论文部分内容阅读
血管瘤是婴幼儿最常见的良性肿瘤，为一种内皮细胞源性肿瘤，关于血管瘤确切的发病机理目前还不是很清楚[1]。该病在婴幼儿中的发病率为5%～10%，男女发病比率1：2.5～4，约60%血管瘤发生在面颈部，其中面部约占40%，颈部约占20%[2-6]。通常大多数血管瘤都会经历一个快速增殖期和缓慢消退期，一般在婴幼儿9～12月龄时血管瘤增殖到其最大体积，随后自发地开始缓慢消退，完全消退的概率为10%左右[7]。大多数血管瘤无并发症，但少数仍有高达10%的各种并发症，包括出血、溃疡、功能障碍和毁容等[8]。血管瘤的治疗适应证包括：①威胁生命的血管瘤，如：发生在气道的血管瘤；②造成功能障碍的血管瘤，如：发生在眼、口周的血管瘤；③影响美观的血管瘤，如：发生在面部的血管瘤；④血管瘤伴出血、疼痛、溃疡等。治疗目标一般涉及两个方面：①使无并发症的血管瘤患儿的体表外观得到改善，同时也包括不影响患儿的心理发育；②使伴有各种不同并发症的血管瘤患儿症状得到缓解或根治。关于血管瘤的药物治疗有多种，传统治疗药物包括皮质类固醇类、干扰素、长春新碱等，但这些治疗药物的适应证都有一定的局限性，同时它们的副作用较大，影响其临床应用[9]。自2008年Léauté-Lebrèze 等[10]首次报道普萘洛尔用于治疗婴幼儿血管瘤以来，因其首创性、显著疗效和较少并发症，迅速引起了广大医师的关注，现将目前关于普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的临床研究进展综述如下。
1 普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的文献报道
普萘洛尔作为一种非选择性β受体阻滞剂，自问世50多年来其在心血管疾病中已有广泛的应用，但应用于血管瘤的治疗还是始于一次偶然的发现， Léauté-Lebrèze等[10]在应用普萘洛尔后发现血管瘤发生明显的颜色变淡、体积变小、表面变平。随后一些医师也进行了相关临床的小病例数报道和研究，均认为应用普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的疗效令人满意[11-14] 。Li等[15]对4名婴幼儿血管瘤患者接受普萘洛尔治疗（开始剂量为0.1～0.25 mg/kg/天，逐渐增至2 mg/kg/天）进行了报道，发现在治疗开始几天后所有患儿的血管瘤均有显著的消退迹象，延长普萘洛尔的疗程血管瘤也持续消退，患儿由血管瘤引起的眼睑肿胀、突眼和散光的症状也得到改善。Fridman等[16]报道了5名患有眼眶周血管瘤的婴幼儿在接受口服普萘洛尔（开始剂量为1 mg/kg/天，渐增至2 mg/kg/天）后，有4例患儿病灶出现明显的消退，1例轻微改善，患儿所伴有的弱视、散光等均有不同程度的改善。Cheng等[17]观察了10例患有眶周血管瘤并对视力有潜在危害的婴幼儿接受普萘洛尔治疗（剂量为2mg/kg/天）后的疗效，发现所有血管瘤的体积和颜色均有改善，60%患儿的散光有所改善。Schupp等[18]将普萘洛尔用于治疗55例确诊患有血管瘤的婴幼儿（剂量为1～2mg/kg/天），至治疗终止时，8例患儿（14.5%）的血管瘤出现完全消退，并且无肉眼可见的残留变化；46例患儿（43.6%）的血管瘤出现局部消退；只有1例患儿的病灶未有任何消退的迹象，该患儿已有18月龄大，在接受普萘洛尔治疗前血管瘤已明显呈现消退期的表现，病灶中只残留小部分血管瘤组织。Talaat等[19]观察了50例婴幼儿血管瘤患者接受口服普萘洛尔治疗后的疗效，药物剂量为2mg /kg/天，分3次给药，发现治疗后表浅的血管瘤最先出现的现象是颜色变淡，随后质地变软，紧接着是瘤体变小，深部的血管瘤治疗后首先出现的症状是瘤体体积变小，皮肤隆起逐渐变平，所有血管瘤引起的患儿容貌和功能改变均得到改善。
