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【摘要】 目的：探讨肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗原发性肝癌不同栓塞剂的肝损伤情况。方法：60例原发性肝癌患者，按随机数字表法分成两组，每组30例，海藻酸钠组接受国产海藻酸钠载药微球，碘化油组采用碘化油进行动脉化疗栓塞，比较两组患者的肝功能情况。结果：海藻酸钠-TACE及碘化油-TACE均会导致一定程度的肝损伤，碘化油组的间接胆红素（IBIL）较海藻酸钠组损伤更重（P<0.05）。结论：海藻酸钠和碘化油作为TACE的栓塞剂，均会导致一定程度的肝损伤，总体较为安全。
【关键词】 肝动脉化疗栓塞术； 原发性肝癌； 海藻酸钠； 碘化油； 肝损伤
Analysis of Liver Function Damage of Primary Hepatic Carcinoma Treated by Transcatheter Arterial Chemoembolization with Different Embolic Agents/WANG Hai-lin，HUANG Wu-kui，Pahaerding Baikere，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（06）：017-020
【Abstract】 Objective：To analyze the liver function damage of primary hepatic carcinoma treated by transcatheter arterial chemoembolization （TACE） with different embolic agents.Method：A total of 60 patients with primary liver cancer were divided into two groups according to random number table method，30 cases in each group，accepted domestic Kelp Micro Gelation carrier drug microsphere was Kelp Micro Gelation group， iodized oil arterial chemotherapy embolization respectively was iodized oil group.For iodized oil control，did evaluation of the liver function of two groups were compared.Result：Kelp Micro Gelation carrier drug microsphere-TACE and iodized oil-TACE could lead to a certain degree of liver damage，the IBIL damage of iodized oil was heavier than Kelp Micro Gelation carrier drug microsphere（P<0.05）.Conclusion：Kelp Micro Gelation and iodized oil as embolic agents of TACE all could lead to a certain degree of liver damage，however，the overall safe.
【Key words】 Transcatheter arterial chemoembolization； Primary hepatic carcinoma； Kelp Micro Gelation； Iodinated oil； Liver function damage
First-author’s address：The Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830011，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.06.005
