雄激素非依赖性前列腺癌的中医及中西医结合治疗探讨

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  关键词:前列腺癌;雄激素;非依赖
  中图分类号:R737文献标志码:A文章编号:1007-2349(2014)10-0091-03
  在欧美国家中,前列腺癌发病率已超过肺癌列居第一位,在我国,随着人口老龄化检测水平的提高以及饮食结构的改变等诸多因素,发病率呈上升趋势,在全球范围内,前列腺癌位居男性恶性肿瘤发病率的第2位,仅次于肺癌[1]。前列腺癌的早期阶段是雄激素依赖的,但是经过12~18个月其对雄激素产生耐药,逐渐进展为AIPC,病情不断恶化,成为临床治疗的难点。下面就目前的中医及中西医结合治疗做一综述。
  1中医治疗
  肿瘤细胞的两大特征是细胞周期异常和细胞转移,细胞周期异常与肿瘤细胞的增殖有关[2],细胞转移则与肿瘤细胞的种植、迁移和远处转移有关。近年来在针对AIPC这一难治性疾病时,中医在单药提取物及中药复方两个方面的研究较多。通过多方面研究发现中药在阻滞AIPC肿瘤细胞周期和抑制细胞转移方面发挥了一定的优势。
  11单药提取物
  111薄荷醇TRPM8可以编码一种Ca+通道蛋白,薄荷醇是TRPM8的特异性激动剂。在实验中薄荷醇可以通过刺激TRPM8高表达而促进细胞内Ca+内流,使Ca+稳态紊乱,从而减少AIPC细胞DU-145的数量[3]。王永志等[4]也发现薄荷醇可以将AIPC细胞DU-145周期阻滞于G0/G1期,并且抑制DU-145细胞的迁移。
  112盐酸川芎嗪PC-3细胞株是AIPC转移灶的细胞,而盐酸川芎嗪可以通过对PC-3细胞株的干预而达到治疗肿瘤的目的。大量的研究表明肿瘤细胞在进入血液后会激活血液的凝血机制,导致肿瘤癌栓形成,进一步诱导血液高凝[5]。王生等[6]用实验阐述了川芎嗪通过干预引起肿瘤细胞高凝状态的因子,而改善肿瘤介导的高凝状态。另外也有研究发现当盐酸川芎嗪作用48 h时,PC-3细胞的IC50是25 mg/mL,当作用72h时,PC-3细胞的IC50是2 mg/mL,这就说明盐酸川芎嗪治疗AIPC的机制是能有效的直接抑制PC-3细胞的增殖,增加其凋亡,且具有明显的时间和剂量依赖性。本研究还发现用盐酸川芎嗪处理PC-3细胞之后Akt及P-Akt的蛋白水平明显下降,这说明P13k/Akt信号通路参与AIPC发生发展的调控,因此盐酸川芎嗪的抗AIPC作用是抑制Akt的活性,从而下调其下游信号通路,达到抑制肿瘤生长的目的[7]。
  113苦参碱B淋巴细胞瘤-2基因简称Bcl-2,是细胞凋亡研究中最受重视的癌基因之一[8],Bc1-2蛋白和Bax蛋白均属于Bc1-2家族,前者是抗凋亡蛋白,后者是促凋亡蛋白,二者蛋白水平的高低与凋亡调控直接相关[9],Bcl-2可以通过抑制细胞凋亡,延长细胞生存期参与肿瘤的发生和发展[10~11]。caspase3是参与细胞凋亡的蛋白酶[12]通过对AIPC的病因机制分析发现在AIPC细胞株中Bcl-2的表达是降低的[13],Bcl-2低表达引起细胞凋亡减少,所以导致AIPC的发生。通过研究苦参碱可以上调caspase3的表达,使Bax的表达增加,Bc1-2的表达下降,从而抑制AIPC细胞株PC-3细胞的增殖,减慢了肿瘤的增长速度,实验数据显示这种调控与苦参碱的浓度相关[14]。