Sans等[20]对32例患有严重血管瘤（出现溃疡、影响功能及生命等）的婴幼儿进行了追踪报道，发现应用普萘洛尔（剂量2～3mg/kg/天）治疗后的有效率接近100%，治疗后的几个小时内即出现血管瘤组织变软、颜色变淡的好转现象，尤其是在伴有呼吸困难、血液动力学紊乱、眼睑受迫的婴幼儿血管瘤患者中，这种疗效反应更明显。另外还发现普萘洛尔不仅抑制血管瘤的增殖，同时还缩短了血管瘤的增生、消退的进程期。Buckmiller等[21]对32名血管瘤患儿接受普萘洛尔治疗（剂量为2 mg/kg/天）后的疗效进行了评估，31例婴幼儿病灶出现改善，其中16例患儿病灶完全消退而无需后续治疗，15例患儿血管瘤病灶出现部分消退，后又接受了其他方式的治疗；仅有1例患儿对治疗无反应，血管瘤未见消退迹象。Haider等[22]对17例患有眼周血管瘤的门诊患儿进行了普萘洛尔治疗，这些患儿开始治疗时月龄介于3周龄和12月龄之间，普萘洛尔的剂量在疗程初始时为0.5 mg/kg/天，经1～2周缓慢增至2mg/kg/天。治疗结束时观察到：10例患儿疗效“优”（血管瘤体积消退>50%），6名患儿疗效“好”（血管瘤体积消退在50%以下），1名患儿疗效“中”（血管瘤未见继续增长），未见疗效“差”（血管瘤继续生长）的情况，所有患儿的家长都对此治疗感到满意。
另外，普萘洛尔对伴有溃疡的血管瘤患儿也有很好的疗效。溃疡是血管瘤很常见的并发症，并常常引起出血、疼痛、感染等症状，同时还会严重影响机体功能及容貌。Hong等[23]对6例伴有顽固性溃疡发生的血管瘤患儿进行普萘洛尔治疗，起始剂量为1mg/kg/天，再根据患儿治疗的反应情况药物剂量增加到最大量（2mg/kg/天），所有患儿的溃疡均痊愈，其中2例患儿在第一次治疗结束后溃疡复发，再次接受普萘洛尔治疗后溃疡最终痊愈，Hermans等[24]对20天伴有溃疡的血管瘤患儿进行普萘洛尔治疗，普萘洛尔剂量由开始的0.7～1.0 mg/kg/天逐渐增至2.0～2.5 mg/kg/天。患儿的溃疡愈合时间平均为8.7周，明显短于未接受普萘洛尔治疗的对照组（平均为22.4周）。同时还发现患儿越早接受治疗，溃疡愈合时间越倾向于明显缩短。大多数患儿父母反映患儿的疼痛症状在开始接受治疗几天内即开始减轻。
2 普萘洛尔的用药剂量 上述文献中普萘洛尔用药剂量一般是根据患儿的月龄及体重给药，从小剂量开始，根据患儿的耐受性及疗效，逐渐增加剂量，最大剂量不超过2.0～2.5 mg/kg/天 。每天分次给药，一般为2～4次。给药的方式为口服给药。就目前的临床报道可见在该剂量下的普萘洛尔治疗血管瘤时大多数患儿耐受性比较好，疗效也很明显。在该剂量下所出现的一些不良反应，诸如：疲劳、嗜睡、肢端发冷、胃肠道不适等，大多数均较轻微，并且有一部分为自限性，对治疗也未造成大的干扰。但上述报道中的普萘洛尔剂量选择大多数都是参考Léauté-Lebrèze医师及他的同事[11]所推荐的剂量，部分学者则是根据经验性用药。对于普萘洛尔真正安全的、疗效确切的剂量尚未有个定数，同时对其疗程、服用方法也尚未有确切的说法。Tan等[25]认为普萘洛尔初始剂量为0.25 mg/kg/天，分2次给药，然后逐渐增至1.5～2.0 mg/kg/天，并发症大为降低。
3 普萘洛尔治疗血管瘤的副反应
大多数临床报道[15-17，23]并未发现应用普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤时有副作用的发生，其他报道的一些常见副作用为：肢端发冷、皮肤发干、疲乏、嗜睡、胃肠道反应、喂养困难等，一般对治疗并无多大影响。除这些常见的轻微副反应外，临床上也有一些少见的甚至较严重的治疗副作用的报道。Schiestl等[26]在观察普萘洛尔治疗25名婴幼儿血管瘤的疗效时，除发现治疗效果令人满意外，也发现治疗期间部分患儿出现一些上述文献未报道的药物副反应，如短暂性心动过缓（n=4，出现在夜间睡眠时且具有自限性）、反复性心动过缓（n=3，调整药物剂量后消失）、低血压（n=6，治疗开始后48h以内，入睡时发生，且只比正常值低2～10mmHg） 、轻微PQ间期延长， 但患者对这些副反应的耐受性一般较好，所以治疗未受到干扰。de Graaf等[27]对28例血管瘤患儿接受普萘洛尔治疗（初始剂量1 mg/kg/天，逐渐增至2 mg/kg/天，治疗反应不明显的患儿用药增至4 mg/kg/天）的疗效进行观察时，也记录了治疗过程中所发生的药物副作用。