓释片（规格：47.5mg，阿斯利康制药有限公司）+缬沙坦分散片（规格：80mg，鲁南贝特制药）治疗：琥珀酸美托洛尔缓释片起始剂量23.75mg口服Qd，缬沙坦分散片起始剂量40mg口服Qd;观察组给予琥珀酸美托洛尔缓释片+沙库巴曲缬沙坦钠片（规格：50mg，瑞±诺华制药有限公司）治疗：琥珀酸美托洛尔缓释片起始剂量23.75mg口服Qd，沙库巴曲缬沙坦钠片起始剂量25mg口服Bid;两组均根据患者心率、血压情况每2周调整药物剂量，逐渐调整至最大耐受剂量（药物调整均以心率不小于50次/分钟，收缩压不低于90mmHg且心力衰竭症状稳定为标准;琥珀酸美托洛尔缓释片最大剂量95mg口服Qd，沙库巴曲缬沙坦钠片最大剂量200mg口服Bid），并随访6个月。
1.3观察指标：（1）治疗有效率及6个月内再次住院率;（2）血清N末端脑钠肽前体（NT一proBNP）水平;（3）经胸超声心动图检测的LVEF;（4）6min步行距离（6-WMD）;（5）主要不良心脏事件（MACE）发生率，包括：恶性心律失常、急性心力衰竭、心源性死亡等。
1.4疗效评价标准：（1）显效：NYHA分级改善2级;（2）有效：NYHA分级改善1级;（3）无效：心功能未改善或者恶化。总有效率=（显效+有效）例数/总例数x100%。6个月内再次住院率=6个月内再次住院患者例数/患者总例数x100%。
1.5统计学处理：采用SPSS 19.0版数据统计软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，组间比较采用x2检验或Fisher确切概率法，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组治疗总有效率及6个月内再次住院率比较：观察组显效19例，有效9例，无效4例，总有效率87.50%;对照组显效17例，有效10例，无效5例，总有效率84.85%。观察组总有效率高于对照组，但两
组间比较差异无统计学意义;而6个月内观察组再次住院人数3例（9.36%），对照组再次住院9例（27.27%），差异有统计学意义（P<0.05）。 2.2两组患者治疗前后血清NT一proBNP、LVEF及6-WMD比较：治疗6个月时，相较于对照组，观察组NT一proBNP更低、LVEF更高、6-WMD更长，比较差异均有统计学意义（均P<0.05），见表2。
2.3两组患者治疗6个月内MACE比较：两组患者治疗6个月内恶性心律失常、急性心力衰竭、心源性死亡等MACE发生率比较差异均无统计学意义，见表3。
3讨论
流行病学数据表明DCM实际患病率可能高达1：250，在我国每年有30万例的心力衰竭患者发病，其中有19万例为DCM患者，且发病率仍在不断攀升【5，6】。DCM治疗的宗旨是阻止基础病因介导的心肌损害，控制心力衰竭、治疗心律失常，预防栓塞和猝死，提高患者的生活质量及生存期。常规治疗药物包括β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）利尿剂等。美托洛尔缓释片属于β受体阻滞剂，可抑制交感神经兴奋，降低DCM患者室性心律失常的发生率及改善患者的心肌重構。缬沙坦是一种血管紧张素II受体（ATR）拮抗剂，可选择性地作用于ATR，阻断血管紧张素I与ATR的结合，抑制肾素分泌及醛固酮的释放，发挥治疗心力衰竭的作用。
沙库巴曲缬沙坦钠作为新型心力衰竭治疗药物，在DCM治疗方面同样具有显著疗效。PARADIGM-HF【7】研究显示与单用依那普利相比，应用沙库巴曲缬沙坦钠可有效减少心力衰竭患者心血管死亡、住院和全因死亡发生率。目前，基于多项临床研究结果
美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）/美国心力衰竭协会（HFSA）联合发表的<2016年心力衰竭新型药物治疗指南更新>已经把沙库巴曲缬沙坦钠作为心力衰竭治疗的I类推荐！【8】
本研究结果显示两组患者治疗总有效率均较高，组间比较差异并无统计学意义，但6个月内观察组患者再次住院率显著低于对照组，间接说明沙库巴曲缬沙坦钠较缬沙坦分散片治疗DCM更有效，能够降低.DCM患者短期再住院率，此与PARADIGM-HF研究结果相似。
另外，本研究结果显示治疗2周时，两组患者的NT-proBNP较治疗前均有下降，LVEF及6-WMD较治疗前均有提高，且观察组变化更明显，但组间比较差异并无统计学意义，而治疗6个月时观察组患者LVEF及6-WMD显著高于对照组，说明两组治疗方法均能改善患者心功能，且沙库巴曲缬沙坦钠较缬沙坦分散片能更加持久地维持DCM患者心功能，提高患.者活动耐量及生活质量。分析原因在于沙库巴曲缬沙坦钠独特的配方制剂。中性肽链内切酶（NEP）可降解多种肽类物质【9】，其在降解血管紧张素及内皮素的同时，也降解利钠肽，对于心脏功能改善具有抵消作用。沙库巴曲是一种前体药物，进入体内后代谢成有活性的脑啡肽酶抑制剂（NEPI）LBQ657，具有抑制NEP的作用，而沙库巴曲缬沙坦钠是两种成分以1：1摩尔比例结合而成的盐复合物，在抑制ATR和内皮素的同时，又增加利钠肽的水平，起到利钠利尿、舒张血管、降低心脏前后负荷以及逆转心肌重构的作用，进而发挥改善心功能的协同作用【10，11】。