原发性肝癌（Primary Hepatic Carcinoma，PHC）是较为常见的消化道肿瘤，中国的原发性肝癌最新年发病和死亡病例数均在全球平均的50%以上，分别居中国恶性肿瘤的第2、3位[1-2]。肝动脉化疗栓塞术（TACE）是目前被专家学者公认的中晚期肿瘤治疗手段，栓塞剂常用的是碘化油，其为公认的安全栓塞剂，目前临床使用的也有海藻酸钠、PVA颗粒、明胶海綿颗粒、载药微球等。除了经典的TACE治疗，还有肝动脉灌注化疗、射频消融术（RFA）、125I粒子植入联合血管内皮抑制剂（恩度）等多种治疗方法[3-5]。因肿瘤血管栓塞以及高浓度化疗药物的影响，多数患者TACE术后会出现一定程度的肝损伤、发热、骨髓抑制反应、腹痛（主要是肝区疼痛）、腹胀、饮食差、睡眠差、电解质紊乱等诸多不良反应，其中以肝损伤较为常见[6-7]。因此，TACE术后患者肝功能损伤情况应受到关注。本文主要讨论TACE治疗原发性肝癌时采用碘化油和海藻酸钠两种不同栓塞剂的肝损伤情况，期望对后期的介入治疗有所帮助，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2014年6月-2016年1月就诊于本院的原发性肝癌患者60例，纳入标准：（1）符合现代肿瘤学中原发性肝癌的诊断标准[8]；（2）预计生存期大于3个月；（3）肝功能Child-pugh评分<9分；（4）Karnofsky评分>60分；（5）患者本人或者授权人愿意接受本治疗方法。排除标准：（1）预计生存期小于3个月；（2）Karnofsky评分<60分；（3）心肝肺肾等重要脏器功能严重障碍，不能耐受手术者；（4）对造影剂过敏者；（5）孕妇及精神病患者。其中男51例，女9例；年龄35～75岁，中位年龄52岁；单发肿瘤11例，多发肿瘤49例；肿块位于肝右叶32例，肝左叶12例，两叶均有16例；合并肺转移8例，合并血管侵犯19例，其他部位转移7例，合并心脏疾病9例，合并高血压病8例，合并糖尿病3例。采用随机数字表法分为海藻酸钠组和碘化油组，每组30例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。该研究已经获得新疆医科大学附属肿瘤医院伦理委员会的批准，患者均签署相关的知情同意书。 1.2 方法 术前常规给予地塞米松10 mg及昂丹司琼8 mg进行预防过敏和呕吐处理，术中生理盐水维持，建立静脉通道。所有患者均采用改良的Seldinger法进行穿刺股动脉，成功后置入动脉鞘，之后植入导管，超选择至原发性肝癌的供血动脉。海藻酸钠组将吡柔比星20～60 mg与国产海藻酸钠载药微球混合2 h，之后废弃多余的液体，进行肿瘤血管栓塞。碘化油组将吡柔比星20～60 mg与超液化碘化油制成混悬乳剂，进行肿瘤血管栓塞。术后卧床并右下肢制动伸直24 h，禁食水2～4 h，患者术后均给予免疫、保肝、液体支持治疗。
1.3 观察指标 记录患者术前及术后第5天血液肝功能检查情况，主要观察以下几项指标：直接胆红素（DBIL）、间接胆红素（IBIL）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、白蛋白（ALB），记录每位患者每次的检验结果，录入表格，进行统计计算。
1.4 统计学处理 使用SPSS 17.0统计软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，方差齐时比较采用t检验，方差不齐时采用秩和检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验或者确切概率法，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
海藻酸钠组TACE术后第5天血清AST、ALT较术前有所升高，手术前后比较差异均有统计学意义（P<0.05）；血清ALB较术前有所降低，比较差异有统计学意义（P<0.05）；术后血清DBIL、IBIL检测值虽然较术前有所升高，但差异无统计学意义（P>0.05）。碘化油组TACE术后第5天血清IBIL、AST、ALT均较术前升高，手术前后比较差异均有统计学意义（P<0.05）；术后血清ALB较术前有所降低，比较差异有统计学意义（P<0.05）；虽然血清DBIL检测值较术前有所升高，但差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者术前各肝功能指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05），原发性肝癌患者TACE术中采用碘化油和海藻酸钠两种不同的栓塞剂，术后肝功能各指标比较，碘化油组的IBIL升高较明显，与海藻酸钠组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
3 讨论
