【摘 要】
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目的 基于计算机辅助药物设计的方法寻找具有生物活性的新型μ阿片受体（MOR）拮抗剂。方法 以MOR为靶标蛋白，利用Schrodinger软件Glide模块对ZINC-15开源化合物数据库收录的众多化合物进行虚拟筛选，根据分子对接分值、骨架结构、结合模式和化合物获取情况，选择一种可能成为MOR拮抗剂的化合物；采用抗芬太尼致小鼠急性中毒死亡模型和改善芬太尼所致大鼠呼吸抑制实验，评价该化合物拮抗MOR的
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目的 基于计算机辅助药物设计的方法寻找具有生物活性的新型μ阿片受体（MOR）拮抗剂。方法 以MOR为靶标蛋白，利用Schrodinger软件Glide模块对ZINC-15开源化合物数据库收录的众多化合物进行虚拟筛选，根据分子对接分值、骨架结构、结合模式和化合物获取情况，选择一种可能成为MOR拮抗剂的化合物；采用抗芬太尼致小鼠急性中毒死亡模型和改善芬太尼所致大鼠呼吸抑制实验，评价该化合物拮抗MOR的生物活性作用；采用分子动力学模拟方法分析其与MOR之间可能的作用机制。结果 通过虚拟筛选获得一种肠道可吸收性和血脑屏障渗透性较强的小分子化合物A6，其分子对接评分与纳洛酮相当。动物实验结果显示，A6预防给药组芬太尼致小鼠死亡的半数致死剂量(LD50)[13.2（95%CI12.0～14.5） mg/kg]是模型组[10.5（95%CI9.6～11.5） mg/kg]的1.3倍，且A6预防给药组小鼠致死率明显低于模型组（P＜0.05）；与模型组大鼠相比，A6预防给药组大鼠在给予芬太尼后15、20、25 min的颈动脉血氧饱和度（SaO2）明显升高（47.91%±3.17%vs.62.63%±4.14%,52.99%±3.92%vs.69.57%±3.17%,58.16%±2.45%vs.77.10%±4.93%,P＜0.05）。A6与MOR复合物的分子动力学模拟显示，A6的ASP147氨基酸残基与分子对接预测结果一致，具有较大的结合自由能贡献。结论 通过虚拟筛选获得了一种结构新颖的化合物A6，可有效对抗芬太尼所致小鼠急性毒性死亡并改善芬太尼所致的大鼠呼吸抑制，其作用机制可能和ASP147氨基酸残基与MOR形成氢键有关。
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