  114青蒿素衍生物青蒿素衍生物是自植物中提取的,其不但是抗疟新药,在体内外也具有一定的抗肿瘤功效,且对人体具有相对较低的毒性[15~16]。双青蒿素(DHA)较青蒿素具有更强的抗肿瘤活性[17],通过实验发现青蒿素可以下调Bcl-2的表达,提高Bax的表达,将PC-3细胞阻滞于G1/S期,然后再诱导其凋亡,通过这两种途径延缓疾病的进展[18]。双青蒿素(DHA)也可以诱导AIPC细胞PC-3的凋亡,且具有时间和剂量依赖性[19]。DHA诱导细胞凋亡的机制亦是改变凋亡相关蛋白(如:Bax表达增加,Bcl-2、VEGF表达下降)来促进PC-3细胞凋亡,且发现其诱导细胞凋亡的最显著浓度为200μmol/L[20]。另外也有研究发现mTOR在前列腺的生长和分化中起着重要作用,当mTOR被阻断时则前列腺不能正常的发育和分化,而是异形分化和增殖,最终导致肿瘤的形成[21]。在AIPC中mTOR的表达是下降的[22],因此上调mTOR的表达可以延缓疾病的进展成为研究的焦点。耿云震等[23]通过实验证明双青蒿素可以上调并激活AIPC细胞C4-2B中的mTOR,促使其核异位,从而抑制AIPC肿瘤细胞的生长并降低其分化。通过上述研究表明青蒿素不但在抗疟方面有明显的疗效,在治疗肿瘤疾病上也具有一定的发展前景。
  145补骨脂定研究发现通过抑制PI3K/Akt信号通路可以抑制Bcl-2的上调[24],而抑制NF-κB可以下调Bcl-2的表达,这两种途径都可以使Bcl-2蛋白低表达。Ranga等在几年前就提出自本草植物补骨脂中提取的补骨脂定在治疗AIPC方面有一定的疗效[25],而Kumar等通过实验证实补骨脂定可以通过抑制PI3K/Akt/NF-κB信号通路,协同诱导AIPC细胞PC-3和DU-145的凋亡[26],因此补骨脂定的多途径诱导细胞凋亡在治疗AIPC方面有很广阔的发展空间。
  中药提取物成为目前中医药发展的一个趋势,是通过对中药的成分分析,将其有效成分提取出来应用到临床或实验中,其治疗疾病的机理是针对特定的生物途径具有促进或者抑制作用,从而减轻或者延缓疾病的进展。
  12中药复方当前列腺癌发展到AIPC已属晚期,根据中医理论不难得出“病久必虚”,毒邪进一步侵袭,久之动摇人体先天和后天之本,发展为脾肾阴阳两虚,虚则气血运行失司,痰浊、气滞、血瘀趁机投隙,故本病的病机特点为本虚标实,虚实夹杂[27]。黄剑华等[28]通过实验研究发现中药复方含药血清对AIPC细胞系PC-3具有明显的抑制作用,实验中用了3组复方中药,第1组方药组成:白花蛇舌草、半枝莲、土茯苓、莪术;第2组方药组成:白花蛇舌草、半枝莲、土茯苓、莪术、三棱、皂角刺;第3组方药组成:白花蛇舌草、半枝莲、土茯苓、莪术、三棱、皂角刺、党参、白术、云苓、生黄芪、甘草。通过对实验数据的分析,第1组的疗效优于第2组,第3组的疗效与空白对照组无明显的差别。结论是,中药复方一和中药复方二在体外有显著的抑制AIPC细胞PC-3增殖和诱导PC-3细胞凋亡的作用,而中药复方三则无明显的抑制和诱导凋亡作用。这就体现了中医辨证论治的重要性,要根据所辨的证去指导临床用药,本实验中药复方三加入了益气健脾药,但是所接受实验的小鼠都是健康的,不存在脾气亏虚的因素,所以在临床应用中药时要因人而异,有针对性。杨卲波等[29]应用菊藻丸含药血清来探讨其对AIPC细胞PC-3的影响,具体药物为野菊花、海藻、马钱子、山豆根、黄柏、黄连、莪术等,通过实验发现,高、中剂量的含药血清可抑制PC-3的生长,且随着时间的延长其作用机制也会增强,低剂量的含药血清抑制作用不明显,结果表明菊藻丸对PC-3细胞具有一定的抑制作用,且存在量效和时效关系。