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摘要 运动训练对中枢神经系统有促进再生和解除抑制两方面的作用。中枢神经抑制蛋白参与了中枢神经构建精确神经网络的过程，是功能重塑不可替代的因素之一。单纯抑制中枢神经抑制蛋白可能对功能重塑作用不大。运动训练可能限制中枢神经轴突抑制蛋白的表达，促进轴突再生从而促进脑功能重塑过程。
关键词 运动训练 Nogo MAG OMgp 脑功能重塑
Bethe在1930年首先提出了可塑性理论，认为可塑性是生命机体所共有的。大脑的可塑性是指脑有适应能力，即在结构和功能上有修改自身的适应及改变现实的能力，可能与神经细胞轴突的再生，树突的“发芽”以及突触阈值的改变有关，即在中枢系统内重新组织一个功能细胞集团的网络系统，实现功能重组。既然脑的可塑性表现为对环境的适应，它必然是对外界刺激的反应。而运动是中枢神经系统最有效的刺激形式，所有的运动都可向中枢系统提供感觉、运动和反射性传人，很明显运动这种输入性的刺激对大脑功能重组和代偿起着重要的作用。20世纪80年代实验研究发现，中枢神经受损轴突在自身环境下不能再生但可以在外周神经移植物中生长，提示中枢神经系统中存在再生抑制的作用目。此后又研究进一步证明，在中枢神经再生的环境中同时具有促神经再生作用和再生抑制作用，神经再生一重塑能力受其微环境中促再生和再生抑制作用的综合影响。神经系统再生一重塑取决于这两种作用的消长。运动训练可增强促神经轴突再生因子分泌及其相关受体表达的上调进而促进脑功能重塑，同时运动训练对能限制中枢神经轴突抑制因子的表达从而促进脑功能的重塑。
1 运动训练与脑的可塑性
神经系统结构和功能的完整是靠外周信号的输人和效应器官的正常功能活动来维持的。近20多年的基础和临床研究表明虽然年幼动物的重塑能力更强，但是成年动物的大脑同样具有重塑能力，其周围和中枢神经系统的损伤均会引起脑功能重塑。运动可以对中枢神经系统提供空间位置觉等本体感觉和肌肉的功能活动刺激的输入。对中枢神经损伤的动物而言正确运动训练提供的刺激可以使脑功能正确的重塑从而促进功能的恢复。
临床和实验研究已表明，运动训练能促进脑损伤和脊髓损伤后运动功能的恢复，并提示运动训练能促进脑功能重塑㈣。基础研究进一步表明，运动训练可诱导内环境中包括脑源性神经营养因(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)在内多种与神经再生相关的神经生长营养因子表达。研究发现主动的康复训练能使脊髓损伤(spinal cord injury，SCI)大鼠BDNF及其受体、神经生长因子(Nerve growth factor，NGF)、GAP-43mRNA表达增加。Black等人研究表明技巧性平衡训练如转棒、在横木上行走等可刺激突触增生，而随意性运动如转轮、被迫在活动平板上训练等则使大脑皮质血管生成增多㈣。Hagemann等最近研究显示康复训练可重新形成大脑皮质环路的完整性，认为环绕大脑皮质缺血损伤区域经过康复训练后兴奋性增加，可能是由于γ－氨基丁酸受体活性下调所致，从而增强了脑的适应性改变和自身恢复的敏感性。这些研究表明，运动训练可能参与了中枢神经再生环境的调节，使神经生长因子及其受体表达上调，促进中枢神经功能的重塑以及神经再生。
