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摘要：目的探讨寿胎丸加味汤联合黄体酮对早期先兆流产患者血清TNF-α与IL-10的影响。方法先兆流产患者随机分为治疗组和对照组各40例。对2组的临床效果及血清TNF-α与IL-10的观察。结果治疗组中，总有效率92.5%；对照组中，总有效率77.5%；2组的临床疗效存在显著性差异，具有统计学意义（P<0.05）。对照组在治疗前后血清TNF-α与IL-10差异无统计学意义（P>0.05），治疗组在治疗前后存在显著性差异（P<0.05）；2组在治疗后组间相比较，有显著性差异（P<0.05）。结论寿胎丸加味联合黄体酮治疗早期先兆流产临床疗效好，可通过抑制血浆中TNF-α以及上调IL-10的表达强度来发挥维持妊娠效应。
关键词：寿胎丸；黄体酮；先兆流产；TNF-α；IL-10
中图分类号：R271.4文献标志码：B文章编号：1007-2349（2016）11-0046-02
寿胎丸源自清代名医张锡纯的《医学衷中参西录》，方中4味药物，配伍严谨，不温不寒，补而不滞，而达到保胎养胎之目的。大量临床研究表明寿胎丸是治疗的有效中药复方。本研究观察寿胎丸加味联合黄体酮治疗早期先兆流产患者血清TNF-α与IL-10的影响。
1资料与方法
1.1一般资料选取2012年3月—2015年6月在本院妇科门诊就诊及住院治疗的80例早期先兆流产要求保胎中医辨证为肾虚型患者，随机分为治疗组40例和对照组40例。治疗组患者年龄20～40岁，平均（29.20+5.66）岁；对照组患者年龄24～40岁，平均（28.85+5.08）岁。2组患者在年龄、孕周、自然流产史等方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2诊断标准参照21世纪课程教材《中医妇科学》（人民卫生出版社，欧阳惠卿主编），及卫生部规划教材《妇产科学》第7版中的有关内容拟订。①病史：有停经史和早孕反应；②症状：阴道少量出血，伴有小腹坠痛或腰酸痛；③妊娠试验：尿妊娠试验阳性；④妇科检查：子宫颈口未开，子宫体软，大小与孕周相符；⑤超声波检查：B型超声波检查子宫大小、孕囊或胚胎（胎儿）发育与孕周相符。⑥妊娠12周前，继续有希望妊娠者。⑦中医查体舌淡，或有齿痕，苔白润，脉滑沉细弱，中医诊断为胎漏、胎动不安，并辨为肾虚证。
1.3治疗方法
1.3.1治疗组加味寿胎丸方：菟丝子10 g，桑寄生10 g，川断10 g，阿胶10 g，党参10 g，苏梗6 g，莲心6 g，苎麻根15 g，白术10 g。每日1剂，水煎服。同时给予黄体酮20 mg每日肌注，7 d为1疗程。
1.3.2对照组黄体酮20 mg每日肌注，7 d为1疗程。
1.3.32组病人同时服用叶酸：0.4 mg，Qd×90 d。
1.4观察指标（1）观察阴道出血、小腹疼痛、腰骼酸痛以及伴有症状、体征；（2）B超检查；（3）血清P及β-HCG定量测定，每周1次；（4）治疗过程中毒副反应的观察。
1.5疗效标准根据中华人民共和国卫生部1997年发行的《中药新药临床研究指导原则》的标准。证候疗效判定标准来源于1994年国家中医药管理局《中医病证诊断疗效标准》的相关标准，中医证候疗效判定标准根据积分法判定。①痊愈：治疗后阴道停止出血，腰腹疼痛消失，子宫的大小和孕周相符合，B超检查显示胚胎发育正常。证候积分减少≥95%。②显效：治疗后阴道停止出血，腰酸及腹痛情况明显改善，子宫大小和孕周相符合，B 超检查显示胚胎正常发育。证候积分减少≥70%，<95%。③有效：治疗后阴道停止出血，腹胀痛和腰酸坠胀的症状有一点改善，子宫的大小和孕周相符合，B 超检查显示胚胎正常发育。证候积分减少≥30%，<70%。④无效：经过治疗后，出血、腹痛和腰酸痛的症状同前或者更为加重，甚至出现流产。证候积分减少<30%。
