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【摘 要】 结合症状及生活方式、生化标志物、影像和基因4个方面的研究进展，对近年骨关节炎早期诊断和进展预测进行综述。
【关键词】 骨关节炎；诊断；预测；综述
doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.07.016
骨关节炎（osteoarthritis，OA）是最常见的肌肉骨骼疾病，全球患病人数过亿[1]。OA的病理机制以关节周围的软骨丢失和骨赘形成为特征，多种细胞因子参与发病[2]。OA除给患者带来痛苦外，还导致劳动能力的下降以及大量的医疗费用支
出[3-4]。治疗上除了关节置换外，尚无有效的治疗措施能够在骨结构上改善病情，大部分治疗都是以缓解疼痛症状为主，并且缓解率也不是很
高[5-6]。因此，早期诊断及准确预测疾病的进展，从而进行有效的干预措施显得尤为重要。目前，OA的诊断主要依靠关节平片上的关节间隙狭窄，难以实现早期诊断。同时它对病情的改变也非常不敏感，难以实现对病情进展的预测，MRI虽然取得了不少成果，但是目前国际上在MRI替代关节平片问题上还没达成一致[7]。生化标志物被寄予厚望，也取得了不少进展，已经发现了多种与OA相关的生化标志物。国际OA研究学会（OARSI）和美国FDA将生化标志物分为6大类，分别为：评估骨关节炎病情严重程度（Burden of disease），用于临床试验（Investigative），评估预后（Prognostic），评估干预疗效（Efficacy of intervention），用于诊断（Diagnostic），评估干预安全性（Safety）[8]。虽然很多生化标志物能够符合上述分类的一种或几种，有的还实现了商品化，但是目前FDA还未批准任何一个与OA相关的生化标志物[7]。本文旨在复习近年OA早期诊断和进展预测的研究进展，展望未来的研究方向。
1 早期诊断
1.1 症状和生活习惯 膝关节疼痛是膝OA患者最重要的主诉，但是特异性并不高。英国利兹大学风湿性疾病研究所的Hensor等[9]使用OA促进项目（osteoarthritis Initiative，OAI）的数据进行研究，共纳入了4673例患者的WOMAC（根据患者相关症状及体征来评估其关节炎的严重程度及治疗疗效）数据。在所有OAI的数据中，疼痛得分最高的依次为走楼梯、步行、站立位、半卧位/坐位，最后是卧床。连续随访多次都是按照这种顺序排列。研究人员认为，患者自诉的负重下膝关节弯曲运动（如走楼梯等）时膝关节疼痛是早期OA的最初表现，以此进行筛查有助于更早诊断OA，从而进行有效的干预以达到更好的治疗效果。
职业因素影响人的活动和行为模式，可能参与OA的发病。研究显示，职业足球运动员发生OA的风险增高，且发病后症状更明显[10]。英国学者发现，穿鞋的习惯也和OA的发生相关，长期穿紧跟高跟鞋的女性发生下肢OA的风险较低，但是也不排除“自选择”偏倚，因为能够长期穿高跟鞋的女性一般从事关节负重较轻的职业，身材也更好[11]。瑞典一个病例对照研究发现，OA患者骨量、脂肪量较高，而肌肉量较少，对骨骼的保护能力较弱。推测具备这些特征的人很可能更容易出现OA[12]。
1.2 生化标志物 现有的研究数据显示，白细胞介素（IL）-2、IL-6、IL-7、IL-15、IL-18符合用于诊断的分类，随着数据的增加可能以后可以用于辅助OA的早期诊断，虽然还没得到美国FDA的批准[2]。
其他的生化标志物有：瘦素（leptin）能够解释半数肥胖相关OA的发病。肥胖患者进行瘦素检测有助于更早地判断发病风险[13]。血清X胶原水平升高与OA发病相关，其参与软骨的破坏和炎
症[14]。UDP-半乳糖-4表异构酶（UDP-galactose-