所有患儿的血管瘤都发生了迅速的改善，普萘洛尔的有效率达到100%。在记录到的副反应中，发生低血糖的有2例，支气管高敏3例，低血压16例（其中1例为症状性低血压）， 癫痫1例（初次给药时发生，短暂维持后自发消失），睡眠困难8例，便秘3例，肢端发冷3例。在所有的这些副反应中，最严重最值得关注的是支气管高敏、低血压和低血糖，主要原因是它们可以导致严重后果。支气管高敏反应是非选择性β受体阻滞剂所造成的直接效应，普萘洛尔作为非选择性β受体阻滞剂可作用于支气管的β2受体，从而导致支气管痉挛。低血压也是普萘洛尔作用于血管时的一种效应，轻微的表现为肢端发冷及少汗等，严重症状有：晕眩、肢端严重苍白发冷、呼吸困难、意识丧失等，目前临床上还未有严重低血压的报道。低血糖则偶有报道，除上述de Graaf等[27]报道的2例外，尚有Holland等[28]报道了3例婴幼儿血管瘤患者在接受普萘洛尔治疗的过程中发生低血糖反应，并认为对接受普萘洛尔治疗的血管瘤患儿进行血糖方面相关检查和监测是必要的，不能因为普萘洛尔在治疗婴幼儿血管瘤方面体现出巨大优势及一般较少、较轻的并发症而忽略对少见的严重并发症的警惕。婴幼儿由于体内糖原贮存有限，加之缺乏交流表达的能力，故低血糖的表现容易被忽视，特别对于低出生体重婴儿，其本身患有血管瘤的风险就增加，用普萘洛尔治疗时发生低血糖的风险也更大。临床上低血糖的症状较多，早期症状包括：出汗、震颤、心动过速、焦虑和饥饿等，晚期症状一般表现为神经精神系统症状，如嗜睡、昏迷、癫痫、低体温和呼吸暂停等。临床医师了解普萘洛尔的这些副作用很有必要，对指导该药的安全使用很有帮助。查阅文献发现当儿童接受普萘洛尔剂量>4mg/kg/天时，发生低血糖的风险就增加[29]，但在上述报道中普萘洛尔使用剂量在1～2mg/kg/天时，依然出现了低血糖，说明其不一定与药物剂量呈相关性，至于两者之间确切的关系与发生机制，还需要临床医师的进一步深入研究。
此外， Raphael等[30]报道了2例因接受普萘洛尔治疗时发生副作用而终止该治疗方案的血管瘤患儿用阿替洛尔（选择性β1受体阻滞剂）行替代治疗者，发现治疗效果也很好，且治疗过程中未见副作用的出现。这也许为血管瘤患儿接受普萘洛尔治疗时因不能耐受其副反应而开拓出新的替代治疗方法。
4 小结和展望
临床上普萘洛尔应用于治疗婴幼儿血管瘤正处于不断的经验积累阶段。尽管临床医师对普萘洛尔治疗有效性的报道不断增加，对其副作用的探讨也不断深入，但目前同时还缺乏大样本、多中心、随机、双盲的临床研究对其疗效及使用安全性的进一步评估和验证。另外，普萘洛尔治疗血管瘤的机制目前仍不明确，临床上的解释不能完全令人信服。临床医师应在不同学科之间展开合作与交流，以大大促进普萘洛尔用于血管瘤的治疗。
[参考文献]
[1]Frieden IJ，Haggstrom A，Drolet BA，et al.Infantile hemangiomas： current knowledge， future directions： proceedings of a research workshop on infantile hemangiomas[J].Pediatr Dermatol，2005，22（5）：383-406.
[2]Ritter MR，Butschek RA，Friedlander M，et al.Pathogenesis of infantile haemangioma：new molecular and cellular insights[J].Expert Rev Mol Med，2007，9（32）：1-19.
[3]Sundine MJ，Wirth GA.Hemangiomas： an overview[J].Clin Pediatr，2007，46（3）：206-221. [4]Jinnin M，Ishihara T，Boye E，et al.Recent progress in studies of infantile hemangioma[J].J Dermatol， 2010，37（4）：283-298.
