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HBV感染呈世界流行。我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例，严重威胁人类健康，目前慢性乙型肝炎主要治疗手段包括抗病毒，调节免疫，抗炎保肝，抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键。替比夫定（LdT）作为2006年10月美国食品和药品监督管理局（FDA）及2003年2月我国国家食品药品监督管理局（SFDA）相继批准的第四个治疗慢性乙型肝炎的核苷（酸）类似物，由于其具有较强的抗HBV复制活性，从而为临床医生治疗慢性乙型肝炎提供了更多的选择。目前，rtM204I是唯一确定与替比夫定耐药相关的变异位点[1]，而阿德福韦酯耐药株主要变异位点是rtN236T和rtA181V/T，两者的主要耐药位点无交叉。为此对30例替比夫定治疗后发现rtM204I变异的慢性乙型肝炎患者分别给予阿德福韦酯单用和联用替比夫定方案，观察其对替比夫定耐药患者的疗效，报道如下：
1资料与方法
1.1一般资料：
30例均选自2011—2013年我院替比夫定治疗后出现rt204I变异的慢性乙型肝炎住院患者，所有病例的诊断符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》[2]标准，均做基因测序并排除了HAV，HCV，HDV及HEV等肝炎病毒重叠感染，同时排除酒精及药物所致肝损伤。其中男19例，女11例，年龄32-64岁，年均（49..83±10.16）岁。慢性乙型肝炎病程3-22年，平均（8.75±7.12）年。所有患者均签署我院《核苷类似物抗病毒治疗知情同意书》，采用随机分配方法将30例患者分AB两组各15例，两组病人的一般状况、生化学指标、病毒学指标均无显著性差异。
1.2治疗方法：
A组患者单用口服阿德福韦酯，给药剂量10mg/d，B组采用口服阿德福韦酯10mg/d和替比夫定600mg/d联合治疗。
1.3检测指标：
治疗前及治疗1，3，6，12个月检查患者的肝功能、肾功能、HBV的定量测定及ALT的水平。
1.4统计学处理：
数据采用SPSS13.0统计软件进行分析。
2 结果
结果见表1及表2
表1 治疗前后两组患者ALT平均水平（x±s，IU/L）
组别 治疗前 治疗后
1个月 3个月 6个月 12个月
A组 213.7±37.6 109.3±37.9 80.6±28.5 65.1±28.3 56.1±19.6
B组 214.2±40.3 89.8±38.4 65.7±31.8 54.5±19.4 47.2±12.3
表2 治疗前后两组患者HBV-DNA含量（x±s，log10 IU/L）
组别 治疗前 治疗后
1个月 3个月 6个月 12个月
A组 7.63±2.45 6.52±2.16 5.77±1.79 5.09±1.62 4.37±1.41
B组 7.59±2.24 4.81±1.98 4.22±1.83 3.38±1.25 3.04±1.06
表1与表2治疗6个月及12个月后与治疗前比较，均p<0.05。
3 讨论：
自2003年替比夫定在中国上市以来，由于其具有强效抑制HBV作用和较高的e抗原血清转换率备受临床青睐，但随着应用时间的延长，临床发现其与其他口服核苷类似物相似，会发现HBV耐药突变现象，主要是以rtM204I变异为主。病毒变异后不仅肝功能病毒复制发现反跳，且部分耐药患者可发生肝功能衰竭，少数患者甚至死亡。因此，需寻找可靠有效的挽救治疗方案，在核苷类似物交叉耐药中，替比夫定对阿德福韦酯耐药株N236T和A181V均能保持敏感，即替比夫定与阿德福韦酯无交叉耐药。本研究纳入接受替比夫定治疗过程中发生病毒学突破的慢性乙型肝炎患者30例，分成换用或加用阿德福韦酯两组并对其疗效进行比较，加用组的血清ALT复常率及HBV DNA的阴转率大于换用组，分别在6个月和12个月比较差异有统计学意义，此结果也符合Keefe在路线图中提出对于核苷类似物应答不佳者，可增加另一种没有交叉耐药的药物的优化治疗策略。2008年中国专家就“替比夫定治疗慢性乙型肝炎的中国路线图”达成的共识中也明确提到，如果替比夫定治疗患者发生病毒学突破，建议加用阿德福韦酯或其他有效的药物。替比夫定治疗中发生rtM204I位点突变后，也对拉米夫定产生耐药。如果继续治疗而出现rtA181T位点突变，会进一步对阿德福韦和替诺福韦也产生耐药，且單一的核苷类用药会降低病毒对其他药物的敏感性[3]。总之，慢性乙型肝炎患者服用替比夫定发现耐药时，可以联用阿德福韦酯进行补救治疗，疗效显著，安全性和耐药性良好。
参考文献：
[1] Lai CL，Gane E，Liaw YF，et al.Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B[J]. N Engl J Med，2007，357（25）：2576-2588.