原发性肝癌早期诊断十分困难，在基层医院主要依赖于超声检查，三级医院还可进行增强CT扫描检查，有助于肝癌的诊断。随着检验技术的发展，目前有多种肿瘤标记物可用于早期诊断肝癌[9-11]。原发性肝癌的一大主要病因为慢性肝炎，因此，对于合并有慢性肝炎的患者，应定期检查，早发现早治疗，以免延误病情。在我国肝癌的治疗手段中，目前约20%的患者接受手术治疗，80%患者接受肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗。TACE治疗肝癌的证据主要来源于早期的两个随机对照试验和两篇系统评价文章[12-15]。
目前TACE术中常用栓塞剂为超液态碘化油，已被专家学者公认为安全有效的栓塞剂。然而碘化油为短效栓塞剂，其作用时间较短。患者一般需要反复进行治疗，并且肝癌生长迅速，确诊后患者生存期极其有限。因此，国际卫生组织（WHO）已将寻找治疗肝癌新的方法列为亟待解决的重大科学研究课题。
海藻酸钠（KMG）是一种新型的血管栓塞剂，具有良好的组织相容性和生物可降解性，其材料对人体来说安全、无毒[16]。进入体内后3～6个月逐漸以分子脱链的形式逐渐无毒降解消失，KMG最终降解产物为无毒、不参加机体代谢的多糖，随尿液排出体外。选择KMG进行动脉栓塞治疗原发性肝癌，能克服碘化油流失的弊端，栓塞时间较长，能增强栓塞的效果，提高栓塞的疗效[17]。
肝功能损害是介入治疗肝癌术后不可避免的一种并发症，严重者可能会出现急性肝功能衰竭[18-19]。对于采用海藻酸钠微球进行的TACE治疗肝癌引起的肝损伤，目前报道不多，尤其与经典的碘化油栓塞的对比研究极少，此为本文讨论的重点。
肝损伤主要原因有：肝功能差、肿瘤巨大、化疗药量过大、未进行超选择插管、合并有肝硬化、术后保肝措施不足等。在本课题组的一篇回顾性研究中，显示海藻酸钠-TACE术后第5天AST、ALT较TACE术前明显升高，比较差异有统计学意义（P<0.05），提示海藻酸钠-TACE术后患者肝脏细胞均有不同程度的损伤。另外，对肝功能Child-pugh分级评价显示，TACE术前、术后比较差异无统计学意义[7]。本研究显示，海藻酸钠-TACE术后患者第5天AST、ALT较TACE术前明显升高，比较差异有统计学意义（P<0.05），但是绝大部分患者AST、ALT水平低于正常高值。通常再进行3～5 d保肝治疗，这部分患者的AST、ALT都能下降到正常高值内，表明海藻酸钠-TACE术后患者肝损伤不严重。因此，海藻酸钠-TACE对于肝脏来说是安全的[20]。但是，TACE术中严格控制栓塞剂的用量，对肿瘤体积>50%肝脏体积的患者，应进行分次性、节段性栓塞，减少肝损伤[21]。
碘化油-TACE治疗也存在肝损伤，主要表现为IBIL、ALT、AST较术前升高，ALB较术前有所降低，也就是说碘化油-TACE术后肝损伤普遍存在，大部分的肝脏酶均有异常。在与海藻酸钠-TACE的比较中，IBIL损伤较重，比较差异有统计学意义（P<0.05）。可能原因为碘化油颗粒较海藻酸钠小，栓塞剂进入肝实质内较多，对肝脏细胞胆红素的代谢造成了影响。
本研究存在许多不足：观察病例数比较少，导致样本的代表性较差；随访时间为TACE术后5 d，观察时间短，为早期的不良反应，没有对远期的不良反应进行观察；TACE为不同的医生进行操作，存在术者偏倚。但是，目前对于海藻酸钠-TACE引起的早期肝功能损伤的研究比较少，作为基础性资料，且该试验为前瞻性设计，对肝癌的TACE治疗领域，尤其是在海藻酸钠和碘化油对比研究中有一定意义。
总之，海藻酸钠和碘化油作为TACE的栓塞剂，均会导致一定程度的肝损伤，总体较为安全。 参考文献
[1] Jemal A，Bray F，Center M M.Global cancer statistics[J].Ca A Cancer J Clin，2011，61（2）：69.
[2] Ferlay J，Shin H R，Bray F，et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008：GLOBOCAN 2008[J].Int J Cancer，2010，127（12）：2893-2897.
[3]郑惊雷，梁力建，王在国，等.肝动脉灌注化疗抑制肝癌血管生成的研究[J].中国医学创新，2014，11（3）：1-3.
[4]曾智明，朱广志.CT引导下射频消融术治疗肝癌的临床效果评价[J].中国医学创新，2014，11（26）：24-26.
[5]朱莹，张丽娟.放射性粒子植入联合恩度治疗原发性肝癌的临床观察[J].中国医学创新，2014，11（8）：1-3.
[6]黄伍奎，樊喜文，杨树法，等.金龙胶囊减少肝癌患者术后不良反应的临床分析[J].中国肿瘤临床，2013，40（3）：157-160.
