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摘要：目的： 探讨华法林治疗慢性房颤患者的抗凝效果以及与标准剂量强度进行效果对比。方法：将确诊为慢性心房颤动患者90例按照选择抗凝药物的不同随机分为三组：第一组 阿司匹林组 抗凝强度2.0～3.0.；第二组 华法林I组 抗凝强度1.6～2.5；第三组 华法林II组 抗凝强度2.6～3.0。观察、记录患者INR达标时华法林剂量、INR值、栓塞事件、出血事件的发生。结果：阿司匹林组4例发生脑卒中，华法林I组 华法林II组分别为2例、1例。组间比较差异有统计学意义；阿司匹林组出血3例，发生率为10%，华法林I组 、华法林II组出血分别为2例、4例。华法林I组、华法林II组组间比较差异有统计学意义。结论：华法林是首选的抗凝药物，应用华法林时应定期监测INR，根据INR值调整用药剂量，权衡利弊采取个体化用药原则。
关键词： 低强度华法林；阿司匹林；心房颤动；个体化
心房颤动（房颤）是一种常见的心律失常，给患者的身心健康造成了巨大影响。患者由于不规则的心脏跳动以及心房的扩大，极易在心房内壁上形成附壁血栓，血栓脱落并随血液流入细小动脉而引起栓塞，血栓事件一旦发生将危及患者生命。故各房颤治疗指南推荐中，除低危患者（孤立性房颤，年龄小于65岁）或存在抗凝治疗禁忌症的患者，所有的房颤患者均应接受抗凝治疗。本文旨在探讨华法林治疗慢性房颤患者的抗凝效果以及与与标准剂量强度进行对比研究。
1. 治疗与方法
一般资料 选择2009年08月至2014年05月在我院住院及门诊患者90例作为研究对象，其中男58例，女32例，年龄60-72岁（69.5±3.2岁）。其中糖尿病47例，心脏病20例，高血压性心脏病16例，肺源性心脏病7例。入选患者确诊为房颤，病程持续时间>2周，且所有患者无华法林抗凝治疗的禁忌症，各组患者年龄、性别、病种、心功能分级、肝肾功能、血糖、血脂等比较无统计学意义（P>0.05），具有均衡性。
入选标准（1）根据病史、体征、心电图、心脏彩超诊断为持续性或永久性房颤。（2）既往由脑卒中、TIA、系统性栓塞病史。（3）合并下列几项危险因素：年龄>65岁、高血压、糖尿病、心功能不全等。
排除标准：（1）房颤为阵发性，疗程<2周。（2）半年内有上消化道出现、颅内出血（3）血液系统疾病（4）血压大于180/100mmHg（5）严重的肝肾功能不全（肝酶>3倍、胆红素>2倍、肌酐>200mmol/L。（6）预期生存期<2年。
房颤诊断标准 心电图提示P波消失，代之以小而不规则的基线波动，形态与振幅均变化不定的F波，频率350-600次/min，RR间期觉得不规则，QRS波形态通常正常，不能自动转复为窦性心律的持续性房颤，慢性房颤经负率与维持窦性心律治疗无效者为永久性房颤[1]。
研究方法；慢性心房颤动患者按照选择抗凝药物的不同随机分为三组：第一组 阿司匹林组 抗凝强度2.0～3.0.；第二组 华法林I组 抗凝强度1.6～2.5；第三组 华法林II组 抗凝强度2.6～3.0。用药前先测定INR作为基础，阿司匹林组服用阿司匹林肠溶片100mg/d，测INR每周一次；华法林I组初始剂量2mg/d，华法林II组初始剂量2.5mg/d，据INR调整华法林用量，控制INR分别在1.6～2.5及2.6～-3.0。对INR低或超出范围的患者酌情增减药物剂量，观察8个月，常规应用其他药物治疗期间观察、记录患者INR达标时华法林剂量、INR值、栓塞事件、出血事件的发生。
统计学处理；采用SPSS 12.0 for Windows统计软件进行数据分析，计量资料采用x±s表示，计数资料用X2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。
2. 结果
3. 讨论
心房颤动作为最常见的持续性快速心律失常，其发生率有一个特点，即与年龄成正相关性。该病还伴随着严重而长期的并发症，给患者健康和生活可带来极大影响。20世纪末期以来，国际上相继开展了一系列房颤患者预防卒中的大规模临床研究，荟萃分析显示，应用华法林抗凝治疗使脑卒中的发生率下降68%，阿司匹林使脑卒中的发生率下降36%[2]。因此，我国2010年房颤治疗建议中将抗凝治疗列为房颤治疗的基石[3]。
