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摘要：非临床安全性评价主要包括安全药理学、一般毒性及特殊毒性的研究，其中药理研究包括药物在各主要生理系统作用的广泛探讨，而毒性研究是专一地对药物产生的副作用的认识和定量研究。安全药理学的研究重点是新药的不良反应，其目的和意义图是发现不期望出现的药理作用，特别是在亚急性毒性试验中不易观察到的那些反应，为新药在进人临床研究阶段以及上市提供最大限度的保障。因此，安全药理学的研究，是临床前安全性评价中不可或缺的一部分，应提起足够的重视。
关键词：安全药理学；发展；内容；差异
1.安全药理学的发展背景
21世纪初期，研究者的临床前研究重点大部分放在先导化合物毒性方向，而在临床初期药物所表现的不良反应则是毒理学研究所观察不到的。这些突发的不良反应事件，主要集中在病人的中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统和肾脏系统，这些系统器官成为毒性靶器官，并破坏其功能。自此，在安全藥理学概念提出前，药物开发研究者通常把器官功能试验作为一项研究内容。
安全药理学这一概念最早出现于1997年ICH的实施新药临床研究所需非临床安全性试验的时间安排，命名为ICHM3，以及生物技术药物的临床前安全性评价，命名为ICHS6。但在ICHM3和S6中并未对安全药理学给出确切的定义。后经过ICH的共同研究协调，在2001年发布了《人用药物安全药理学研究的指导原则》，命名为ICHS7A，在S7A中对安全药理学给出了明确的定义，目的以及技术方法闭。
在1993年版《新药一般药理研究的指导原则》和《中药新药药效学作用研究基本要求》中对观察指标又有了细化的要求。但对一般药理学和安全药理学并没有进行严格区分，缺乏要求明确并可操作性的指导原则，从而对安全药理学在临床用药安全上的重要性认识不足，降低了研究质量，只是把一般药理学研究作为满足注册要求而进行的附加试验。
随着ICHS7A的发布，我国药监部门在结合本国国情的情况下，与2005年发布了《中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则》和《化学药物一般药理学研究技术指导原则》。在这两部文件中，首次提出了安全药理学的概念，并首次将一般药理学研究纳入到安全性评价的范畴之中，并指出该指导原则中所指的一般药理学仅限于安全药理学研究的内容。在这两份指导原则发布之前，我国的一般药理学主要是主要药效作用以外的广泛药理作用，主要研究目的是发现没有预测到的对器官功能的作用并且寻找其他可能的药理学作用，并没有提到发现新的作用或是不良反应。而安全药理学的主要研究重点是发现新药的不良反应。
2.安全药理学的主要研究内容
安全药理学的核心组合试验的重点研究内容是中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统，主要研究目的也是围绕受试物对重要生命功能的影响。
2.1中枢神经系统试验
在中枢神经系统试验中，最重要的是确定有无中枢神经抑制或兴奋作用。首先直接观察给药后动物的一般行为表现、姿势、步态、协调运动、有无流涎、肌颤及瞳孔变化。并对给药后动物进行定性或定量评价，来确定对中枢神经系统是否有抑制或兴奋作用困。如出现明显的抑制或兴奋现象，应进行相应的体内或体外实验，来进行进一步研究。根据不同药物，采用不同实验方法，如采用小鼠自主活动记录仪观察药物对小鼠自主活动的影响，采用爬杆法观察药物对小鼠协调运动能力的影响，采用翻正反射消失法和延长睡眠时间法观察药物与戊巴比妥的协同作用，也有采用高架十字迷宫视频分析系统进行该项试验测定。中枢系统是维持生命的重要系统之一，并是安全药理学研究中的薄弱环节，如果仅作两三项试验就轻易下结论，这是十分草率的。因此在观察实验中，应针对药物通过增加对照组、改变观察间隔时间、延长观察时间等方法，来改善观察结果。
2.2心血管系统试验