[7]刘墨，王萍菊，樊喜文，等.海藻酸钠-TACE治疗肝癌的早期肝功能损伤及并发症分析[J].中国医学创新，2016，13（23）：46-48.
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[10]于仁波，高嗣宝，王青民.肿瘤标志物CA125Ⅱ、CA199测定在原发性肝癌诊断中的应用[J].中国医学创新，2013，10（8）：85-86.
[11]聂凤英，巩雅丽.血清AFU活性检测在早期原发性肝癌诊断中的应用价值探讨[J].中国医学创新，2012，9（22）：109-110.
[12] Llovet J M，Real M I，Monta?a X，et al.Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma：a randomised controlled trial[J].The Lancet，2002，359（9319）：1734-1739.
[13] Lo C M，Ngan H，Tso W K，et al.Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma[J].Hepatology，2002，35（5）：1164-1171.
[14] Llovet J M，Bruix J.Systematic review of randomized trials forunresectable hepatocellular carcinoma：chemoembolization improves survival[J].Hepatology，2003，37（2）：429-442.
[15] Marelli L，Stigliano R，Triantos C，et al.Transarterial therapy for hepatocellular carcinoma：which technique is more effective？ A systematic review of cohort and randomized studies[J].Cardiovascular and Interventional Radiology，2007，30（1）：6-25.
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[21]张跃伟，李闯，唐荣彬，等.明胶海绵微粒化疗栓塞巨块型肝癌的疗效观察[J].当代医学，2009，15（29）：577-588.
（收稿日期：2016-12-20） （本文编辑：周亚杰）
【关键词】 肝动脉化疗栓塞术； 原发性肝癌； 海藻酸钠； 碘化油； 肝损伤
Analysis of Liver Function Damage of Primary Hepatic Carcinoma Treated by Transcatheter Arterial Chemoembolization with Different Embolic Agents/WANG Hai-lin，HUANG Wu-kui，Pahaerding Baikere，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（06）：017-020
【Abstract】 Objective：To analyze the liver function damage of primary hepatic carcinoma treated by transcatheter arterial chemoembolization （TACE） with different embolic agents.Method：A total of 60 patients with primary liver cancer were divided into two groups according to random number table method，30 cases in each group，accepted domestic Kelp Micro Gelation carrier drug microsphere was Kelp Micro Gelation group， iodized oil arterial chemotherapy embolization respectively was iodized oil group.For iodized oil control，did evaluation of the liver function of two groups were compared.Result：Kelp Micro Gelation carrier drug microsphere-TACE and iodized oil-TACE could lead to a certain degree of liver damage，the IBIL damage of iodized oil was heavier than Kelp Micro Gelation carrier drug microsphere（P<0.05）.Conclusion：Kelp Micro Gelation and iodized oil as embolic agents of TACE all could lead to a certain degree of liver damage，however，the overall safe.