华法林是双香豆素类药物，通过抑制肝脏环氧化还原酶，阻止维生素k的循环使用，并与维生素k竞争羧化酶，阻止凝血因子II 、VII、IX、X的以及抗凝蛋白c的合成，从而发挥抗凝作用。而阿司匹林虽能抑制血小板功能，其抗凝效果弱于華法林。目前的临床实践表明，华法林仍是最有效的抗凝药物。
华法林在房颤的脑栓塞预防中的最合适强度一直是临床关注的热点。迄今 华法林治疗需达到何种抗凝强度报道不一。目前公认的华法林抗凝标准为INR 2.0～3.0，其主要是依据国外临床试验的结果。Chen等分析了74例在抗凝治疗时发生血栓栓塞事件患者的抗凝强度，结果发现当INR<1.7时，血栓栓塞的危险性增加1倍；当INR<1.5时，血栓栓塞的危险性增加2倍以上。同时INR也是房颤患者严重出血并发症的重要相关因素，颅内出血的发生率随INR增高而增高，当INR为2.0～2.5时，颅内出血的发生率比<2.0者增加 1倍；死亡风险也与INR密切相关，死亡率在2.2时最低，而当INR为2.5时，每升高1.0，则死亡率增高2倍。因此，一些学者提出华法林长期抗凝减少血栓栓塞并发症，使INR维持在1.7～2.5抗凝效果安全有效[4]。
在本组病例中，华法林和阿司匹林均可减少栓塞事件，但是华法林效果优于阿司匹林。二者相比具有统计学差异；华法林与阿司匹林的出血并发症相似，但是抗凝治疗的益处不会因出血而减小。这与BAFFA研究中对年龄>75岁的非瓣膜房颤患者华法林与阿刮匹林预防卒中的疗效与安全性比较所得出的结论基本一致[5]。 尽管华法林对预防血栓栓塞的发生有良好的疗效，但在我国华法林用药比例极低，住院人群不足10%，一般人群不足3%[6]。主要原因是由于医生和患者过分担心出血并发症以及需经常监测INR，病人对治疗的依从性降低。因此建议临床医师在对这类患者进行注意事项的宣教，使患者了解抗凝治疗以及检测INR的重要性及必要性，平衡患者获益风险比。
华法林引起出血并发症的原因较多，如患者对华法林的个体差异、是否规律服药、是否同时应用影响华法林血药浓度的药物等，最主要的原因则与抗凝强度有关。此外，年龄也是出血的独立危险因素。
本研究选取慢性房颤患者90例为研究对象，采用随机双盲随访分析法，比较了不同抗凝强度INR在1.6～3.0对房颤患者预后的不同影响。结果显示：INR在1.6～2.5，当 INR从1.6开始增加时，其临床预后及出血情况发生率均较低，而当INR在2.6～3.0，其预防脑栓塞的发生率与前者相比无显著差异，具有同样的降低脑栓塞作用，但出血事件明显增加，因此总获益下降。表明对于慢性房颤患者，特别是具有卒中高危因素的老年患者，华法林是首选的抗凝药物，应用华法林时应定期监测INR，根据INR值调整用药剂量，权衡利弊采取个体化用药原则，使不同的个体均能获得理想的INR值，从而达安全有效抗凝、预防卒中的效果。
参考文献：
[1]周自强，胡大一，陈捷等.中国心房颤动现状的流行病研究[J].中华内科杂志，2004；43（7）：491.4.
[2]Go AS， Hylek EM，Chang Y，et a1. Amticoagulation the rapy for stroke prevention in atrial fibrillation how well do randomized trials trans- late into clinical practice[J].JAMA，2003，290 （2O）：2685— 2692.
[3]Wadelius M，Chen LY，Eriksson N.et a1.Association of warfarin dose with genes involved in its action and metabolism[J].Hum Genet，2007， 121（1）：23-24.
[4]陳柯萍.中国人心房颤动华法林抗凝治疗的目标 INR范围究竟宜为多少[J].心血管病学进展，2008，29（2）：175—177.