4-epimerase）通过调节软骨多糖蛋白的合成在OA的发病中发挥重要作用[15]。OA患者软骨中人类内源性逆转录病毒（HERV-W）存在激活现象，但是HERV-W在疾病发生或恶化中起到的病因作用仍然有待证实[16]。鼠的体内研究发现，导入
miR-21基因将导致软骨的破坏。而GAS5（一种长非编码RNA）通过负调节miR-21保护软骨，参与OA的发病[17]。
1.3 影像学 近期的临床实践发现，传统影像学检查对OA结构性改变不敏感，无论患者是否存在症状[18]。绝大部分膝关节疼痛患者在疾病早期关节平片上没有结构性改变，但随后进展为OA的风险高达50%～80%[19]。关节X线片难以实现OA的早期诊断，MRI技术已经广泛应用于OA的研究领域中，最常用的序列包括：关节软骨延迟增强MRI（dGEMRIC）、T2释放时间成像（T2 Relaxation Time Mapping）、T1ρ释放时间成像（T1ρ Relaxation Time Mapping）、钠MRI（Sodium MRI）、超短回旋时间成像（UTE）、gag化学交换饱和转移（gagCEST）、弥散加权成像（DWI）[20]。
美国波士顿大学Crema等[21]研究发现，半月板中部的严重损伤与dGEMRIC值较低显著相关，提示dGEMRIC技术能够在半月板功能丧失时发现软骨的早期退化改变。上海交通大学附属第六人民医院的研究人员发现，3.0 T MRI能够很好地发现早期膝关节软骨病变，T2序列敏感性较好[22]。德国学者的研究也发现，在关节平片出现明显OA改变前，MRI的T2值评估有助于预测OA的发
生[23]。澳大利亚学者发现，MRI的积液滑膜炎和Hoffa滑膜炎都能强预测新发放射学OA[24]。
1.4 基因 BAG6（BCL2-Associated Athanogene 6） rs311 758 2 SNP和6号染色体FAM46A基因的第2个外显子的可变串联重复序列（VNTR）多态性与大关节（髋和膝关节）OA的易感性相关[25]。而雌激素受体alpha1基因rs934 079 9的多态性可能与OA的发病相关[26]。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）基因变异在手OA的发病中发挥着重要的作用。同时TNF-α基因与IL-4R及IL-10基因存在基因-基因相互作用[27]。 特定线粒体基因组型（H和J）OA患者的传统分子标志物高于正常对照组[28]。欧洲的一项研究显示，J型线粒体基因组和西班牙人OA风险下降相关，而H型与英国的OA风险下降相关[29]。
抑制素1沉积于OA软骨细胞的细胞核能够下调PITX1的表达[30]。通过关节软骨的全基因组DNA甲基化分析能够发现炎症增强的亚组[31]。而英国的Rushton等[32]确定了大量与膝OA和髋OA相关的软骨DNA甲基化组。
2 进展预测
2.1 影像学 在OA进展速度方面，Collins等[33]研究发现，6年时间里大部分患者膝部疼痛的改变非常小，提示膝OA是一种持续性疼痛而不是进行性恶化。
关节的软骨和关节间隙情况可能对OA的进展起预测作用。Everhart等[34]根据OAI的数据进行研究发现，胫腓软骨下表面比值（SSR）是OA症状及影像学进展的预测因素，内侧SSR较高对出现OA相关症状有保护作用，外侧SSR较高对OA发病和进展有保护作用；同时外侧和内侧SSR随时间变化不大，不同的MRI研究中结果相似。澳大利亚Paracelsus医科大学的Wirth等[35]对胫腓骨关节间隙狭窄（JSN）患者进行研究发现，外侧JSN对外侧部软骨丢失的预测价值和内侧JSN对内侧软骨丢失的预测价值相当。出现JSN的关节，其非狭窄部分和狭窄部分的软骨丢失差不多。