1.6统计分析采用SPSS 11.0统计学软件，计量资料用t检验，计数资料用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.12组综合疗效比较见表1。
2.22组治疗后中医证候改善情况见表2。
（6.25）纳差3023（76.67）8（26.67）3129（93.54）*2（6.45）注：与对照组相比，*P<0.05
2.32组治疗前后TNF-α与IL-10的比较见表3。
3讨论
肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白介素-10（interleukin-10，IL-10）是2种重要的免疫调节因子，与生殖的关系密切。TNF-α主要是由巨噬细胞产生的非糖基化蛋白质，在哺乳动物的子宫内膜上皮，蜕膜细胞及滋养层细胞中亦证实有TNF-α的合成及分泌[1]。IL-10是一单肽链糖蛋白，主要是由 Th2细胞分泌，IL-10在免疫系统中具有广泛的生物学活性，IL-10作为体内主要的免疫反应抑制因子，可以抑制淋巴细胞增殖，避免其对滋养层细胞的攻击作用，IL-10的减少使其对滋养层细胞的保护作用减弱，不利于胚胎的正常生长发育。有研究认为Th细胞在妊娠免疫中发挥重要作用，Th细胞分为Th1 和Th2 2个亚群，Th1型细胞因子促进巨噬细胞活化、细胞毒作用，主要介导细胞免疫反应。Th2型细胞因子主要介导体液免疫反应，抑制免疫炎症，具有免疫营养作用。妊娠期母体通过复杂的细胞因子网络对妊娠各个生理过程，包括着床、胚胎生长发育以及分娩进行免疫调节。机体处于正常状态时，2型细胞因子处于动态平衡，维持正常的细胞免疫和体液免疫功能。妊娠期母胎间复杂的免疫应答和免疫调节改变了Th 1/Th 2 型细胞因子之间原有的平衡。Paradisi 等[2]观察了人胎盘组织细胞因子之间生物学效应，发现 IFN-γ和TNF-α都可诱导培养的胎盘组织分泌前列腺素 E 2（PGE 2），而I L-4、I L-10却可以抑制这一效应，抑制巨噬细胞分泌炎性因子，能上调离体培养的孕早期人滋养层细胞HLA-Gm RNA的表达，增加 hCG 的分泌，对母胎免疫耐受的形成和维持有重要作用。可见Th1型细胞因子可以诱发前列腺素类物质的合成，促进子宫收缩，导致流产的发生，而Th2型因子则可抑制这种生物学效应。尤昭玲[3]分别检测了RSA组、正常妊娠组和寿胎丸药物组小鼠母胎界面CD 4 + T细胞蛋白磷酸化水平。认为寿胎丸可活化MAPK信号转导途径中的ERK和JNK信号转导途径，诱导IL-10产生并后继激活STAT3，所有这些共同促进了SOCS-3基因的表达。而SOCS3蛋白表达的上调，可下调STAT1蛋白的磷酰化水平，降低TNF-α，在抑制Th细胞往Th1方向分化的同时可促进Th细胞往Th2方向分化，使RSA小鼠母胎界面的免疫反应由Th1型偏向 Th2型，从而改善妊娠结局。通过本次研究发现，对照组与治疗组两组血浆TNF-α与IL-10在治疗前差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性；对照组在治疗前后两类细胞因子差异无统计学意义（P>0.05），治疗组在治疗前后两类细胞因子存在显著性差异（P<0.05）；两组在治疗后组间相比较，有显著性差异（P<0.05），说明治疗组有可能是通过抑制血浆中TNF-α以及上调IL-10的表达强度使免疫反应由 Th1型偏向Th2型，维持妊娠。参考文献：
[1]Yelavarthi K，Chen Y，et al.Tumor necrosis factor-amRNA andprotein in rat uterine and placental cells[J].JImmunol，1991，146：3840.