[2] 中华医学会肝病学分会，感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].肝脏，2005，10：348-357.
[3] 冯杰，陆伟，张占卿.替比夫定治疗慢性乙型肝炎的耐药评价[J].肝脏，2010，15（4）：306-307.
1资料与方法
1.1一般资料：
30例均选自2011—2013年我院替比夫定治疗后出现rt204I变异的慢性乙型肝炎住院患者，所有病例的诊断符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》[2]标准，均做基因测序并排除了HAV，HCV，HDV及HEV等肝炎病毒重叠感染，同时排除酒精及药物所致肝损伤。其中男19例，女11例，年龄32-64岁，年均（49..83±10.16）岁。慢性乙型肝炎病程3-22年，平均（8.75±7.12）年。所有患者均签署我院《核苷类似物抗病毒治疗知情同意书》，采用随机分配方法将30例患者分AB两组各15例，两组病人的一般状况、生化学指标、病毒学指标均无显著性差异。
1.2治疗方法：
A组患者单用口服阿德福韦酯，给药剂量10mg/d，B组采用口服阿德福韦酯10mg/d和替比夫定600mg/d联合治疗。
1.3检测指标：
治疗前及治疗1，3，6，12个月检查患者的肝功能、肾功能、HBV的定量测定及ALT的水平。
1.4统计学处理：
数据采用SPSS13.0统计软件进行分析。
2 结果
结果见表1及表2
表1 治疗前后两组患者ALT平均水平（x±s，IU/L）
组别 治疗前 治疗后
1个月 3个月 6个月 12个月
A组 213.7±37.6 109.3±37.9 80.6±28.5 65.1±28.3 56.1±19.6
B组 214.2±40.3 89.8±38.4 65.7±31.8 54.5±19.4 47.2±12.3
表2 治疗前后两组患者HBV-DNA含量（x±s，log10 IU/L）
组别 治疗前 治疗后
1个月 3个月 6个月 12个月
A组 7.63±2.45 6.52±2.16 5.77±1.79 5.09±1.62 4.37±1.41
B组 7.59±2.24 4.81±1.98 4.22±1.83 3.38±1.25 3.04±1.06
表1与表2治疗6个月及12个月后与治疗前比较，均p<0.05。
3 讨论：
自2003年替比夫定在中国上市以来，由于其具有强效抑制HBV作用和较高的e抗原血清转换率备受临床青睐，但随着应用时间的延长，临床发现其与其他口服核苷类似物相似，会发现HBV耐药突变现象，主要是以rtM204I变异为主。病毒变异后不仅肝功能病毒复制发现反跳，且部分耐药患者可发生肝功能衰竭，少数患者甚至死亡。因此，需寻找可靠有效的挽救治疗方案，在核苷类似物交叉耐药中，替比夫定对阿德福韦酯耐药株N236T和A181V均能保持敏感，即替比夫定与阿德福韦酯无交叉耐药。本研究纳入接受替比夫定治疗过程中发生病毒学突破的慢性乙型肝炎患者30例，分成换用或加用阿德福韦酯两组并对其疗效进行比较，加用组的血清ALT复常率及HBV DNA的阴转率大于换用组，分别在6个月和12个月比较差异有统计学意义，此结果也符合Keefe在路线图中提出对于核苷类似物应答不佳者，可增加另一种没有交叉耐药的药物的优化治疗策略。2008年中国专家就“替比夫定治疗慢性乙型肝炎的中国路线图”达成的共识中也明确提到，如果替比夫定治疗患者发生病毒学突破，建议加用阿德福韦酯或其他有效的药物。替比夫定治疗中发生rtM204I位点突变后，也对拉米夫定产生耐药。如果继续治疗而出现rtA181T位点突变，会进一步对阿德福韦和替诺福韦也产生耐药，且單一的核苷类用药会降低病毒对其他药物的敏感性[3]。总之，慢性乙型肝炎患者服用替比夫定发现耐药时，可以联用阿德福韦酯进行补救治疗，疗效显著，安全性和耐药性良好。
参考文献：
[1] Lai CL，Gane E，Liaw YF，et al.Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B[J]. N Engl J Med，2007，357（25）：2576-2588.
[2] 中华医学会肝病学分会，感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].肝脏，2005，10：348-357.
[3] 冯杰，陆伟，张占卿.替比夫定治疗慢性乙型肝炎的耐药评价[J].肝脏，2010，15（4）：306-307.