运动训练促进神经系统的恢复与功能直接相关，它与精确的功能恢复相对应，正确的运动方式的输入将导致正确的脑功能的重塑。从这个角度看来，无论促神经生长因子方面取得多大的进展，正确合理的运动训练都将必不可少。而什么是正确的运动训练方式以及运动训练如何促进大脑的重塑是非常值得关注的问题。
2 中枢神经轴突生长抑制因子与脑的可塑性
100年前Ramon观察到CNS(中枢神经系统，Central Nervous System)轴突损伤之初出现短距离(<1mm)再生但最终长距离再生失败。在CNS损伤部位移植外周神经后神经元轴突能够生长至移植物内(长达30mm)，不过再生轴突一旦接触CNS，生长再次停止。因此CNS再生障碍并非神经元缺乏内源性再生能力，局部损伤环境可能是影响轴突生长的重要因素。已经证明，中枢神经系统白质中的髓磷脂和少突胶质细胞中存在神经再生抑制性物质，它们能够明显抑制成纤维细胞寺申经肿瘤细胞以及原代培养神经元的黏附和轴突生长。
1994年McKerracher等和Mukhopadhyay等发现大鼠髓鞘磷脂中的髓鞘相关糖蛋白(myelinassociated glycoprotein，MAG)具有抑制軸突生长的活性。2000年瑞士、美国和英国的3个科研小组同时发现了一种能抑制中枢神经受损后再生的基因，命名为Nogo基因。它所编码的蛋白质-Nogo蛋白属网状蛋白家族成员，是一种中枢神经再生的抑制物。2002年Wang和Kottis分别鉴定出第三种髓鞘抑制蛋白一少突胶质细胞髓鞘糖蛋白。OMgp是一种糖基化磷脂酰肌醇锚定蛋白，在CNS髓鞘抑制突起再生的活性中起着重要的作用。实验证实这三种蛋白对损伤后的CNS的再生具有抑制作用，并且通过同一种受体NgR起作用。有趣的是：Nogo-66缺乏MAG或OMgp的同源序列但互相竞争NgR的结合部位，似乎NgR的活性成分作为它们的部分重叠结合部位来介导抑制作用。
MAG等抑制性蛋白在发育过程中主要参与调控轴突导向，引导轴突生长，协助构建精确的神经网络。具体说，在发育早期促进神经细胞迁移和轴突生长，修正轴突伸展方向，保证轴突朝靶组织定向生长，尤其是保证轴突沿轴索方向长距离生长；在发育后期抑制蛋白阻止神经轴突的过度生长，确保轴突停止在合适的边界。Nogo-A-NgR系统对于维持和稳定发育阶段的轴突生长可能发挥重要作用。有一种假说认为：Nogo-A可能通过防止轴突的过度芽生来维持一种正常的中枢神经网络。这种假设认为轴突生长和延伸在发育阶段非常快速，而在突触发生和髓鞘形成之后，轴突与Nogo-A及其他髓鞘生长抑制物相接触有助于稳定髓鞘通道。有几点证据支持这种观点：①NgR表达在成熟轴突，而Nogo－A表达在少突胶质细胞膜；②Nogo-66在体外通过NgR蛋白限制轴突生长；③IN21抗体识别Nogo-A和其他蛋白促进非损伤区到损伤区的轴突芽生。Nogo-A和NgR的邻近表达与这种结论一致，这种并置分布提示Nogo-A-NgR系统参与维持轴突通道的稳定性以及可能调节突触结构的可塑性。
虽然目前的实验多是证明抑制蛋白在发育过程中有调控神经功能形成，构建精确神经网络的作用。但是有理由相信抑制蛋白在中枢神经损伤后的恢复过程中起着同样的作用，这种作用最终对功能性的神经重塑起着重要的作用。由于神经细胞在损伤后的坏死等因素，大部分髓鞘源性抑制性蛋白可能只 在损伤后释放，这对神经元轴突有着极强的抑制作用。正常的CNS本身就具有轴突生长的抑制作用提示抑制性蛋白也许也是是形成功能性联结所必需的。苏颖等㈣观察到Nogo-A mRNA在视神经损伤后视网膜中的表达明显增多；郑春霞等也观察到中枢神经损伤1h就出现Nogo-A降解片段，并推测Nogo-A降解片段可能与轴突生长调节或轴突生长，抑制作用有关。郑春霞等认为Nogo-A在轴突末端和生长锥表达可能与神经元的突起生长有关，或作为导向分子调节轴突生长方向和投射。