在心血管系统试验中，主要观察指标为给药前后血压（包括收缩压、舒张压和平均动脉压）心电图（主要观察心电图的QRS、ST、T波、心率及心律的变化）。主要采用的是将动物麻醉后连接心电图机进行测定。在治疗有效计量，出现明显的血压或心电图的改变时，应进行相应整体或离体分析性实验，例如血液动力学、离体心脏等，以确定心血管系统的变化对主要治疗作用的影响。
2.3呼吸系统试验
在呼吸系统试验中，主要目标是测定并记录给药前后的呼吸频率、节律和呼吸深度等，最重要的是确定有无呼吸抑制或兴奋作用。该项试验通常与心血管试验同时进行，仅在行气管插管术时，将气管插管放置在呼吸波传感器。在治疗有效计量出现明显的呼吸兴奋或抑制时，应进行相应整体或离体分析性实验，例如，呼吸中枢抑制的实验法，肺流溢法，隔肌隔神经等实验方法，初步分析对呼吸系统的影响。
3.我国与国际上的差异
我国虽然在名称上与ICHS7A中安全药理学有差异，但其研究的主要内容则大体相同。目前，我国与国际在所使用的试验方法上最大的差异在于，大部分安全药理试验并未采用清醒动物和遥测技术记录受试物对清醒状态下动物重要生命器官的功能影响，毕竟较大的手术创伤以及麻醉程度都会对实验结果产生影响。而这一点，在国外已发展的很成熟，可以达到连续长时间的准确、稳定并科学的获得清醒无束缚动物的体温、血压、心电以及呼吸等生理参数，并且为国外各大制药公司和新药研发外包服务公司所青睐。但近年来，随着安全药理学的受重视程度增加，已有试验采用了无创技术开展安全药理学研究，并取得进展。药品安全药理学研究技术还处于不断完善和提高的过程中，在今后的研究中，应加强新技术，新方法的应用，提高实验结果准确性，减少影响，加强药物在临床使用的安全性。
4.结束语
安全药理学是一门快速发展的新兴学科，从2001年ICHS7A发布到今天也才十几年的时间，仍有很大的发展与进步空间。国内的制药公司应意识到安全药理学在新药安全性评价中的地位，并采用更先进的科学技术方法进行安全药理学这方面的研究，为后期新药研发提供有价值的数据。
参考文献：
[1]车爱萍，王洁，夏振娜，姜华，袁伯俊，陆国才.药物安全药理学研究新进展[J].中国新药杂志，2010，15：1309-1313.
[2]王强.新药安全药理学评价[D].第二军医大学，2006.
[3]史红，吕燕萍，钱伯初.安全药理学研究的基本要求及其规范化[J].中国临床药理学与治疗学，2005，09：961-965.
关键词：安全药理学；发展；内容；差异
1.安全药理学的发展背景
21世纪初期，研究者的临床前研究重点大部分放在先导化合物毒性方向，而在临床初期药物所表现的不良反应则是毒理学研究所观察不到的。这些突发的不良反应事件，主要集中在病人的中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统和肾脏系统，这些系统器官成为毒性靶器官，并破坏其功能。自此，在安全藥理学概念提出前，药物开发研究者通常把器官功能试验作为一项研究内容。
安全药理学这一概念最早出现于1997年ICH的实施新药临床研究所需非临床安全性试验的时间安排，命名为ICHM3，以及生物技术药物的临床前安全性评价，命名为ICHS6。但在ICHM3和S6中并未对安全药理学给出确切的定义。后经过ICH的共同研究协调，在2001年发布了《人用药物安全药理学研究的指导原则》，命名为ICHS7A，在S7A中对安全药理学给出了明确的定义，目的以及技术方法闭。
在1993年版《新药一般药理研究的指导原则》和《中药新药药效学作用研究基本要求》中对观察指标又有了细化的要求。但对一般药理学和安全药理学并没有进行严格区分，缺乏要求明确并可操作性的指导原则，从而对安全药理学在临床用药安全上的重要性认识不足，降低了研究质量，只是把一般药理学研究作为满足注册要求而进行的附加试验。