美国克利夫兰Lerner医学院的Oak等[36]研究发现，量化放射学关节间隙宽度（JSW）值与4年临床转归（膝关节损伤和关节炎转归评分KOOS）相关。研究初期JSW较窄的患者4年后KOOS评分较低，早期改善病情的治疗可能有助改善预后。比利时Liège大学的Bruyere等[37]对JSW和WOMAC评分（3年评估1次）与膝OA患者8年后接受膝关节置换术的相关性进行分析，发现JSW 和 WOMAC评分与膝关节置换术相关，JSW每狭窄0.1 mm，膝关节置换术风险增加14%（95%CI为3%～25%），WOMAC评分每增加10%，膝关节置换术风险增加16%（95%CI为1%～33%）。
美国学者Roemer等[38]发现，MRI上的积液、滑膜炎、骨髓病变等多种表现与膝OA的进展相关。加拿大学者Ratzlaff等[39]发现，计算机辅助定位髋关节间隙宽度能够更好地预测OA进展。
2.2 生活和行为模式 在身形方面，Batsis等[40]使用OAI数据发现，腰围越大，生活质量越差，随着时间的推移，出现物理功能下降、残疾的风险增加。另一个研究也发现，体质量减轻不少于10%能够减缓OA的进展[41]。
日本学者通过PET-CT代谢水平增高证实机械压力与髋OA的骨重构加速相关。也证实了压力负荷与膝OA的进展加速相关[42]。
饮食方面，女性喝牛奶能够降低OA的进展[43]，男性软饮料摄入过多增加OA的进展[44]。另外，维生素D缺乏将增加OA的进展[45]。
2.3 生化标志物 尿II型胶原C末端肽（uCTX-II），
血清软骨低聚体基质蛋白（COMP），血清透明质酸，血和尿C1，血和尿C2C，血和尿Coll2-1和Coll2-1NO2，血CPII，血II型前胶原N末端肽（PIIANP），尿/血NTX-1，尿/血CTX-1，血CS846，血基质金属蛋白酶-3（MMP-3）等已经实现了商品化，这些细胞因子参与了软骨的合成代谢及降解，研究显示它们对OA的进展有一定的预测价值。另外，hs-CRP、IL-1β、IL-1Ra、TNF-α、IL-6、IL-7、IL-10、IL-15、15-羟廿碳四烯酸（15-HETE）、前列腺素E2（PGE2）、补体、瘦素、脂联素、抵抗素、外周血白细胞表达的
IL-1β/TNF-α都是候选的预后生化标志物[46] 。
此外，德国的Schmal等[47]研究发现，滑膜液中聚合素（aggrecan）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、骨形态发生蛋白-7（BMP-7）和CD105随着年龄及OA病情的进展而增加。他们还发现，滑膜聚合素浓度增加也可见于踝OA，不仅和关节平片Kellgren-Lawrence（K-L）评级相关，也和临床功能相关[48]，BMPR-1A是膝关节局限性软骨病变OA进展的预测因素[49]。2014年
他们再次对此进行了深入研究发现，聚合素、BMP-7和BMP-2是踝OA的主要标志物，聚合素和BMP-7都随着OA进展而增加。相反，高浓度BMP-2与临床功能良好及低OA相关影像学改变征象少相关[50]。Apex核酸酶2能够阻断OA患者压力介导的软骨活性下降，从而对OA的进展起保护作用[51]。
2.4 基因 线粒体基因组型在OA的进展中发挥重要的作用[52]。
3 展 望
3.1 新的敏感指标 目前所有的研究都以关节平片表现为参照。关节平片对病情改变不敏感，而生活行为模式改变及药物的作用往往在短时间内很难出现显著性改变，现有指标不能满足临床及科研需要，应尽快制定新的可靠标准。