这些证据似乎说明：抑制性蛋白以抑制解除的形式参与功能性神经连接的形成和损伤后脑功能重塑的过程。也就是说大脑对神经元轴突再生的抑制本身是一种脑功能形成和重塑的一种方式。单纯解除中枢神经元轴突再生抑制因子的作用也许对脑功能的重塑的影响并不大。中枢如何调控这些抑制蛋白以获得功能性的联结有待进一步研究。
3 运动训练与中枢神经抑制蛋白
GoldbergJL和BarresBA认为即使胶质细胞的抑制作用完全被克服，神经元的生长还需要被持续性的激活。当CNS轴突被切断后，激活的机制被打乱，可能引起神经元的死亡和轴突的再生能力的丧失。因此有效的再生需要中和抑制作用又需要进行有效的刺激。在临床常用的运动训练无疑对神经元是种有效的刺激，但运动训练似乎不仅仅是种轴突再生的所需的刺激那么简单，它在脑功能重塑中的作用提示，运动训练也许参与轴突抑制因子的调节从而促进精确神经网络的重塑和功能的恢复。
研究已证实运动训练的确可以促进损伤后脑功能的重塑。运动训练促进神经营养因子分泌血管改建等方面的文章很多。那么运动训练是否能够使降低轴突抑制蛋白表达从而促进脑功能的重塑呢?根据临床观察到的运动训练的成果和脑功能重塑的理论：形成新的功能性的精确的神经联结应该有神经抑制蛋白的参与，运动训练的结果也提示运动训练或许能使轴突抑制蛋白的表达降低。目前相关的实验非常少但也有实验得出支持这一推断的结论。如Josephson等向大鼠注射具有神经兴奋性毒性的卡英酸(KA，Kainic Acid)，通过转轮跑步训练观察到NgRmRNA快速短暂的下调，这与海马苔藓颗粒细胞纤维轴突芽生和突触重组过程相一致，推测NgR在海马和皮层的有效下调使神经元短暂对No-go去敏感。我国的戚其学等人对脑缺血大鼠进行强制性运动疗法法发现：脑缺血后CLMT能够促进患侧肢体运动功能的恢复，促进皮质脊髓束的再生，并能降低脑组织Nogo-A蛋白的表达水平。
这些实验都说明运动训练的确可以降低中枢神经轴突抑制蛋白的表达。运动训练对脑损伤后功能的重塑可能有著促进再生因素和解除抑制因素的双重作用。从这个角度来说运动训练对脑损伤后的功能的重塑有着不可替代的作用。进一步探讨运动训练和中枢神经抑制蛋白的关系或许对解释及促进脑损伤后功能重塑提供新的视野和更全面有效的解决方案。
4 展望
如何促进脑损伤后神经元轴突的再生和功能的重塑是神经病学一直以来关注的问题。近些年来轴突生长抑制相关蛋白的发现对解决这一问题带来了曙光。虽然由于细胞损伤坏死等因素使中枢神经元轴突抑制蛋白大量释放导致了神经元轴突再生和重塑困难，然而单从解除抑制蛋白的抑制作用的角度来促进脑损伤后脑功能的重塑或不能很好的解决问题。运动训练被证明能够从促进再生和解除抑制两个方面促使脑损伤后功能的重塑。运动促进神经系统再生方面的研究很多，而在解除抑制方面的研究相对较少。因此运动训练对轴突生长抑制相关蛋白的作用的研究显得十分重要。通过这方面的研究能够阐明运动训练促进脑功能重塑的分子机制。或能找出更加精确有效的运动训练方法。已经有研究表明联合应用神经生长因子和运动训练比单纯神经生长因子治疗或运动训练更能促进神经功能的恢复。如再加入轴突生长抑制蛋白抑制剂，通过三者的作用共同作用也许更加有利于脑功能的重塑过程。