【Key words】 Transcatheter arterial chemoembolization； Primary hepatic carcinoma； Kelp Micro Gelation； Iodinated oil； Liver function damage
First-author’s address：The Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830011，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.06.005
原发性肝癌（Primary Hepatic Carcinoma，PHC）是较为常见的消化道肿瘤，中国的原发性肝癌最新年发病和死亡病例数均在全球平均的50%以上，分别居中国恶性肿瘤的第2、3位[1-2]。肝动脉化疗栓塞术（TACE）是目前被专家学者公认的中晚期肿瘤治疗手段，栓塞剂常用的是碘化油，其为公认的安全栓塞剂，目前临床使用的也有海藻酸钠、PVA颗粒、明胶海綿颗粒、载药微球等。除了经典的TACE治疗，还有肝动脉灌注化疗、射频消融术（RFA）、125I粒子植入联合血管内皮抑制剂（恩度）等多种治疗方法[3-5]。因肿瘤血管栓塞以及高浓度化疗药物的影响，多数患者TACE术后会出现一定程度的肝损伤、发热、骨髓抑制反应、腹痛（主要是肝区疼痛）、腹胀、饮食差、睡眠差、电解质紊乱等诸多不良反应，其中以肝损伤较为常见[6-7]。因此，TACE术后患者肝功能损伤情况应受到关注。本文主要讨论TACE治疗原发性肝癌时采用碘化油和海藻酸钠两种不同栓塞剂的肝损伤情况，期望对后期的介入治疗有所帮助，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2014年6月-2016年1月就诊于本院的原发性肝癌患者60例，纳入标准：（1）符合现代肿瘤学中原发性肝癌的诊断标准[8]；（2）预计生存期大于3个月；（3）肝功能Child-pugh评分<9分；（4）Karnofsky评分>60分；（5）患者本人或者授权人愿意接受本治疗方法。排除标准：（1）预计生存期小于3个月；（2）Karnofsky评分<60分；（3）心肝肺肾等重要脏器功能严重障碍，不能耐受手术者；（4）对造影剂过敏者；（5）孕妇及精神病患者。其中男51例，女9例；年龄35～75岁，中位年龄52岁；单发肿瘤11例，多发肿瘤49例；肿块位于肝右叶32例，肝左叶12例，两叶均有16例；合并肺转移8例，合并血管侵犯19例，其他部位转移7例，合并心脏疾病9例，合并高血压病8例，合并糖尿病3例。采用随机数字表法分为海藻酸钠组和碘化油组，每组30例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。该研究已经获得新疆医科大学附属肿瘤医院伦理委员会的批准，患者均签署相关的知情同意书。 1.2 方法 术前常规给予地塞米松10 mg及昂丹司琼8 mg进行预防过敏和呕吐处理，术中生理盐水维持，建立静脉通道。所有患者均采用改良的Seldinger法进行穿刺股动脉，成功后置入动脉鞘，之后植入导管，超选择至原发性肝癌的供血动脉。海藻酸钠组将吡柔比星20～60 mg与国产海藻酸钠载药微球混合2 h，之后废弃多余的液体，进行肿瘤血管栓塞。碘化油组将吡柔比星20～60 mg与超液化碘化油制成混悬乳剂，进行肿瘤血管栓塞。术后卧床并右下肢制动伸直24 h，禁食水2～4 h，患者术后均给予免疫、保肝、液体支持治疗。
1.3 观察指标 记录患者术前及术后第5天血液肝功能检查情况，主要观察以下几项指标：直接胆红素（DBIL）、间接胆红素（IBIL）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、白蛋白（ALB），记录每位患者每次的检验结果，录入表格，进行统计计算。
1.4 统计学处理 使用SPSS 17.0统计软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，方差齐时比较采用t检验，方差不齐时采用秩和检验；计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验或者确切概率法，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