[5]Kilcline C，Frieden IJ.Infantile hemangiomas： how common are they？ A systematic review of the medical literature[J].Pediatr Dermatol，2008，25（2）：168-173.
[6]Léauté-Labrèze C，Prey S，Ezzedine K.Infantile haemangioma： part I.Pathophysiology， epidemiology， clinical features，life cycle and associated structural abnormalities[J].J Eur Acad Dermatol Venereol， 2011，25（11）：1245-1253.
[7]Bruckner AL，Frieden IJ.Hemangiomas of infancy[J].J Am Acad Dermatol，2003，48（4）：477-496.
[8]Mendiratta V，Jabeen M. Infantile hemangioma： an update[J].Indian J Dermatol Venereol Leprol，2010，76（5）：469-475.
[9]Léauté-Labrèze C，Prey S，Ezzedine K.Infantile haemangioma： part II. Risks， complications and treatment[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2011，25（11）：1254-1260.
[10]Léauté-Labrèze C， Dumas de la Roque E， Hubiche T，et al. Propranolol for severe hemangiomas of infancy[J].N Engl J Med，2008，358（24）：2649-2651.
[11]Bigorre M，Kien V，Khau A，et al. Beta-blocking agent for treatment of infantile hemangioma[J].Plast Reconstr Surg，2009，123（6）：195-196.
[12]Denoyelle F，Leboulanger N，Enjolras O，et al.Role of propranolol in the therapeutic strategy of infantile laryngotracheal hemangioma[J].Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2009，73（8）：1168-1172.
[13]Itani MH，Fakih H.Response of facial haemangioma to oral propranolol[J].BMJ Case Rep，2009，2009： bcr0120091476.
[14]Manunza F，Syed S，Laguda B， et a1. Propranolol for complicated infantile hemangiomas：a case series of 30 infants[J].Br J Dermatol，2010，162（2）：466-468.
[15]Li YC，McCahon E，Rowe NA，et al.Successful treatment of infantile haemangiomas of the orbit with propranolol[J].Clin Exper Ophthalmol，2010，38（6）：554-559.
[16]Fridman G，Grieser E，Hill R，et al.Propranolol for the Treatment of Orbital Infantile Hemangiomas[J]. Ophthal Plast Reconstr Surg，2011，27（3）：190-194.
[17]Cheng JF，Gole GA，Sullivan TJ，et al.Propranolol in the management of periorbital infantile haemangioma[J].Clin Experi Ophthalmology，2010，38（6）：547-553.
[18]Schupp CJ，Kleber JB，Günther P，et al.Propranolol therapy in 55 infants with infantile hemangioma： dosage， duration， adverse effects， and outcome[J].Pediatr Dermatol，2011，28（6）：640-644.
[19]Talaat AA，Elbasiouny MS，Elgendy DS，et al.Propranolol treatment of infantile hemangioma： clinical and radiologic evaluations[J].J Pediatr Surg，2012，47（4）：707-714. [20]Sans V，Dela Roque ED，Berge J，et a1.Propranolol for severe infantile Hemangiomas：follow-up report [J]. Pediatrics，2009，124（3）：423-431.
[21]Buckmiller LM，Munson PD，Dyamenahalli U，et al. Propranolol for infantile hemangiomas： early experience at a tertiary vascular anomalies center[J].The Laryngoscope，2010，120（4）：676-681.
[22]Haider KM，Plager DA，Neely DE，et al.Outpatient treatment of periocular infantile hemangiomas with oral propranolol[J].J Am Assoc Pediat Ophthalmol Strabismus，2010，14（3）：251-256.
[23]Hong E，Fischer G.Propranolol for recalcitrant ulcerated hemangioma of infancy[J].Pedia Dermatol，2012，29（1）：64-67.
[24]Hermans DJ，van Beynum IM，Schultze Kool LJ，et al.Propranolol， a very promising treatment for ulceration in infantile hemangiomas： a study of 20 cases with matched historical controls[J].J Am Acad Dermatol， 2011，64（5）：833-838.
[25]Tan ST，Itinteang T，Leadbitter P.Low-dose propranolol for infantile haemengioma[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg，2011，64（3）：292-299.
[26]Schiestl C，Neuhaus K，Zoller S，et al.Efficacy and safety of propranolol as first-line treatment for infantile hemangiomas[J].Europ J Pediatr，2011，170（4）：493-501.
