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作者单位：017000 内蒙古鄂尔多斯市中心医院
通讯作者：何建明
【摘要】 目的 研制芦丁缓释片并考察处方工艺对释放度的影响。方法 采用单因素方法考察不同辅料对芦丁缓释片释放度的影响，并通过正交实验设计，优化处方工艺。结果 优选工艺为以羟丙基甲基纤维素（用量为15%）、聚乙烯吡咯烷酮（用量为10%）为缓释骨架材料，采用酒石酸（用量为25%）为酸化剂，乳糖为填充剂。释放度研究结果表明，芦丁缓释片释放度指标符合规定。结论 处方工艺简便可行，易于操作，适合于工业化生产。
【关键词】 芦丁； 缓释片处方工艺； 释放度
芦丁主要用于脆性增加的毛细血管出血症，也用于高血压脑病、脑出血、视网膜出血、出血性紫癜、急性出血性肾炎、再发性鼻出血、创伤性肺出血、产后出血等的辅助治疗［1］。
1 药品与仪器
1.1 药品与试剂 芦丁（批号：20090728,山西康达药业集团有限公司）；羟丙基甲基纤维素系列（HPMC,上海卡乐康有限公司）；聚乙烯吡咯烷酮（PVP,天津光复精细化工厂）；酒石酸（天津市化学试剂有限公司）；乳糖（天津市科密欧化学试剂开发中心）；硬脂酸镁（天津博迪科技有限公司）；甲醇为色谱纯；磷酸、二乙胺为分析纯［2］。
1.2 仪器 TDP单冲压片机（上海冠联制药装备有限公司）；ZRS 8G智能溶出试验仪（天津市天发科技有限公司）；Agilent 1200LC型高效液相色谱仪（安捷伦科技有限公司）；78X 2型片剂四用测定仪（上海黄海药检仪器有限公司）；BY 300A型小型包衣机（上海黄海药检仪器有限公司）。
2 方法与结果
2.1 缓释片的释放度测定 为了更好模拟体内胃肠环境，采用转换溶媒方法，前1 h采用pH 1.0盐酸为释放介质，1 h之后换用pH 5.5的磷酸盐缓冲液。按中国药典2005年版第二部释放度测定法，转速100 r/min，释药介质体积900 ml，分别于1、3、7 h 3个时间点取样，采用高效液相色谱法测定芦丁的峰面积，外标法计算释药量。按照芦丁缓释胶囊国家药品标准中的释放度要求［3，4］，规定芦丁缓释片的释放度标准为1 h的释放量为标示量的5%～30%，3 h的释放量为标示量的40%～65%，7 h的释放量为标示量的75%以上。
2.2 酒石酸的用量 芦丁为弱碱性药物，不溶于水，易溶于稀酸，考虑在处方中加入酒石酸，以促进芦丁在肠道碱性条件下溶解。固定HPMC与PVP用量均为片重的10%，分别考察加入不同比例的酒石酸对释放度的影响，酒石酸占片重的比例分别为：5%、10%、20%、40%，本实验结果与文献［4］一致，酒石酸的比例在10%～40%范围内释放较好。
2.3 黏合剂的选择 分别选择5%PVP乙醇溶液、1%HPMC乙醇溶液、水、95%乙醇为黏合剂。结果表明，前两者制成的湿颗粒黏性较差、较松散，水作为黏合剂制成的软材易成团且不易烘干，采用95%乙醇为黏合剂效果较好。
2.4 稀释剂的选择 选择乳糖和淀粉为稀释剂，结果表明乳糖做为稀释剂成形性较好，而淀粉作为稀释剂制软材不易成粒，可压性差且容易顶裂。
2.5 芦丁缓释片的制备 芦丁原料药及各辅料均过筛备用，称处方量原料药和辅料，混合均匀，用体积分数95%乙醇溶液制软材，过16目筛制湿颗粒，于60 ℃真空烘干，用18目筛整粒，加入硬脂酸镁适量混合均匀，再用8 mm冲模压制成片，包衣。制备3批样品并测定释放度，根据文献［4］本实验3批样品的释放度均符合规定。
3 讨论
芦丁缓释胶囊质量标准中药物释放度试验采用pH 1.0盐酸溶液为释药介质［4］，为了更好模拟体内胃肠环境，采用转换溶媒方法（1 h前采用pH 1.0盐酸溶液，1 h后采用pH 5.5磷酸盐缓冲液）。由于芦丁为弱碱性药物，不溶于水，易溶于稀酸，所以在处方中加入酒石酸，以促进芦丁在肠道碱性条件溶解，结果表明效果良好［5］。
辅料性质的考察结果表明，HPMC用量和酒石酸用量显著影响药物释放度，PVP用量对释放度有一定影响。实验证明，应用HPMC作为亲水凝胶骨架材料附加PVP可以明显延长药物释放时间。同时本实验采用HPLC法测定药物的释放度、精密度和准确度均高于紫外检测方法。
参 考 文 献
［1］ 马红.芦丁的临床新用途.实用诊断与治疗杂志，2006,19（9）:760-662.
［2］ 国家食品药品监督管理局.芦丁缓释胶囊.国家药品标准.WS1-（X-188）-2103Z.
［3］ 国家食品药品监督管理局.芦丁缓释片.国家药品标准.YBH48052005.
［4］ 洪燕龙，冯德生.关于缓控释制剂的处方优化指标.中国中药杂志，2007,32（1）:15-17.
［5］ 国家药典委员会.中华人民共和国药典.第2部.北京：化学工业出版社，2005：63-64.
