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摘要：目的：探讨苯丁酸氮芥在伴顽固性血小板增多的慢性髓细胞白血病中的疗效。方法：对2例经常规羟基脲治疗后血小板数仍明显升高的慢性髓细胞白血病患者，应用苯丁酸氮芥口服。结果：2例患者血小板数稳步下降而白细胞数也能控制于正常水平，达血液学缓解，且无明显不良反应。结论：苯丁酸氮芥能有效控制慢性髓细胞白血病中的顽固性血小板增多。
关键词：苯丁酸氮芥；慢性髓细胞白血病；血小板增多
慢性髓细胞白血病（Chronic myelogenous leukemia ， CML）是起源于多能造血干细胞的恶性克隆性疾病，其外周血白细胞数异常升高，以中性中、晚幼粒及成熟粒细胞为主。CML慢性期血小板不减少，部分CML患者血小板异常增高，以传统的羟基脲化疗效果不佳。我院近年来采用苯丁酸氮芥治疗CML伴顽固性血小板增多2例，取得满意疗效，现将结果报道如下。
1 病例资料
1.1 病例1，女性，39歲，以“乏力10天。”为主诉于2011年5月30日入院。入院时血常规：白细胞157.7×109/ L，中幼粒细胞15%，晚幼粒细胞14%，分叶核粒细胞56%，嗜碱粒细胞8%，淋巴细胞2%，幼稚细胞5%，血红蛋白103g/L，血小板805×109/L；骨髓象：粒系增生极度活跃，原始+早幼粒细胞5%，嗜酸、嗜碱粒细胞易见，巨核细胞全片733个，血小板成堆易见；BCR/ABL融合基因：P210阳性；染色体核型：46，XX，t （9 ；22） （q34 ；q11） [20]。确诊为慢性髓细胞白血病（慢性期），因患者经济困难无法行伊马替尼或干扰素治疗，遂予羟基脲（1.0 tid）治疗。后患者症状好转，血常规提示粒细胞数下降，但血小板数无下降。6月16日血常规：白细胞13.2×109/L、血红蛋白89g/L、血小板1464×109/L。因粒细胞数接近正常而血小板数仍明显升高，减少羟基脲的用量（1.0 qd），并加苯丁酸氮芥（2mg tid）。6月27日血常规：白细胞4.7×109/L、血红蛋白97g/L、血小板1295×10^9/L，停羟基脲。之后血小板数逐渐下降，7月19日血常规：白细胞4.3×109/L、血红蛋白102g/L、血小板512×109/L。出院后继续口服苯丁酸氮芥（2～4mg？qd）治疗，白细胞、血小板计数均保持于正常范围，一般情况良好，未发现明显不良反应。患者血常规结果如图1显示。
1.2 病例2，男，58岁，以“确诊‘慢性髓细胞白血病’7年余。”为主诉于2014年3月27日入院。2006年因“骨痛伴乏力”就诊于浙江某医院，经血常规、骨髓细胞学及Ph染色体、BCR/ABL融合基因等检查后确诊为慢性髓细胞白血病，予羟基脲、α-干扰素等治疗后好转出院。出院后不规则服用伊马替尼（印度版）、羟基脲，复查血常规往往白细胞数接近正常水平而血小板数仍明显升高。入院查血常规：白细胞20.45×109/L，中幼粒细胞21%，晚幼粒细胞20%，杆状核粒细胞15%，分叶核粒细胞29%，嗜酸粒细胞5%，嗜碱粒细胞2%，淋巴细胞3%，单核细胞2%，幼稚细胞3%，血红蛋白71g/L，血小板3612×109/L；骨髓象：有核细胞增生活跃，粒系50%，原始细胞8.5%，红系29.5%，巨核细胞全片256个，符合慢性髓细胞白血病。入院后予羟基脲1.0？