[27]de Graaf M，Breur JM，Raphael MF，et al. Adverse effects of propranolol when used in the treatment of hemangiomas： a case series of 28 infants[J]. J Am Acad Dermatol，2011，65（2）：320-327.
[28]Holland KE，Frieden IJ，Frommelt PC，et al.Hypoglycemia in children taking propranolol for the treatment of infantile hemangioma[J].Arch Dermatol，2010，146（7）：775-778.
[29]Chavez H，Ozolins D，Losek JD.Hypoglycemia and propranolol in pediatric behavioral disorders[J]. Pediatrics，1999，103（6）：1290-1292.
[30]Raphael MF，de Graaf M，Breugem CC，et al.Atenolol：a promising alternative to propranolol for the treatment of hemangiomas[J].JAm Aca Dermatol，2011，65（2）：420-421.
[收稿日期]2012-04-03 [修回日期]2012-05-19
编辑/李阳利
1 普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的文献报道
普萘洛尔作为一种非选择性β受体阻滞剂，自问世50多年来其在心血管疾病中已有广泛的应用，但应用于血管瘤的治疗还是始于一次偶然的发现， Léauté-Lebrèze等[10]在应用普萘洛尔后发现血管瘤发生明显的颜色变淡、体积变小、表面变平。随后一些医师也进行了相关临床的小病例数报道和研究，均认为应用普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的疗效令人满意[11-14] 。Li等[15]对4名婴幼儿血管瘤患者接受普萘洛尔治疗（开始剂量为0.1～0.25 mg/kg/天，逐渐增至2 mg/kg/天）进行了报道，发现在治疗开始几天后所有患儿的血管瘤均有显著的消退迹象，延长普萘洛尔的疗程血管瘤也持续消退，患儿由血管瘤引起的眼睑肿胀、突眼和散光的症状也得到改善。Fridman等[16]报道了5名患有眼眶周血管瘤的婴幼儿在接受口服普萘洛尔（开始剂量为1 mg/kg/天，渐增至2 mg/kg/天）后，有4例患儿病灶出现明显的消退，1例轻微改善，患儿所伴有的弱视、散光等均有不同程度的改善。Cheng等[17]观察了10例患有眶周血管瘤并对视力有潜在危害的婴幼儿接受普萘洛尔治疗（剂量为2mg/kg/天）后的疗效，发现所有血管瘤的体积和颜色均有改善，60%患儿的散光有所改善。Schupp等[18]将普萘洛尔用于治疗55例确诊患有血管瘤的婴幼儿（剂量为1～2mg/kg/天），至治疗终止时，8例患儿（14.5%）的血管瘤出现完全消退，并且无肉眼可见的残留变化；46例患儿（43.6%）的血管瘤出现局部消退；只有1例患儿的病灶未有任何消退的迹象，该患儿已有18月龄大，在接受普萘洛尔治疗前血管瘤已明显呈现消退期的表现，病灶中只残留小部分血管瘤组织。Talaat等[19]观察了50例婴幼儿血管瘤患者接受口服普萘洛尔治疗后的疗效，药物剂量为2mg /kg/天，分3次给药，发现治疗后表浅的血管瘤最先出现的现象是颜色变淡，随后质地变软，紧接着是瘤体变小，深部的血管瘤治疗后首先出现的症状是瘤体体积变小，皮肤隆起逐渐变平，所有血管瘤引起的患儿容貌和功能改变均得到改善。
Sans等[20]对32例患有严重血管瘤（出现溃疡、影响功能及生命等）的婴幼儿进行了追踪报道，发现应用普萘洛尔（剂量2～3mg/kg/天）治疗后的有效率接近100%，治疗后的几个小时内即出现血管瘤组织变软、颜色变淡的好转现象，尤其是在伴有呼吸困难、血液动力学紊乱、眼睑受迫的婴幼儿血管瘤患者中，这种疗效反应更明显。另外还发现普萘洛尔不仅抑制血管瘤的增殖，同时还缩短了血管瘤的增生、消退的进程期。Buckmiller等[21]对32名血管瘤患儿接受普萘洛尔治疗（剂量为2 mg/kg/天）后的疗效进行了评估，31例婴幼儿病灶出现改善，其中16例患儿病灶完全消退而无需后续治疗，15例患儿血管瘤病灶出现部分消退，后又接受了其他方式的治疗；仅有1例患儿对治疗无反应，血管瘤未见消退迹象。Haider等[22]对17例患有眼周血管瘤的门诊患儿进行了普萘洛尔治疗，这些患儿开始治疗时月龄介于3周龄和12月龄之间，普萘洛尔的剂量在疗程初始时为0.5 mg/kg/天，经1～2周缓慢增至2mg/kg/天。治疗结束时观察到：10例患儿疗效“优”（血管瘤体积消退>50%），6名患儿疗效“好”（血管瘤体积消退在50%以下），1名患儿疗效“中”（血管瘤未见继续增长），未见疗效“差”（血管瘤继续生长）的情况，所有患儿的家长都对此治疗感到满意。