[2]Paradisi R，Porcu E，Venturoli S，et al.M aternal serum levelsof pro -in-flammatory cytokines in missed and threatened aborting[J].AmJ Reprod Im munol，2003，50（4）：302.
[3]尤昭玲，何冬梅.寿胎丸对反复自然流产小鼠母胎界面CD+4 T细胞 MAPK信号转导途径的影响[J].中华中医药学刊，2012，28（3）：459-461.（收稿日期：2016-08-17）
关键词：寿胎丸；黄体酮；先兆流产；TNF-α；IL-10
中图分类号：R271.4文献标志码：B文章编号：1007-2349（2016）11-0046-02
寿胎丸源自清代名医张锡纯的《医学衷中参西录》，方中4味药物，配伍严谨，不温不寒，补而不滞，而达到保胎养胎之目的。大量临床研究表明寿胎丸是治疗的有效中药复方。本研究观察寿胎丸加味联合黄体酮治疗早期先兆流产患者血清TNF-α与IL-10的影响。
1资料与方法
1.1一般资料选取2012年3月—2015年6月在本院妇科门诊就诊及住院治疗的80例早期先兆流产要求保胎中医辨证为肾虚型患者，随机分为治疗组40例和对照组40例。治疗组患者年龄20～40岁，平均（29.20+5.66）岁；对照组患者年龄24～40岁，平均（28.85+5.08）岁。2组患者在年龄、孕周、自然流产史等方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2诊断标准参照21世纪课程教材《中医妇科学》（人民卫生出版社，欧阳惠卿主编），及卫生部规划教材《妇产科学》第7版中的有关内容拟订。①病史：有停经史和早孕反应；②症状：阴道少量出血，伴有小腹坠痛或腰酸痛；③妊娠试验：尿妊娠试验阳性；④妇科检查：子宫颈口未开，子宫体软，大小与孕周相符；⑤超声波检查：B型超声波检查子宫大小、孕囊或胚胎（胎儿）发育与孕周相符。⑥妊娠12周前，继续有希望妊娠者。⑦中医查体舌淡，或有齿痕，苔白润，脉滑沉细弱，中医诊断为胎漏、胎动不安，并辨为肾虚证。
1.3治疗方法
1.3.1治疗组加味寿胎丸方：菟丝子10 g，桑寄生10 g，川断10 g，阿胶10 g，党参10 g，苏梗6 g，莲心6 g，苎麻根15 g，白术10 g。每日1剂，水煎服。同时给予黄体酮20 mg每日肌注，7 d为1疗程。
1.3.2对照组黄体酮20 mg每日肌注，7 d为1疗程。
1.3.32组病人同时服用叶酸：0.4 mg，Qd×90 d。
1.4观察指标（1）观察阴道出血、小腹疼痛、腰骼酸痛以及伴有症状、体征；（2）B超检查；（3）血清P及β-HCG定量测定，每周1次；（4）治疗过程中毒副反应的观察。
1.5疗效标准根据中华人民共和国卫生部1997年发行的《中药新药临床研究指导原则》的标准。证候疗效判定标准来源于1994年国家中医药管理局《中医病证诊断疗效标准》的相关标准，中医证候疗效判定标准根据积分法判定。①痊愈：治疗后阴道停止出血，腰腹疼痛消失，子宫的大小和孕周相符合，B超检查显示胚胎发育正常。证候积分减少≥95%。②显效：治疗后阴道停止出血，腰酸及腹痛情况明显改善，子宫大小和孕周相符合，B 超检查显示胚胎正常发育。证候积分减少≥70%，<95%。③有效：治疗后阴道停止出血，腹胀痛和腰酸坠胀的症状有一点改善，子宫的大小和孕周相符合，B 超检查显示胚胎正常发育。证候积分减少≥30%，<70%。④无效：经过治疗后，出血、腹痛和腰酸痛的症状同前或者更为加重，甚至出现流产。证候积分减少<30%。
1.6统计分析采用SPSS 11.0统计学软件，计量资料用t检验，计数资料用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.12组综合疗效比较见表1。
2.22组治疗后中医证候改善情况见表2。
（6.25）纳差3023（76.67）8（26.67）3129（93.54）*2（6.45）注：与对照组相比，*P<0.05