[5]胡大一，张鹤拌，张艺红，等 .华法林与阿司匹林预防非瓣膜性心房颤动患者血栓栓塞的随机对照研究 [J].中华心血管病杂志，2006，34（4）：296—299.
[6] 韩雅玲， 王祖禄. 心房纤颤患者血栓栓塞并发症的防治[J].中国实用内科杂志， 2006， 26（2）：177-179.
关键词： 低强度华法林；阿司匹林；心房颤动；个体化
心房颤动（房颤）是一种常见的心律失常，给患者的身心健康造成了巨大影响。患者由于不规则的心脏跳动以及心房的扩大，极易在心房内壁上形成附壁血栓，血栓脱落并随血液流入细小动脉而引起栓塞，血栓事件一旦发生将危及患者生命。故各房颤治疗指南推荐中，除低危患者（孤立性房颤，年龄小于65岁）或存在抗凝治疗禁忌症的患者，所有的房颤患者均应接受抗凝治疗。本文旨在探讨华法林治疗慢性房颤患者的抗凝效果以及与与标准剂量强度进行对比研究。
1. 治疗与方法
一般资料 选择2009年08月至2014年05月在我院住院及门诊患者90例作为研究对象，其中男58例，女32例，年龄60-72岁（69.5±3.2岁）。其中糖尿病47例，心脏病20例，高血压性心脏病16例，肺源性心脏病7例。入选患者确诊为房颤，病程持续时间>2周，且所有患者无华法林抗凝治疗的禁忌症，各组患者年龄、性别、病种、心功能分级、肝肾功能、血糖、血脂等比较无统计学意义（P>0.05），具有均衡性。
入选标准（1）根据病史、体征、心电图、心脏彩超诊断为持续性或永久性房颤。（2）既往由脑卒中、TIA、系统性栓塞病史。（3）合并下列几项危险因素：年龄>65岁、高血压、糖尿病、心功能不全等。
排除标准：（1）房颤为阵发性，疗程<2周。（2）半年内有上消化道出现、颅内出血（3）血液系统疾病（4）血压大于180/100mmHg（5）严重的肝肾功能不全（肝酶>3倍、胆红素>2倍、肌酐>200mmol/L。（6）预期生存期<2年。
房颤诊断标准 心电图提示P波消失，代之以小而不规则的基线波动，形态与振幅均变化不定的F波，频率350-600次/min，RR间期觉得不规则，QRS波形态通常正常，不能自动转复为窦性心律的持续性房颤，慢性房颤经负率与维持窦性心律治疗无效者为永久性房颤[1]。
研究方法；慢性心房颤动患者按照选择抗凝药物的不同随机分为三组：第一组 阿司匹林组 抗凝强度2.0～3.0.；第二组 华法林I组 抗凝强度1.6～2.5；第三组 华法林II组 抗凝强度2.6～3.0。用药前先测定INR作为基础，阿司匹林组服用阿司匹林肠溶片100mg/d，测INR每周一次；华法林I组初始剂量2mg/d，华法林II组初始剂量2.5mg/d，据INR调整华法林用量，控制INR分别在1.6～2.5及2.6～-3.0。对INR低或超出范围的患者酌情增减药物剂量，观察8个月，常规应用其他药物治疗期间观察、记录患者INR达标时华法林剂量、INR值、栓塞事件、出血事件的发生。
统计学处理；采用SPSS 12.0 for Windows统计软件进行数据分析，计量资料采用x±s表示，计数资料用X2检验，P<0.05表示差异有统计学意义。
2. 结果
3. 讨论
心房颤动作为最常见的持续性快速心律失常，其发生率有一个特点，即与年龄成正相关性。该病还伴随着严重而长期的并发症，给患者健康和生活可带来极大影响。20世纪末期以来，国际上相继开展了一系列房颤患者预防卒中的大规模临床研究，荟萃分析显示，应用华法林抗凝治疗使脑卒中的发生率下降68%，阿司匹林使脑卒中的发生率下降36%[2]。因此，我国2010年房颤治疗建议中将抗凝治疗列为房颤治疗的基石[3]。
华法林是双香豆素类药物，通过抑制肝脏环氧化还原酶，阻止维生素k的循环使用，并与维生素k竞争羧化酶，阻止凝血因子II 、VII、IX、X的以及抗凝蛋白c的合成，从而发挥抗凝作用。而阿司匹林虽能抑制血小板功能，其抗凝效果弱于華法林。目前的临床实践表明，华法林仍是最有效的抗凝药物。