bid化疗。3月30日血常规：白细胞6.40×109/L、血红蛋白70g/L、血小板2974×109/L，加用苯丁酸氮芥（4mgbid）。4月7日血常规：白细胞5.3×109/L、血红蛋白77g/L、血小板2748×109/L，羟基脲减量至0.5？bid。4月11日血常规：白细胞1.6×109/L、血红蛋白73g/L、血小板2067×109/L，停用羟基脲。4月19日血常规：白细胞4.2×109/L、血红蛋白80g/L、血小板453×109/L，苯丁酸氮芥减量至2mg？bid。出院后继续口服苯丁酸氮芥，根据血常规调整其用量（2mg？bid或tid）。患者一般情况良好，白细胞维持在4.5～10×109/L，血小板维持在176～433×109/L。患者血常规结果如图2显示。
2 讨论
目前CML的一线治疗为酪氨酸激酶抑制剂或异基因造血干细胞移植，但此二者均费用高昂，后者更有供者来源紧张的问题，因此羟基脲仍是治疗CML最常用的药物之一[1]。部分CML患者血小板异常增高，甚至以血小板明显升高为首发表现，而羟基脲对这部分患者往往疗效不佳，且有文献报道长期应用羟基脲可出现骨髓巨核细胞的增殖及血小板的增多[2]。可能因CML是起源于多能干造血细胞的骨髓增殖性肿瘤，其粒系、红系、巨核系均源自恶性克隆，部分CML患者骨髓巨核细胞显著增生，血小板异常增高[3]。而羟基脲选择性作用于幼粒细胞，对巨核系的抑制作用较弱，导致血小板异常增多。血小板数过高可导致出血或血栓形成，此外还与CML的加速、急变密切相关[4]。因此，控制血小板数不仅可预防出血或血栓并发症，还可延缓疾病的进展。
苯丁酸氮芥是氮芥的芳香族衍生物，通过与DNA双链交叉连结起到烷化作用，为细胞周期非特异性药物，多用于慢性淋巴细胞白血病、惰性淋巴瘤的治疗。研究发现苯丁酸氮芥可用于伴血小板增多的CML的治疗[5]。我们使用苯丁酸氮芥治疗2例血小板显著增多且经羟基脲治疗无效的CML，疗效良好，血小板数平稳下降且不造成粒细胞数过低，最终达血液学缓解。可能因苯丁酸氮芥作用于更早期的恶性髓系祖细胞，故能同时抑制粒系、巨核系增生，从而避免血小板过度升高。但苯丁酸氮芥起效较慢，作用持续时间长，在治疗初期白细胞数明显升高时可联合羟基脲以迅速降低白细胞数，然后将羟基脲逐渐减停，切忌盲目加大苯丁酸氮芥剂量以免造成骨髓过度抑制。苯丁酸氮芥口服方便，价格低廉，患者依从性好，除可产生恶心、呕吐等胃肠道反应外，最常见的不良反应为骨髓毒性。本组患者使用苯丁酸氮芥治疗期间无明显不良反应，说明苯丁酸氮芥治疗慢性粒细胞白血病伴顽固性血小板增多安全有效。当然，本组例数少，有待于积累更多的病例以得到更科学的结论。最后，苯丁酸氮芥治疗CML仅可取得血液学缓解，并不能达到分子学缓解及延长生存期，故不宜作为CML的一线治疗，有条件的患者仍应及早采用酪氨酸激酶抑制剂或行造血干细胞移植。
参考文献：
[1] 王建祥.中国15家医院慢性粒细胞白血病发病状况及目前诊断治疗模式调查分析[J].中华血液学杂志，2009，30（11）：723.
[2] 浦权. 慢性骨髓增生性骨髓活检组织病理学研究进展[J].临床血液学杂志， 1996，9（1）：39.
[3] 冯长伟，郭群依，张丽，罗文达.高三尖杉酯碱治疗慢性粒细胞白血病继发血小板增多症[J]. 浙江临床医学，2007，9（2）：241-242.