2.32组治疗前后TNF-α与IL-10的比较见表3。
3讨论
肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白介素-10（interleukin-10，IL-10）是2种重要的免疫调节因子，与生殖的关系密切。TNF-α主要是由巨噬细胞产生的非糖基化蛋白质，在哺乳动物的子宫内膜上皮，蜕膜细胞及滋养层细胞中亦证实有TNF-α的合成及分泌[1]。IL-10是一单肽链糖蛋白，主要是由 Th2细胞分泌，IL-10在免疫系统中具有广泛的生物学活性，IL-10作为体内主要的免疫反应抑制因子，可以抑制淋巴细胞增殖，避免其对滋养层细胞的攻击作用，IL-10的减少使其对滋养层细胞的保护作用减弱，不利于胚胎的正常生长发育。有研究认为Th细胞在妊娠免疫中发挥重要作用，Th细胞分为Th1 和Th2 2个亚群，Th1型细胞因子促进巨噬细胞活化、细胞毒作用，主要介导细胞免疫反应。Th2型细胞因子主要介导体液免疫反应，抑制免疫炎症，具有免疫营养作用。妊娠期母体通过复杂的细胞因子网络对妊娠各个生理过程，包括着床、胚胎生长发育以及分娩进行免疫调节。机体处于正常状态时，2型细胞因子处于动态平衡，维持正常的细胞免疫和体液免疫功能。妊娠期母胎间复杂的免疫应答和免疫调节改变了Th 1/Th 2 型细胞因子之间原有的平衡。Paradisi 等[2]观察了人胎盘组织细胞因子之间生物学效应，发现 IFN-γ和TNF-α都可诱导培养的胎盘组织分泌前列腺素 E 2（PGE 2），而I L-4、I L-10却可以抑制这一效应，抑制巨噬细胞分泌炎性因子，能上调离体培养的孕早期人滋养层细胞HLA-Gm RNA的表达，增加 hCG 的分泌，对母胎免疫耐受的形成和维持有重要作用。可见Th1型细胞因子可以诱发前列腺素类物质的合成，促进子宫收缩，导致流产的发生，而Th2型因子则可抑制这种生物学效应。尤昭玲[3]分别检测了RSA组、正常妊娠组和寿胎丸药物组小鼠母胎界面CD 4 + T细胞蛋白磷酸化水平。认为寿胎丸可活化MAPK信号转导途径中的ERK和JNK信号转导途径，诱导IL-10产生并后继激活STAT3，所有这些共同促进了SOCS-3基因的表达。而SOCS3蛋白表达的上调，可下调STAT1蛋白的磷酰化水平，降低TNF-α，在抑制Th细胞往Th1方向分化的同时可促进Th细胞往Th2方向分化，使RSA小鼠母胎界面的免疫反应由Th1型偏向 Th2型，从而改善妊娠结局。通过本次研究发现，对照组与治疗组两组血浆TNF-α与IL-10在治疗前差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性；对照组在治疗前后两类细胞因子差异无统计学意义（P>0.05），治疗组在治疗前后两类细胞因子存在显著性差异（P<0.05）；两组在治疗后组间相比较，有显著性差异（P<0.05），说明治疗组有可能是通过抑制血浆中TNF-α以及上调IL-10的表达强度使免疫反应由 Th1型偏向Th2型，维持妊娠。参考文献：
[1]Yelavarthi K，Chen Y，et al.Tumor necrosis factor-amRNA andprotein in rat uterine and placental cells[J].JImmunol，1991，146：3840.
[2]Paradisi R，Porcu E，Venturoli S，et al.M aternal serum levelsof pro -in-flammatory cytokines in missed and threatened aborting[J].AmJ Reprod Im munol，2003，50（4）：302.
[3]尤昭玲，何冬梅.寿胎丸对反复自然流产小鼠母胎界面CD+4 T细胞 MAPK信号转导途径的影响[J].中华中医药学刊，2012，28（3）：459-461.（收稿日期：2016-08-17）