然而，本研究显示两组患者治疗6个月内的主要不良事件发生率并无统计学差异，提示沙库巴曲缬沙坦钠对减少DCM患者短期心脏不良事件的发生并未显示出优势，这可能与研究样本量较少及随访时间相对较短相关。
综上所述，沙库巴曲缬沙坦钠作为一种新型心力衰竭治疗药物，能够改善并维持DCM患者的心脏功能，降低患者住院率及提高患者活动耐量及生活质量，但限于本研究观察例数相对较少，且随访时间较短，其对改善DCM患者远期预后的影响如何有待进一步观察。
参考文献
【1】中华医学会心血管病分会，中国心肌炎心肌病协作组.中国扩张型心肌病诊断和治疗指南【J】.临床心血管病杂志，2018，34（5）：421-434.
【2】赵蕾，杨新春.扩张型心肌病致病基因及其筛查进展【J】.中华心血管病杂志，2018，46（6 ）：499-501.
【3】Yandrapalli S，Andries G，Biswas M，et al. Profile of sacubitril/ valsartanin the treatment of heart failure：patient selection and perspectives【J】.Vasc Health Risk Manag，2017，13：369-382.
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【5】Weintraub RG，Semsarian C，Macdonald P. Dilated cardiomyopathy【J】.Lancet，2017，390（10092 ）：400-414.
【6】谢进，李欣，许臣洪，等.扩张型心肌病合并充血性心力衰竭的相关因素Logistic分析【J】.现代生物医学进展，2012，12（26）：5130-5132.
【7】Desai AS，McMurray JJ，Packer M，et al. Efect of the angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 compared with enalapril on mode of death inheart failure patients【J】. Eur Heart J，2015，36（30 ）：1990-1997 .
【8】Yancy CW，Jessup M，Bozkurt B，et al. 2016 ACC/ AHA/HFSA focusedupdate on new pharmacological therapy for heart failure：an update of the2013 ACCF/ AHA guideline for the management of heart failure：a report ofthe American College of Cardiology/ American Heart Association task forceon clinical practice guidelines and the Heart Failure Society of America【J】. J Am Coll Cardiol，2016，68（13 ）：1476-1488.
【9】Polhemus DJ，Trivedi RK，Gao J，et al. Renal sympathetic denervationprotects the failing heart via inhibition of neprilysin activity in the kidney【J】. J Am Coll Cardiol ，2017，70（17 ）：2139-2153.
【10】邱爽，杨波，平海芹，等.血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭中的研究进展【J】.中国循环杂志，2015，30（11 ）：1131-1133.
【11】Senni M，McMurray JJ，Wachter R，et al. Initiating sacubitril/ valsartan（LCZ696）in heart failure：results of TTTRATION，a double-blind，ran-domized comparison of two uptitration regimens【J】. Eur J Heart Fail，2016，18（9）：1193-1202.
（收稿日期：2019-2-24）