海藻酸钠组TACE术后第5天血清AST、ALT较术前有所升高，手术前后比较差异均有统计学意义（P<0.05）；血清ALB较术前有所降低，比较差异有统计学意义（P<0.05）；术后血清DBIL、IBIL检测值虽然较术前有所升高，但差异无统计学意义（P>0.05）。碘化油组TACE术后第5天血清IBIL、AST、ALT均较术前升高，手术前后比较差异均有统计学意义（P<0.05）；术后血清ALB较术前有所降低，比较差异有统计学意义（P<0.05）；虽然血清DBIL检测值较术前有所升高，但差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者术前各肝功能指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05），原发性肝癌患者TACE术中采用碘化油和海藻酸钠两种不同的栓塞剂，术后肝功能各指标比较，碘化油组的IBIL升高较明显，与海藻酸钠组比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
3 讨论
原发性肝癌早期诊断十分困难，在基层医院主要依赖于超声检查，三级医院还可进行增强CT扫描检查，有助于肝癌的诊断。随着检验技术的发展，目前有多种肿瘤标记物可用于早期诊断肝癌[9-11]。原发性肝癌的一大主要病因为慢性肝炎，因此，对于合并有慢性肝炎的患者，应定期检查，早发现早治疗，以免延误病情。在我国肝癌的治疗手段中，目前约20%的患者接受手术治疗，80%患者接受肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗。TACE治疗肝癌的证据主要来源于早期的两个随机对照试验和两篇系统评价文章[12-15]。
目前TACE术中常用栓塞剂为超液态碘化油，已被专家学者公认为安全有效的栓塞剂。然而碘化油为短效栓塞剂，其作用时间较短。患者一般需要反复进行治疗，并且肝癌生长迅速，确诊后患者生存期极其有限。因此，国际卫生组织（WHO）已将寻找治疗肝癌新的方法列为亟待解决的重大科学研究课题。
海藻酸钠（KMG）是一种新型的血管栓塞剂，具有良好的组织相容性和生物可降解性，其材料对人体来说安全、无毒[16]。进入体内后3～6个月逐漸以分子脱链的形式逐渐无毒降解消失，KMG最终降解产物为无毒、不参加机体代谢的多糖，随尿液排出体外。选择KMG进行动脉栓塞治疗原发性肝癌，能克服碘化油流失的弊端，栓塞时间较长，能增强栓塞的效果，提高栓塞的疗效[17]。
肝功能损害是介入治疗肝癌术后不可避免的一种并发症，严重者可能会出现急性肝功能衰竭[18-19]。对于采用海藻酸钠微球进行的TACE治疗肝癌引起的肝损伤，目前报道不多，尤其与经典的碘化油栓塞的对比研究极少，此为本文讨论的重点。
肝损伤主要原因有：肝功能差、肿瘤巨大、化疗药量过大、未进行超选择插管、合并有肝硬化、术后保肝措施不足等。在本课题组的一篇回顾性研究中，显示海藻酸钠-TACE术后第5天AST、ALT较TACE术前明显升高，比较差异有统计学意义（P<0.05），提示海藻酸钠-TACE术后患者肝脏细胞均有不同程度的损伤。另外，对肝功能Child-pugh分级评价显示，TACE术前、术后比较差异无统计学意义[7]。本研究显示，海藻酸钠-TACE术后患者第5天AST、ALT较TACE术前明显升高，比较差异有统计学意义（P<0.05），但是绝大部分患者AST、ALT水平低于正常高值。通常再进行3～5 d保肝治疗，这部分患者的AST、ALT都能下降到正常高值内，表明海藻酸钠-TACE术后患者肝损伤不严重。因此，海藻酸钠-TACE对于肝脏来说是安全的[20]。但是，TACE术中严格控制栓塞剂的用量，对肿瘤体积>50%肝脏体积的患者，应进行分次性、节段性栓塞，减少肝损伤[21]。
碘化油-TACE治疗也存在肝损伤，主要表现为IBIL、ALT、AST较术前升高，ALB较术前有所降低，也就是说碘化油-TACE术后肝损伤普遍存在，大部分的肝脏酶均有异常。在与海藻酸钠-TACE的比较中，IBIL损伤较重，比较差异有统计学意义（P<0.05）。可能原因为碘化油颗粒较海藻酸钠小，栓塞剂进入肝实质内较多，对肝脏细胞胆红素的代谢造成了影响。
本研究存在许多不足：观察病例数比较少，导致样本的代表性较差；随访时间为TACE术后5 d，观察时间短，为早期的不良反应，没有对远期的不良反应进行观察；TACE为不同的医生进行操作，存在术者偏倚。但是，目前对于海藻酸钠-TACE引起的早期肝功能损伤的研究比较少，作为基础性资料，且该试验为前瞻性设计，对肝癌的TACE治疗领域，尤其是在海藻酸钠和碘化油对比研究中有一定意义。
总之，海藻酸钠和碘化油作为TACE的栓塞剂，均会导致一定程度的肝损伤，总体较为安全。 参考文献
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[2] Ferlay J，Shin H R，Bray F，et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008：GLOBOCAN 2008[J].Int J Cancer，2010，127（12）：2893-2897.
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（收稿日期：2016-12-20） （本文编辑：周亚杰）