随着ICHS7A的发布，我国药监部门在结合本国国情的情况下，与2005年发布了《中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则》和《化学药物一般药理学研究技术指导原则》。在这两部文件中，首次提出了安全药理学的概念，并首次将一般药理学研究纳入到安全性评价的范畴之中，并指出该指导原则中所指的一般药理学仅限于安全药理学研究的内容。在这两份指导原则发布之前，我国的一般药理学主要是主要药效作用以外的广泛药理作用，主要研究目的是发现没有预测到的对器官功能的作用并且寻找其他可能的药理学作用，并没有提到发现新的作用或是不良反应。而安全药理学的主要研究重点是发现新药的不良反应。
2.安全药理学的主要研究内容
安全药理学的核心组合试验的重点研究内容是中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统，主要研究目的也是围绕受试物对重要生命功能的影响。
2.1中枢神经系统试验
在中枢神经系统试验中，最重要的是确定有无中枢神经抑制或兴奋作用。首先直接观察给药后动物的一般行为表现、姿势、步态、协调运动、有无流涎、肌颤及瞳孔变化。并对给药后动物进行定性或定量评价，来确定对中枢神经系统是否有抑制或兴奋作用困。如出现明显的抑制或兴奋现象，应进行相应的体内或体外实验，来进行进一步研究。根据不同药物，采用不同实验方法，如采用小鼠自主活动记录仪观察药物对小鼠自主活动的影响，采用爬杆法观察药物对小鼠协调运动能力的影响，采用翻正反射消失法和延长睡眠时间法观察药物与戊巴比妥的协同作用，也有采用高架十字迷宫视频分析系统进行该项试验测定。中枢系统是维持生命的重要系统之一，并是安全药理学研究中的薄弱环节，如果仅作两三项试验就轻易下结论，这是十分草率的。因此在观察实验中，应针对药物通过增加对照组、改变观察间隔时间、延长观察时间等方法，来改善观察结果。
2.2心血管系统试验
在心血管系统试验中，主要观察指标为给药前后血压（包括收缩压、舒张压和平均动脉压）心电图（主要观察心电图的QRS、ST、T波、心率及心律的变化）。主要采用的是将动物麻醉后连接心电图机进行测定。在治疗有效计量，出现明显的血压或心电图的改变时，应进行相应整体或离体分析性实验，例如血液动力学、离体心脏等，以确定心血管系统的变化对主要治疗作用的影响。
2.3呼吸系统试验
在呼吸系统试验中，主要目标是测定并记录给药前后的呼吸频率、节律和呼吸深度等，最重要的是确定有无呼吸抑制或兴奋作用。该项试验通常与心血管试验同时进行，仅在行气管插管术时，将气管插管放置在呼吸波传感器。在治疗有效计量出现明显的呼吸兴奋或抑制时，应进行相应整体或离体分析性实验，例如，呼吸中枢抑制的实验法，肺流溢法，隔肌隔神经等实验方法，初步分析对呼吸系统的影响。
3.我国与国际上的差异
我国虽然在名称上与ICHS7A中安全药理学有差异，但其研究的主要内容则大体相同。目前，我国与国际在所使用的试验方法上最大的差异在于，大部分安全药理试验并未采用清醒动物和遥测技术记录受试物对清醒状态下动物重要生命器官的功能影响，毕竟较大的手术创伤以及麻醉程度都会对实验结果产生影响。而这一点，在国外已发展的很成熟，可以达到连续长时间的准确、稳定并科学的获得清醒无束缚动物的体温、血压、心电以及呼吸等生理参数，并且为国外各大制药公司和新药研发外包服务公司所青睐。但近年来，随着安全药理学的受重视程度增加，已有试验采用了无创技术开展安全药理学研究，并取得进展。药品安全药理学研究技术还处于不断完善和提高的过程中，在今后的研究中，应加强新技术，新方法的应用，提高实验结果准确性，减少影响，加强药物在临床使用的安全性。
4.结束语
安全药理学是一门快速发展的新兴学科，从2001年ICHS7A发布到今天也才十几年的时间，仍有很大的发展与进步空间。国内的制药公司应意识到安全药理学在新药安全性评价中的地位，并采用更先进的科学技术方法进行安全药理学这方面的研究，为后期新药研发提供有价值的数据。
参考文献：
[1]车爱萍，王洁，夏振娜，姜华，袁伯俊，陆国才.药物安全药理学研究新进展[J].中国新药杂志，2010，15：1309-1313.
[2]王强.新药安全药理学评价[D].第二军医大学，2006.
[3]史红，吕燕萍，钱伯初.安全药理学研究的基本要求及其规范化[J].中国临床药理学与治疗学，2005，09：961-965.