关键词 运动训练 Nogo MAG OMgp 脑功能重塑
Bethe在1930年首先提出了可塑性理论，认为可塑性是生命机体所共有的。大脑的可塑性是指脑有适应能力，即在结构和功能上有修改自身的适应及改变现实的能力，可能与神经细胞轴突的再生，树突的“发芽”以及突触阈值的改变有关，即在中枢系统内重新组织一个功能细胞集团的网络系统，实现功能重组。既然脑的可塑性表现为对环境的适应，它必然是对外界刺激的反应。而运动是中枢神经系统最有效的刺激形式，所有的运动都可向中枢系统提供感觉、运动和反射性传人，很明显运动这种输入性的刺激对大脑功能重组和代偿起着重要的作用。20世纪80年代实验研究发现，中枢神经受损轴突在自身环境下不能再生但可以在外周神经移植物中生长，提示中枢神经系统中存在再生抑制的作用目。此后又研究进一步证明，在中枢神经再生的环境中同时具有促神经再生作用和再生抑制作用，神经再生一重塑能力受其微环境中促再生和再生抑制作用的综合影响。神经系统再生一重塑取决于这两种作用的消长。运动训练可增强促神经轴突再生因子分泌及其相关受体表达的上调进而促进脑功能重塑，同时运动训练对能限制中枢神经轴突抑制因子的表达从而促进脑功能的重塑。
1 运动训练与脑的可塑性
神经系统结构和功能的完整是靠外周信号的输人和效应器官的正常功能活动来维持的。近20多年的基础和临床研究表明虽然年幼动物的重塑能力更强，但是成年动物的大脑同样具有重塑能力，其周围和中枢神经系统的损伤均会引起脑功能重塑。运动可以对中枢神经系统提供空间位置觉等本体感觉和肌肉的功能活动刺激的输入。对中枢神经损伤的动物而言正确运动训练提供的刺激可以使脑功能正确的重塑从而促进功能的恢复。
临床和实验研究已表明，运动训练能促进脑损伤和脊髓损伤后运动功能的恢复，并提示运动训练能促进脑功能重塑㈣。基础研究进一步表明，运动训练可诱导内环境中包括脑源性神经营养因(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)在内多种与神经再生相关的神经生长营养因子表达。研究发现主动的康复训练能使脊髓损伤(spinal cord injury，SCI)大鼠BDNF及其受体、神经生长因子(Nerve growth factor，NGF)、GAP-43mRNA表达增加。Black等人研究表明技巧性平衡训练如转棒、在横木上行走等可刺激突触增生，而随意性运动如转轮、被迫在活动平板上训练等则使大脑皮质血管生成增多㈣。Hagemann等最近研究显示康复训练可重新形成大脑皮质环路的完整性，认为环绕大脑皮质缺血损伤区域经过康复训练后兴奋性增加，可能是由于γ－氨基丁酸受体活性下调所致，从而增强了脑的适应性改变和自身恢复的敏感性。这些研究表明，运动训练可能参与了中枢神经再生环境的调节，使神经生长因子及其受体表达上调，促进中枢神经功能的重塑以及神经再生。
运动训练促进神经系统的恢复与功能直接相关，它与精确的功能恢复相对应，正确的运动方式的输入将导致正确的脑功能的重塑。从这个角度看来，无论促神经生长因子方面取得多大的进展，正确合理的运动训练都将必不可少。而什么是正确的运动训练方式以及运动训练如何促进大脑的重塑是非常值得关注的问题。