另外，普萘洛尔对伴有溃疡的血管瘤患儿也有很好的疗效。溃疡是血管瘤很常见的并发症，并常常引起出血、疼痛、感染等症状，同时还会严重影响机体功能及容貌。Hong等[23]对6例伴有顽固性溃疡发生的血管瘤患儿进行普萘洛尔治疗，起始剂量为1mg/kg/天，再根据患儿治疗的反应情况药物剂量增加到最大量（2mg/kg/天），所有患儿的溃疡均痊愈，其中2例患儿在第一次治疗结束后溃疡复发，再次接受普萘洛尔治疗后溃疡最终痊愈，Hermans等[24]对20天伴有溃疡的血管瘤患儿进行普萘洛尔治疗，普萘洛尔剂量由开始的0.7～1.0 mg/kg/天逐渐增至2.0～2.5 mg/kg/天。患儿的溃疡愈合时间平均为8.7周，明显短于未接受普萘洛尔治疗的对照组（平均为22.4周）。同时还发现患儿越早接受治疗，溃疡愈合时间越倾向于明显缩短。大多数患儿父母反映患儿的疼痛症状在开始接受治疗几天内即开始减轻。
2 普萘洛尔的用药剂量 上述文献中普萘洛尔用药剂量一般是根据患儿的月龄及体重给药，从小剂量开始，根据患儿的耐受性及疗效，逐渐增加剂量，最大剂量不超过2.0～2.5 mg/kg/天 。每天分次给药，一般为2～4次。给药的方式为口服给药。就目前的临床报道可见在该剂量下的普萘洛尔治疗血管瘤时大多数患儿耐受性比较好，疗效也很明显。在该剂量下所出现的一些不良反应，诸如：疲劳、嗜睡、肢端发冷、胃肠道不适等，大多数均较轻微，并且有一部分为自限性，对治疗也未造成大的干扰。但上述报道中的普萘洛尔剂量选择大多数都是参考Léauté-Lebrèze医师及他的同事[11]所推荐的剂量，部分学者则是根据经验性用药。对于普萘洛尔真正安全的、疗效确切的剂量尚未有个定数，同时对其疗程、服用方法也尚未有确切的说法。Tan等[25]认为普萘洛尔初始剂量为0.25 mg/kg/天，分2次给药，然后逐渐增至1.5～2.0 mg/kg/天，并发症大为降低。
3 普萘洛尔治疗血管瘤的副反应
大多数临床报道[15-17，23]并未发现应用普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤时有副作用的发生，其他报道的一些常见副作用为：肢端发冷、皮肤发干、疲乏、嗜睡、胃肠道反应、喂养困难等，一般对治疗并无多大影响。除这些常见的轻微副反应外，临床上也有一些少见的甚至较严重的治疗副作用的报道。Schiestl等[26]在观察普萘洛尔治疗25名婴幼儿血管瘤的疗效时，除发现治疗效果令人满意外，也发现治疗期间部分患儿出现一些上述文献未报道的药物副反应，如短暂性心动过缓（n=4，出现在夜间睡眠时且具有自限性）、反复性心动过缓（n=3，调整药物剂量后消失）、低血压（n=6，治疗开始后48h以内，入睡时发生，且只比正常值低2～10mmHg） 、轻微PQ间期延长， 但患者对这些副反应的耐受性一般较好，所以治疗未受到干扰。de Graaf等[27]对28例血管瘤患儿接受普萘洛尔治疗（初始剂量1 mg/kg/天，逐渐增至2 mg/kg/天，治疗反应不明显的患儿用药增至4 mg/kg/天）的疗效进行观察时，也记录了治疗过程中所发生的药物副作用。所有患儿的血管瘤都发生了迅速的改善，普萘洛尔的有效率达到100%。在记录到的副反应中，发生低血糖的有2例，支气管高敏3例，低血压16例（其中1例为症状性低血压）， 癫痫1例（初次给药时发生，短暂维持后自发消失），睡眠困难8例，便秘3例，肢端发冷3例。在所有的这些副反应中，最严重最值得关注的是支气管高敏、低血压和低血糖，主要原因是它们可以导致严重后果。支气管高敏反应是非选择性β受体阻滞剂所造成的直接效应，普萘洛尔作为非选择性β受体阻滞剂可作用于支气管的β2受体，从而导致支气管痉挛。低血压也是普萘洛尔作用于血管时的一种效应，轻微的表现为肢端发冷及少汗等，严重症状有：晕眩、肢端严重苍白发冷、呼吸困难、意识丧失等，目前临床上还未有严重低血压的报道。