（收稿日期：2010-12-13）
（本文编辑：车艳）
通讯作者：何建明
【摘要】 目的 研制芦丁缓释片并考察处方工艺对释放度的影响。方法 采用单因素方法考察不同辅料对芦丁缓释片释放度的影响，并通过正交实验设计，优化处方工艺。结果 优选工艺为以羟丙基甲基纤维素（用量为15%）、聚乙烯吡咯烷酮（用量为10%）为缓释骨架材料，采用酒石酸（用量为25%）为酸化剂，乳糖为填充剂。释放度研究结果表明，芦丁缓释片释放度指标符合规定。结论 处方工艺简便可行，易于操作，适合于工业化生产。
【关键词】 芦丁； 缓释片处方工艺； 释放度
芦丁主要用于脆性增加的毛细血管出血症，也用于高血压脑病、脑出血、视网膜出血、出血性紫癜、急性出血性肾炎、再发性鼻出血、创伤性肺出血、产后出血等的辅助治疗［1］。
1 药品与仪器
1.1 药品与试剂 芦丁（批号：20090728,山西康达药业集团有限公司）；羟丙基甲基纤维素系列（HPMC,上海卡乐康有限公司）；聚乙烯吡咯烷酮（PVP,天津光复精细化工厂）；酒石酸（天津市化学试剂有限公司）；乳糖（天津市科密欧化学试剂开发中心）；硬脂酸镁（天津博迪科技有限公司）；甲醇为色谱纯；磷酸、二乙胺为分析纯［2］。
1.2 仪器 TDP单冲压片机（上海冠联制药装备有限公司）；ZRS 8G智能溶出试验仪（天津市天发科技有限公司）；Agilent 1200LC型高效液相色谱仪（安捷伦科技有限公司）；78X 2型片剂四用测定仪（上海黄海药检仪器有限公司）；BY 300A型小型包衣机（上海黄海药检仪器有限公司）。
2 方法与结果
2.1 缓释片的释放度测定 为了更好模拟体内胃肠环境，采用转换溶媒方法，前1 h采用pH 1.0盐酸为释放介质，1 h之后换用pH 5.5的磷酸盐缓冲液。按中国药典2005年版第二部释放度测定法，转速100 r/min，释药介质体积900 ml，分别于1、3、7 h 3个时间点取样，采用高效液相色谱法测定芦丁的峰面积，外标法计算释药量。按照芦丁缓释胶囊国家药品标准中的释放度要求［3，4］，规定芦丁缓释片的释放度标准为1 h的释放量为标示量的5%～30%，3 h的释放量为标示量的40%～65%，7 h的释放量为标示量的75%以上。
2.2 酒石酸的用量 芦丁为弱碱性药物，不溶于水，易溶于稀酸，考虑在处方中加入酒石酸，以促进芦丁在肠道碱性条件下溶解。固定HPMC与PVP用量均为片重的10%，分别考察加入不同比例的酒石酸对释放度的影响，酒石酸占片重的比例分别为：5%、10%、20%、40%，本实验结果与文献［4］一致，酒石酸的比例在10%～40%范围内释放较好。
2.3 黏合剂的选择 分别选择5%PVP乙醇溶液、1%HPMC乙醇溶液、水、95%乙醇为黏合剂。结果表明，前两者制成的湿颗粒黏性较差、较松散，水作为黏合剂制成的软材易成团且不易烘干，采用95%乙醇为黏合剂效果较好。
2.4 稀释剂的选择 选择乳糖和淀粉为稀释剂，结果表明乳糖做为稀释剂成形性较好，而淀粉作为稀释剂制软材不易成粒，可压性差且容易顶裂。
2.5 芦丁缓释片的制备 芦丁原料药及各辅料均过筛备用，称处方量原料药和辅料，混合均匀，用体积分数95%乙醇溶液制软材，过16目筛制湿颗粒，于60 ℃真空烘干，用18目筛整粒，加入硬脂酸镁适量混合均匀，再用8 mm冲模压制成片，包衣。制备3批样品并测定释放度，根据文献［4］本实验3批样品的释放度均符合规定。
3 讨论
芦丁缓释胶囊质量标准中药物释放度试验采用pH 1.0盐酸溶液为释药介质［4］，为了更好模拟体内胃肠环境，采用转换溶媒方法（1 h前采用pH 1.0盐酸溶液，1 h后采用pH 5.5磷酸盐缓冲液）。由于芦丁为弱碱性药物，不溶于水，易溶于稀酸，所以在处方中加入酒石酸，以促进芦丁在肠道碱性条件溶解，结果表明效果良好［5］。
辅料性质的考察结果表明，HPMC用量和酒石酸用量显著影响药物释放度，PVP用量对释放度有一定影响。实验证明，应用HPMC作为亲水凝胶骨架材料附加PVP可以明显延长药物释放时间。同时本实验采用HPLC法测定药物的释放度、精密度和准确度均高于紫外检测方法。
参 考 文 献
［1］ 马红.芦丁的临床新用途.实用诊断与治疗杂志，2006,19（9）:760-662.
［2］ 国家食品药品监督管理局.芦丁缓释胶囊.国家药品标准.WS1-（X-188）-2103Z.
［3］ 国家食品药品监督管理局.芦丁缓释片.国家药品标准.YBH48052005.
［4］ 洪燕龙，冯德生.关于缓控释制剂的处方优化指标.中国中药杂志，2007,32（1）:15-17.
［5］ 国家药典委员会.中华人民共和国药典.第2部.北京：化学工业出版社，2005：63-64.
（收稿日期：2010-12-13）
（本文编辑：车艳）