2 中枢神经轴突生长抑制因子与脑的可塑性
100年前Ramon观察到CNS(中枢神经系统，Central Nervous System)轴突损伤之初出现短距离(<1mm)再生但最终长距离再生失败。在CNS损伤部位移植外周神经后神经元轴突能够生长至移植物内(长达30mm)，不过再生轴突一旦接触CNS，生长再次停止。因此CNS再生障碍并非神经元缺乏内源性再生能力，局部损伤环境可能是影响轴突生长的重要因素。已经证明，中枢神经系统白质中的髓磷脂和少突胶质细胞中存在神经再生抑制性物质，它们能够明显抑制成纤维细胞寺申经肿瘤细胞以及原代培养神经元的黏附和轴突生长。
1994年McKerracher等和Mukhopadhyay等发现大鼠髓鞘磷脂中的髓鞘相关糖蛋白(myelinassociated glycoprotein，MAG)具有抑制軸突生长的活性。2000年瑞士、美国和英国的3个科研小组同时发现了一种能抑制中枢神经受损后再生的基因，命名为Nogo基因。它所编码的蛋白质-Nogo蛋白属网状蛋白家族成员，是一种中枢神经再生的抑制物。2002年Wang和Kottis分别鉴定出第三种髓鞘抑制蛋白一少突胶质细胞髓鞘糖蛋白。OMgp是一种糖基化磷脂酰肌醇锚定蛋白，在CNS髓鞘抑制突起再生的活性中起着重要的作用。实验证实这三种蛋白对损伤后的CNS的再生具有抑制作用，并且通过同一种受体NgR起作用。有趣的是：Nogo-66缺乏MAG或OMgp的同源序列但互相竞争NgR的结合部位，似乎NgR的活性成分作为它们的部分重叠结合部位来介导抑制作用。
MAG等抑制性蛋白在发育过程中主要参与调控轴突导向，引导轴突生长，协助构建精确的神经网络。具体说，在发育早期促进神经细胞迁移和轴突生长，修正轴突伸展方向，保证轴突朝靶组织定向生长，尤其是保证轴突沿轴索方向长距离生长；在发育后期抑制蛋白阻止神经轴突的过度生长，确保轴突停止在合适的边界。Nogo-A-NgR系统对于维持和稳定发育阶段的轴突生长可能发挥重要作用。有一种假说认为：Nogo-A可能通过防止轴突的过度芽生来维持一种正常的中枢神经网络。这种假设认为轴突生长和延伸在发育阶段非常快速，而在突触发生和髓鞘形成之后，轴突与Nogo-A及其他髓鞘生长抑制物相接触有助于稳定髓鞘通道。有几点证据支持这种观点：①NgR表达在成熟轴突，而Nogo－A表达在少突胶质细胞膜；②Nogo-66在体外通过NgR蛋白限制轴突生长；③IN21抗体识别Nogo-A和其他蛋白促进非损伤区到损伤区的轴突芽生。Nogo-A和NgR的邻近表达与这种结论一致，这种并置分布提示Nogo-A-NgR系统参与维持轴突通道的稳定性以及可能调节突触结构的可塑性。
虽然目前的实验多是证明抑制蛋白在发育过程中有调控神经功能形成，构建精确神经网络的作用。但是有理由相信抑制蛋白在中枢神经损伤后的恢复过程中起着同样的作用，这种作用最终对功能性的神经重塑起着重要的作用。由于神经细胞在损伤后的坏死等因素，大部分髓鞘源性抑制性蛋白可能只 在损伤后释放，这对神经元轴突有着极强的抑制作用。正常的CNS本身就具有轴突生长的抑制作用提示抑制性蛋白也许也是是形成功能性联结所必需的。苏颖等㈣观察到Nogo-A mRNA在视神经损伤后视网膜中的表达明显增多；郑春霞等也观察到中枢神经损伤1h就出现Nogo-A降解片段，并推测Nogo-A降解片段可能与轴突生长调节或轴突生长，抑制作用有关。郑春霞等认为Nogo-A在轴突末端和生长锥表达可能与神经元的突起生长有关，或作为导向分子调节轴突生长方向和投射。