低血糖则偶有报道，除上述de Graaf等[27]报道的2例外，尚有Holland等[28]报道了3例婴幼儿血管瘤患者在接受普萘洛尔治疗的过程中发生低血糖反应，并认为对接受普萘洛尔治疗的血管瘤患儿进行血糖方面相关检查和监测是必要的，不能因为普萘洛尔在治疗婴幼儿血管瘤方面体现出巨大优势及一般较少、较轻的并发症而忽略对少见的严重并发症的警惕。婴幼儿由于体内糖原贮存有限，加之缺乏交流表达的能力，故低血糖的表现容易被忽视，特别对于低出生体重婴儿，其本身患有血管瘤的风险就增加，用普萘洛尔治疗时发生低血糖的风险也更大。临床上低血糖的症状较多，早期症状包括：出汗、震颤、心动过速、焦虑和饥饿等，晚期症状一般表现为神经精神系统症状，如嗜睡、昏迷、癫痫、低体温和呼吸暂停等。临床医师了解普萘洛尔的这些副作用很有必要，对指导该药的安全使用很有帮助。查阅文献发现当儿童接受普萘洛尔剂量>4mg/kg/天时，发生低血糖的风险就增加[29]，但在上述报道中普萘洛尔使用剂量在1～2mg/kg/天时，依然出现了低血糖，说明其不一定与药物剂量呈相关性，至于两者之间确切的关系与发生机制，还需要临床医师的进一步深入研究。
此外， Raphael等[30]报道了2例因接受普萘洛尔治疗时发生副作用而终止该治疗方案的血管瘤患儿用阿替洛尔（选择性β1受体阻滞剂）行替代治疗者，发现治疗效果也很好，且治疗过程中未见副作用的出现。这也许为血管瘤患儿接受普萘洛尔治疗时因不能耐受其副反应而开拓出新的替代治疗方法。
4 小结和展望
临床上普萘洛尔应用于治疗婴幼儿血管瘤正处于不断的经验积累阶段。尽管临床医师对普萘洛尔治疗有效性的报道不断增加，对其副作用的探讨也不断深入，但目前同时还缺乏大样本、多中心、随机、双盲的临床研究对其疗效及使用安全性的进一步评估和验证。另外，普萘洛尔治疗血管瘤的机制目前仍不明确，临床上的解释不能完全令人信服。临床医师应在不同学科之间展开合作与交流，以大大促进普萘洛尔用于血管瘤的治疗。
[参考文献]
[1]Frieden IJ，Haggstrom A，Drolet BA，et al.Infantile hemangiomas： current knowledge， future directions： proceedings of a research workshop on infantile hemangiomas[J].Pediatr Dermatol，2005，22（5）：383-406.
[2]Ritter MR，Butschek RA，Friedlander M，et al.Pathogenesis of infantile haemangioma：new molecular and cellular insights[J].Expert Rev Mol Med，2007，9（32）：1-19.
[3]Sundine MJ，Wirth GA.Hemangiomas： an overview[J].Clin Pediatr，2007，46（3）：206-221. [4]Jinnin M，Ishihara T，Boye E，et al.Recent progress in studies of infantile hemangioma[J].J Dermatol， 2010，37（4）：283-298.
[5]Kilcline C，Frieden IJ.Infantile hemangiomas： how common are they？ A systematic review of the medical literature[J].Pediatr Dermatol，2008，25（2）：168-173.
[6]Léauté-Labrèze C，Prey S，Ezzedine K.Infantile haemangioma： part I.Pathophysiology， epidemiology， clinical features，life cycle and associated structural abnormalities[J].J Eur Acad Dermatol Venereol， 2011，25（11）：1245-1253.
[7]Bruckner AL，Frieden IJ.Hemangiomas of infancy[J].J Am Acad Dermatol，2003，48（4）：477-496.
[8]Mendiratta V，Jabeen M. Infantile hemangioma： an update[J].Indian J Dermatol Venereol Leprol，2010，76（5）：469-475.