华法林在房颤的脑栓塞预防中的最合适强度一直是临床关注的热点。迄今 华法林治疗需达到何种抗凝强度报道不一。目前公认的华法林抗凝标准为INR 2.0～3.0，其主要是依据国外临床试验的结果。Chen等分析了74例在抗凝治疗时发生血栓栓塞事件患者的抗凝强度，结果发现当INR<1.7时，血栓栓塞的危险性增加1倍；当INR<1.5时，血栓栓塞的危险性增加2倍以上。同时INR也是房颤患者严重出血并发症的重要相关因素，颅内出血的发生率随INR增高而增高，当INR为2.0～2.5时，颅内出血的发生率比<2.0者增加 1倍；死亡风险也与INR密切相关，死亡率在2.2时最低，而当INR为2.5时，每升高1.0，则死亡率增高2倍。因此，一些学者提出华法林长期抗凝减少血栓栓塞并发症，使INR维持在1.7～2.5抗凝效果安全有效[4]。
在本组病例中，华法林和阿司匹林均可减少栓塞事件，但是华法林效果优于阿司匹林。二者相比具有统计学差异；华法林与阿司匹林的出血并发症相似，但是抗凝治疗的益处不会因出血而减小。这与BAFFA研究中对年龄>75岁的非瓣膜房颤患者华法林与阿刮匹林预防卒中的疗效与安全性比较所得出的结论基本一致[5]。 尽管华法林对预防血栓栓塞的发生有良好的疗效，但在我国华法林用药比例极低，住院人群不足10%，一般人群不足3%[6]。主要原因是由于医生和患者过分担心出血并发症以及需经常监测INR，病人对治疗的依从性降低。因此建议临床医师在对这类患者进行注意事项的宣教，使患者了解抗凝治疗以及检测INR的重要性及必要性，平衡患者获益风险比。
华法林引起出血并发症的原因较多，如患者对华法林的个体差异、是否规律服药、是否同时应用影响华法林血药浓度的药物等，最主要的原因则与抗凝强度有关。此外，年龄也是出血的独立危险因素。
本研究选取慢性房颤患者90例为研究对象，采用随机双盲随访分析法，比较了不同抗凝强度INR在1.6～3.0对房颤患者预后的不同影响。结果显示：INR在1.6～2.5，当 INR从1.6开始增加时，其临床预后及出血情况发生率均较低，而当INR在2.6～3.0，其预防脑栓塞的发生率与前者相比无显著差异，具有同样的降低脑栓塞作用，但出血事件明显增加，因此总获益下降。表明对于慢性房颤患者，特别是具有卒中高危因素的老年患者，华法林是首选的抗凝药物，应用华法林时应定期监测INR，根据INR值调整用药剂量，权衡利弊采取个体化用药原则，使不同的个体均能获得理想的INR值，从而达安全有效抗凝、预防卒中的效果。
参考文献：
[1]周自强，胡大一，陈捷等.中国心房颤动现状的流行病研究[J].中华内科杂志，2004；43（7）：491.4.
[2]Go AS， Hylek EM，Chang Y，et a1. Amticoagulation the rapy for stroke prevention in atrial fibrillation how well do randomized trials trans- late into clinical practice[J].JAMA，2003，290 （2O）：2685— 2692.
[3]Wadelius M，Chen LY，Eriksson N.et a1.Association of warfarin dose with genes involved in its action and metabolism[J].Hum Genet，2007， 121（1）：23-24.
[4]陳柯萍.中国人心房颤动华法林抗凝治疗的目标 INR范围究竟宜为多少[J].心血管病学进展，2008，29（2）：175—177.
[5]胡大一，张鹤拌，张艺红，等 .华法林与阿司匹林预防非瓣膜性心房颤动患者血栓栓塞的随机对照研究 [J].中华心血管病杂志，2006，34（4）：296—299.
[6] 韩雅玲， 王祖禄. 心房纤颤患者血栓栓塞并发症的防治[J].中国实用内科杂志， 2006， 26（2）：177-179.