3.2 诊断提前 关节平片诊断的OA都不是早期的病变，至少已经是K-L评级的2～3级。早期OA，甚至OA前期（早早期OA）的诊断显得尤为重要。在这个时期，任何和OA发病相关的可干预因素都是可以选择的治疗方案。患者可以通过调整生活方式、改变饮食及运动习惯，降低发展为临床OA的风险，从而减少功能丧失、降低医疗支出。后期的研究还应包括：①与OA发病相关的饮食、运动方式等生活行为模式；②实现早期诊断的影像及生化标志物，甚至是基因检测。
3.3 分层干预 随着进展预测指标准确性的提高，可以实现对进展风险不同的患者进行分层，实现个体化管理和个体化治疗。加强对进展高危患者的管理和治疗，避免对进展低危患者的过度治疗。 3.4 精准治疗 生化标志物和基因方面的进步将为最终解释OA发病的确切机制提供重要线索。以病因、发病机制为基础的治疗才能实现精准治疗，增加患者治疗获益的同时，减少对患者的伤害，无论是药物副作用还是手术风险。
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收稿日期：2015-04-27；修回日期：2015-06-03
【关键词】 骨关节炎；诊断；预测；综述
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骨关节炎（osteoarthritis，OA）是最常见的肌肉骨骼疾病，全球患病人数过亿[1]。OA的病理机制以关节周围的软骨丢失和骨赘形成为特征，多种细胞因子参与发病[2]。OA除给患者带来痛苦外，还导致劳动能力的下降以及大量的医疗费用支
出[3-4]。治疗上除了关节置换外，尚无有效的治疗措施能够在骨结构上改善病情，大部分治疗都是以缓解疼痛症状为主，并且缓解率也不是很
高[5-6]。因此，早期诊断及准确预测疾病的进展，从而进行有效的干预措施显得尤为重要。目前，OA的诊断主要依靠关节平片上的关节间隙狭窄，难以实现早期诊断。同时它对病情的改变也非常不敏感，难以实现对病情进展的预测，MRI虽然取得了不少成果，但是目前国际上在MRI替代关节平片问题上还没达成一致[7]。生化标志物被寄予厚望，也取得了不少进展，已经发现了多种与OA相关的生化标志物。国际OA研究学会（OARSI）和美国FDA将生化标志物分为6大类，分别为：评估骨关节炎病情严重程度（Burden of disease），用于临床试验（Investigative），评估预后（Prognostic），评估干预疗效（Efficacy of intervention），用于诊断（Diagnostic），评估干预安全性（Safety）[8]。虽然很多生化标志物能够符合上述分类的一种或几种，有的还实现了商品化，但是目前FDA还未批准任何一个与OA相关的生化标志物[7]。本文旨在复习近年OA早期诊断和进展预测的研究进展，展望未来的研究方向。
1 早期诊断
1.1 症状和生活习惯 膝关节疼痛是膝OA患者最重要的主诉，但是特异性并不高。英国利兹大学风湿性疾病研究所的Hensor等[9]使用OA促进项目（osteoarthritis Initiative，OAI）的数据进行研究，共纳入了4673例患者的WOMAC（根据患者相关症状及体征来评估其关节炎的严重程度及治疗疗效）数据。在所有OAI的数据中，疼痛得分最高的依次为走楼梯、步行、站立位、半卧位/坐位，最后是卧床。连续随访多次都是按照这种顺序排列。研究人员认为，患者自诉的负重下膝关节弯曲运动（如走楼梯等）时膝关节疼痛是早期OA的最初表现，以此进行筛查有助于更早诊断OA，从而进行有效的干预以达到更好的治疗效果。
职业因素影响人的活动和行为模式，可能参与OA的发病。研究显示，职业足球运动员发生OA的风险增高，且发病后症状更明显[10]。英国学者发现，穿鞋的习惯也和OA的发生相关，长期穿紧跟高跟鞋的女性发生下肢OA的风险较低，但是也不排除“自选择”偏倚，因为能够长期穿高跟鞋的女性一般从事关节负重较轻的职业，身材也更好[11]。瑞典一个病例对照研究发现，OA患者骨量、脂肪量较高，而肌肉量较少，对骨骼的保护能力较弱。推测具备这些特征的人很可能更容易出现OA[12]。