[9]Léauté-Labrèze C，Prey S，Ezzedine K.Infantile haemangioma： part II. Risks， complications and treatment[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2011，25（11）：1254-1260.
[10]Léauté-Labrèze C， Dumas de la Roque E， Hubiche T，et al. Propranolol for severe hemangiomas of infancy[J].N Engl J Med，2008，358（24）：2649-2651.
[11]Bigorre M，Kien V，Khau A，et al. Beta-blocking agent for treatment of infantile hemangioma[J].Plast Reconstr Surg，2009，123（6）：195-196.
[12]Denoyelle F，Leboulanger N，Enjolras O，et al.Role of propranolol in the therapeutic strategy of infantile laryngotracheal hemangioma[J].Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2009，73（8）：1168-1172.
[13]Itani MH，Fakih H.Response of facial haemangioma to oral propranolol[J].BMJ Case Rep，2009，2009： bcr0120091476.
[14]Manunza F，Syed S，Laguda B， et a1. Propranolol for complicated infantile hemangiomas：a case series of 30 infants[J].Br J Dermatol，2010，162（2）：466-468.
[15]Li YC，McCahon E，Rowe NA，et al.Successful treatment of infantile haemangiomas of the orbit with propranolol[J].Clin Exper Ophthalmol，2010，38（6）：554-559.
[16]Fridman G，Grieser E，Hill R，et al.Propranolol for the Treatment of Orbital Infantile Hemangiomas[J]. Ophthal Plast Reconstr Surg，2011，27（3）：190-194.
[17]Cheng JF，Gole GA，Sullivan TJ，et al.Propranolol in the management of periorbital infantile haemangioma[J].Clin Experi Ophthalmology，2010，38（6）：547-553.
[18]Schupp CJ，Kleber JB，Günther P，et al.Propranolol therapy in 55 infants with infantile hemangioma： dosage， duration， adverse effects， and outcome[J].Pediatr Dermatol，2011，28（6）：640-644.
[19]Talaat AA，Elbasiouny MS，Elgendy DS，et al.Propranolol treatment of infantile hemangioma： clinical and radiologic evaluations[J].J Pediatr Surg，2012，47（4）：707-714. [20]Sans V，Dela Roque ED，Berge J，et a1.Propranolol for severe infantile Hemangiomas：follow-up report [J]. Pediatrics，2009，124（3）：423-431.
[21]Buckmiller LM，Munson PD，Dyamenahalli U，et al. Propranolol for infantile hemangiomas： early experience at a tertiary vascular anomalies center[J].The Laryngoscope，2010，120（4）：676-681.
[22]Haider KM，Plager DA，Neely DE，et al.Outpatient treatment of periocular infantile hemangiomas with oral propranolol[J].J Am Assoc Pediat Ophthalmol Strabismus，2010，14（3）：251-256.
[23]Hong E，Fischer G.Propranolol for recalcitrant ulcerated hemangioma of infancy[J].Pedia Dermatol，2012，29（1）：64-67.
[24]Hermans DJ，van Beynum IM，Schultze Kool LJ，et al.Propranolol， a very promising treatment for ulceration in infantile hemangiomas： a study of 20 cases with matched historical controls[J].J Am Acad Dermatol， 2011，64（5）：833-838.
[25]Tan ST，Itinteang T，Leadbitter P.Low-dose propranolol for infantile haemengioma[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg，2011，64（3）：292-299.
[26]Schiestl C，Neuhaus K，Zoller S，et al.Efficacy and safety of propranolol as first-line treatment for infantile hemangiomas[J].Europ J Pediatr，2011，170（4）：493-501.
[27]de Graaf M，Breur JM，Raphael MF，et al. Adverse effects of propranolol when used in the treatment of hemangiomas： a case series of 28 infants[J]. J Am Acad Dermatol，2011，65（2）：320-327.
[28]Holland KE，Frieden IJ，Frommelt PC，et al.Hypoglycemia in children taking propranolol for the treatment of infantile hemangioma[J].Arch Dermatol，2010，146（7）：775-778.
[29]Chavez H，Ozolins D，Losek JD.Hypoglycemia and propranolol in pediatric behavioral disorders[J]. Pediatrics，1999，103（6）：1290-1292.
[30]Raphael MF，de Graaf M，Breugem CC，et al.Atenolol：a promising alternative to propranolol for the treatment of hemangiomas[J].JAm Aca Dermatol，2011，65（2）：420-421.
[收稿日期]2012-04-03 [修回日期]2012-05-19
编辑/李阳利