通过对菊藻丸的药理研究[30]发现,菊藻丸具有一定的细胞毒性,其通过提高或保护机体NK细胞活性而发挥抗肿瘤作用。郭文贤[31]通过对川龙抑癌汤的研究发现,其在治疗正气亏虚,瘀毒阻络型AIPC方面疗效显著,评价标准为:血PSA值在治疗前后的改变。川龙抑癌汤组成:川芎3 g,地龙15 g,莪术15 g,红花10 g,灵芝孢子10 g(冲服),三七末3 g(冲服),大青叶10 g,服法:水煎服150 mL,早晚分服,疗程为3个月,在服药期间停用其他相关药物。纳入本实验的患者有20例,经过3个月的治疗,14例患者PSA值明显下降,由治疗前的(4916±3015)降低到治疗后的(1814±134);6例患者无明显改变,因此治疗的总有效率为70%,表明川龙抑癌汤对正气亏虚、瘀毒阻络型雄激素非依赖性前列腺癌有明显的疗效,能够抑制其疾病进程。   王树声等[32]认为AIPC是正气受损,毒邪扩散,导致患者膏肓,出现(脾肾)阴阳两虚的证候为主。因此治疗以健脾补肾,扶正抑瘤为主,具体处方:黄芪20 g,太子参20 g,黄精15 g,巴戟 15 g,龟板 15 g,半枝莲 15 g,泽兰 10 g,枸杞子10 g,灸甘草5 g,陈皮5 g,在此中药汤剂基础上辅以参芪扶正液静滴。经治疗患者与疗前相比PSA水平、VAS疼痛评分都有明显的改善。
  3中西医结合治疗
  中西医结合治疗是目前医学界的一个发展趋势,尤其对于慢性难治性疾病,中医在辨证调理的基础上,可以减少西医的毒副作用,两者结合往往会收到良好的治疗效果。
  本实验研究的是AIPC患者在标准西医治疗的基础上加用前列消癥汤治疗[33]。西医方法为药物去势治疗、抗雄激素治疗、双磷酸盐(针对骨转移),中医具体药物为生薏苡仁40 g,炙黄芪15 g,黄精15 g,白花蛇舌草15 g,土贝母15 g,莪术10 g,猪苓10 g。经过3个月治疗后,西医治疗组证候评分由(171+26)下降至(161+28);在中西医治疗组由(173±26)下降至(141±22)。结果表明中西医结合组疗效优于西医组,使患者的总体状况得到了改善,潜在地改善着疾病的转归。
  AIPC患者都会存在一系列的激素及放化疗毒副反应,而中医却可以减轻这种毒副反应,提高患者生活质量,实验[34]中用的是抗癌基本方,由生黄芪、巴戟天补益正气,枸杞子、制何首乌、白芍、熟地以滋阴降火,七叶一枝花、白花蛇舌草、炮山甲、制大黄、黄柏、知母、土茯苓等解毒散结为主,综合全方可缓解患者症状,减轻药物毒副作用,特别是减轻激素带来的副作用效果明显,并提高机体免疫力,增强患者体质。
  4结语
  AIPC具有难治性,进展快、预期疗效差、生存期短、患者生活质量低下等特点,因此备受国内外的关注,中医通过单药提取物、复方,结合中医的辨证论治对此疾病有了一定的认识和了解,但是其在证治分型方面还需要加强,以更好的指导临床。中西医结合可以减轻内分泌及放化疗的毒副作用,提高患者的生活质量,显示了中西医结合在治疗AIPC方面的较好前景,是我们未来努力的方向。
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  (收稿日期:2014-06-30)
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