[4] 沈志祥， 欧阳仁荣.血液肿瘤学.北京：人民卫生出版社，1999：358.
[5] 林凤茹，郭晓楠，任金海.恶性血液病诊治和疗效标准.第2版.北京：人民军医出版社，2009：91.
关键词：苯丁酸氮芥；慢性髓细胞白血病；血小板增多
慢性髓细胞白血病（Chronic myelogenous leukemia ， CML）是起源于多能造血干细胞的恶性克隆性疾病，其外周血白细胞数异常升高，以中性中、晚幼粒及成熟粒细胞为主。CML慢性期血小板不减少，部分CML患者血小板异常增高，以传统的羟基脲化疗效果不佳。我院近年来采用苯丁酸氮芥治疗CML伴顽固性血小板增多2例，取得满意疗效，现将结果报道如下。
1 病例资料
1.1 病例1，女性，39歲，以“乏力10天。”为主诉于2011年5月30日入院。入院时血常规：白细胞157.7×109/ L，中幼粒细胞15%，晚幼粒细胞14%，分叶核粒细胞56%，嗜碱粒细胞8%，淋巴细胞2%，幼稚细胞5%，血红蛋白103g/L，血小板805×109/L；骨髓象：粒系增生极度活跃，原始+早幼粒细胞5%，嗜酸、嗜碱粒细胞易见，巨核细胞全片733个，血小板成堆易见；BCR/ABL融合基因：P210阳性；染色体核型：46，XX，t （9 ；22） （q34 ；q11） [20]。确诊为慢性髓细胞白血病（慢性期），因患者经济困难无法行伊马替尼或干扰素治疗，遂予羟基脲（1.0 tid）治疗。后患者症状好转，血常规提示粒细胞数下降，但血小板数无下降。6月16日血常规：白细胞13.2×109/L、血红蛋白89g/L、血小板1464×109/L。因粒细胞数接近正常而血小板数仍明显升高，减少羟基脲的用量（1.0 qd），并加苯丁酸氮芥（2mg tid）。6月27日血常规：白细胞4.7×109/L、血红蛋白97g/L、血小板1295×10^9/L，停羟基脲。之后血小板数逐渐下降，7月19日血常规：白细胞4.3×109/L、血红蛋白102g/L、血小板512×109/L。出院后继续口服苯丁酸氮芥（2～4mg？qd）治疗，白细胞、血小板计数均保持于正常范围，一般情况良好，未发现明显不良反应。患者血常规结果如图1显示。
1.2 病例2，男，58岁，以“确诊‘慢性髓细胞白血病’7年余。”为主诉于2014年3月27日入院。2006年因“骨痛伴乏力”就诊于浙江某医院，经血常规、骨髓细胞学及Ph染色体、BCR/ABL融合基因等检查后确诊为慢性髓细胞白血病，予羟基脲、α-干扰素等治疗后好转出院。出院后不规则服用伊马替尼（印度版）、羟基脲，复查血常规往往白细胞数接近正常水平而血小板数仍明显升高。入院查血常规：白细胞20.45×109/L，中幼粒细胞21%，晚幼粒细胞20%，杆状核粒细胞15%，分叶核粒细胞29%，嗜酸粒细胞5%，嗜碱粒细胞2%，淋巴细胞3%，单核细胞2%，幼稚细胞3%，血红蛋白71g/L，血小板3612×109/L；骨髓象：有核细胞增生活跃，粒系50%，原始细胞8.5%，红系29.5%，巨核细胞全片256个，符合慢性髓细胞白血病。入院后予羟基脲1.0？bid化疗。3月30日血常规：白细胞6.40×109/L、血红蛋白70g/L、血小板2974×109/L，加用苯丁酸氮芥（4mgbid）。4月7日血常规：白细胞5.3×109/L、血红蛋白77g/L、血小板2748×109/L，羟基脲减量至0.5？