这些证据似乎说明：抑制性蛋白以抑制解除的形式参与功能性神经连接的形成和损伤后脑功能重塑的过程。也就是说大脑对神经元轴突再生的抑制本身是一种脑功能形成和重塑的一种方式。单纯解除中枢神经元轴突再生抑制因子的作用也许对脑功能的重塑的影响并不大。中枢如何调控这些抑制蛋白以获得功能性的联结有待进一步研究。
3 运动训练与中枢神经抑制蛋白
GoldbergJL和BarresBA认为即使胶质细胞的抑制作用完全被克服，神经元的生长还需要被持续性的激活。当CNS轴突被切断后，激活的机制被打乱，可能引起神经元的死亡和轴突的再生能力的丧失。因此有效的再生需要中和抑制作用又需要进行有效的刺激。在临床常用的运动训练无疑对神经元是种有效的刺激，但运动训练似乎不仅仅是种轴突再生的所需的刺激那么简单，它在脑功能重塑中的作用提示，运动训练也许参与轴突抑制因子的调节从而促进精确神经网络的重塑和功能的恢复。
研究已证实运动训练的确可以促进损伤后脑功能的重塑。运动训练促进神经营养因子分泌血管改建等方面的文章很多。那么运动训练是否能够使降低轴突抑制蛋白表达从而促进脑功能的重塑呢?根据临床观察到的运动训练的成果和脑功能重塑的理论：形成新的功能性的精确的神经联结应该有神经抑制蛋白的参与，运动训练的结果也提示运动训练或许能使轴突抑制蛋白的表达降低。目前相关的实验非常少但也有实验得出支持这一推断的结论。如Josephson等向大鼠注射具有神经兴奋性毒性的卡英酸(KA，Kainic Acid)，通过转轮跑步训练观察到NgRmRNA快速短暂的下调，这与海马苔藓颗粒细胞纤维轴突芽生和突触重组过程相一致，推测NgR在海马和皮层的有效下调使神经元短暂对No-go去敏感。我国的戚其学等人对脑缺血大鼠进行强制性运动疗法法发现：脑缺血后CLMT能够促进患侧肢体运动功能的恢复，促进皮质脊髓束的再生，并能降低脑组织Nogo-A蛋白的表达水平。
这些实验都说明运动训练的确可以降低中枢神经轴突抑制蛋白的表达。运动训练对脑损伤后功能的重塑可能有著促进再生因素和解除抑制因素的双重作用。从这个角度来说运动训练对脑损伤后的功能的重塑有着不可替代的作用。进一步探讨运动训练和中枢神经抑制蛋白的关系或许对解释及促进脑损伤后功能重塑提供新的视野和更全面有效的解决方案。
4 展望
如何促进脑损伤后神经元轴突的再生和功能的重塑是神经病学一直以来关注的问题。近些年来轴突生长抑制相关蛋白的发现对解决这一问题带来了曙光。虽然由于细胞损伤坏死等因素使中枢神经元轴突抑制蛋白大量释放导致了神经元轴突再生和重塑困难，然而单从解除抑制蛋白的抑制作用的角度来促进脑损伤后脑功能的重塑或不能很好的解决问题。运动训练被证明能够从促进再生和解除抑制两个方面促使脑损伤后功能的重塑。运动促进神经系统再生方面的研究很多，而在解除抑制方面的研究相对较少。因此运动训练对轴突生长抑制相关蛋白的作用的研究显得十分重要。通过这方面的研究能够阐明运动训练促进脑功能重塑的分子机制。或能找出更加精确有效的运动训练方法。已经有研究表明联合应用神经生长因子和运动训练比单纯神经生长因子治疗或运动训练更能促进神经功能的恢复。如再加入轴突生长抑制蛋白抑制剂，通过三者的作用共同作用也许更加有利于脑功能的重塑过程。