bid。4月11日血常规：白细胞1.6×109/L、血红蛋白73g/L、血小板2067×109/L，停用羟基脲。4月19日血常规：白细胞4.2×109/L、血红蛋白80g/L、血小板453×109/L，苯丁酸氮芥减量至2mg？bid。出院后继续口服苯丁酸氮芥，根据血常规调整其用量（2mg？bid或tid）。患者一般情况良好，白细胞维持在4.5～10×109/L，血小板维持在176～433×109/L。患者血常规结果如图2显示。
2 讨论
目前CML的一线治疗为酪氨酸激酶抑制剂或异基因造血干细胞移植，但此二者均费用高昂，后者更有供者来源紧张的问题，因此羟基脲仍是治疗CML最常用的药物之一[1]。部分CML患者血小板异常增高，甚至以血小板明显升高为首发表现，而羟基脲对这部分患者往往疗效不佳，且有文献报道长期应用羟基脲可出现骨髓巨核细胞的增殖及血小板的增多[2]。可能因CML是起源于多能干造血细胞的骨髓增殖性肿瘤，其粒系、红系、巨核系均源自恶性克隆，部分CML患者骨髓巨核细胞显著增生，血小板异常增高[3]。而羟基脲选择性作用于幼粒细胞，对巨核系的抑制作用较弱，导致血小板异常增多。血小板数过高可导致出血或血栓形成，此外还与CML的加速、急变密切相关[4]。因此，控制血小板数不仅可预防出血或血栓并发症，还可延缓疾病的进展。
苯丁酸氮芥是氮芥的芳香族衍生物，通过与DNA双链交叉连结起到烷化作用，为细胞周期非特异性药物，多用于慢性淋巴细胞白血病、惰性淋巴瘤的治疗。研究发现苯丁酸氮芥可用于伴血小板增多的CML的治疗[5]。我们使用苯丁酸氮芥治疗2例血小板显著增多且经羟基脲治疗无效的CML，疗效良好，血小板数平稳下降且不造成粒细胞数过低，最终达血液学缓解。可能因苯丁酸氮芥作用于更早期的恶性髓系祖细胞，故能同时抑制粒系、巨核系增生，从而避免血小板过度升高。但苯丁酸氮芥起效较慢，作用持续时间长，在治疗初期白细胞数明显升高时可联合羟基脲以迅速降低白细胞数，然后将羟基脲逐渐减停，切忌盲目加大苯丁酸氮芥剂量以免造成骨髓过度抑制。苯丁酸氮芥口服方便，价格低廉，患者依从性好，除可产生恶心、呕吐等胃肠道反应外，最常见的不良反应为骨髓毒性。本组患者使用苯丁酸氮芥治疗期间无明显不良反应，说明苯丁酸氮芥治疗慢性粒细胞白血病伴顽固性血小板增多安全有效。当然，本组例数少，有待于积累更多的病例以得到更科学的结论。最后，苯丁酸氮芥治疗CML仅可取得血液学缓解，并不能达到分子学缓解及延长生存期，故不宜作为CML的一线治疗，有条件的患者仍应及早采用酪氨酸激酶抑制剂或行造血干细胞移植。
参考文献：
[1] 王建祥.中国15家医院慢性粒细胞白血病发病状况及目前诊断治疗模式调查分析[J].中华血液学杂志，2009，30（11）：723.
[2] 浦权. 慢性骨髓增生性骨髓活检组织病理学研究进展[J].临床血液学杂志， 1996，9（1）：39.
[3] 冯长伟，郭群依，张丽，罗文达.高三尖杉酯碱治疗慢性粒细胞白血病继发血小板增多症[J]. 浙江临床医学，2007，9（2）：241-242.
[4] 沈志祥， 欧阳仁荣.血液肿瘤学.北京：人民卫生出版社，1999：358.
[5] 林凤茹，郭晓楠，任金海.恶性血液病诊治和疗效标准.第2版.北京：人民军医出版社，2009：91.