1.2 生化标志物 现有的研究数据显示，白细胞介素（IL）-2、IL-6、IL-7、IL-15、IL-18符合用于诊断的分类，随着数据的增加可能以后可以用于辅助OA的早期诊断，虽然还没得到美国FDA的批准[2]。
其他的生化标志物有：瘦素（leptin）能够解释半数肥胖相关OA的发病。肥胖患者进行瘦素检测有助于更早地判断发病风险[13]。血清X胶原水平升高与OA发病相关，其参与软骨的破坏和炎
症[14]。UDP-半乳糖-4表异构酶（UDP-galactose-
4-epimerase）通过调节软骨多糖蛋白的合成在OA的发病中发挥重要作用[15]。OA患者软骨中人类内源性逆转录病毒（HERV-W）存在激活现象，但是HERV-W在疾病发生或恶化中起到的病因作用仍然有待证实[16]。鼠的体内研究发现，导入
miR-21基因将导致软骨的破坏。而GAS5（一种长非编码RNA）通过负调节miR-21保护软骨，参与OA的发病[17]。
1.3 影像学 近期的临床实践发现，传统影像学检查对OA结构性改变不敏感，无论患者是否存在症状[18]。绝大部分膝关节疼痛患者在疾病早期关节平片上没有结构性改变，但随后进展为OA的风险高达50%～80%[19]。关节X线片难以实现OA的早期诊断，MRI技术已经广泛应用于OA的研究领域中，最常用的序列包括：关节软骨延迟增强MRI（dGEMRIC）、T2释放时间成像（T2 Relaxation Time Mapping）、T1ρ释放时间成像（T1ρ Relaxation Time Mapping）、钠MRI（Sodium MRI）、超短回旋时间成像（UTE）、gag化学交换饱和转移（gagCEST）、弥散加权成像（DWI）[20]。
美国波士顿大学Crema等[21]研究发现，半月板中部的严重损伤与dGEMRIC值较低显著相关，提示dGEMRIC技术能够在半月板功能丧失时发现软骨的早期退化改变。上海交通大学附属第六人民医院的研究人员发现，3.0 T MRI能够很好地发现早期膝关节软骨病变，T2序列敏感性较好[22]。德国学者的研究也发现，在关节平片出现明显OA改变前，MRI的T2值评估有助于预测OA的发
生[23]。澳大利亚学者发现，MRI的积液滑膜炎和Hoffa滑膜炎都能强预测新发放射学OA[24]。
1.4 基因 BAG6（BCL2-Associated Athanogene 6） rs311 758 2 SNP和6号染色体FAM46A基因的第2个外显子的可变串联重复序列（VNTR）多态性与大关节（髋和膝关节）OA的易感性相关[25]。而雌激素受体alpha1基因rs934 079 9的多态性可能与OA的发病相关[26]。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）基因变异在手OA的发病中发挥着重要的作用。同时TNF-α基因与IL-4R及IL-10基因存在基因-基因相互作用[27]。 特定线粒体基因组型（H和J）OA患者的传统分子标志物高于正常对照组[28]。欧洲的一项研究显示，J型线粒体基因组和西班牙人OA风险下降相关，而H型与英国的OA风险下降相关[29]。
抑制素1沉积于OA软骨细胞的细胞核能够下调PITX1的表达[30]。通过关节软骨的全基因组DNA甲基化分析能够发现炎症增强的亚组[31]。而英国的Rushton等[32]确定了大量与膝OA和髋OA相关的软骨DNA甲基化组。
2 进展预测
2.1 影像学 在OA进展速度方面，Collins等[33]研究发现，6年时间里大部分患者膝部疼痛的改变非常小，提示膝OA是一种持续性疼痛而不是进行性恶化。
关节的软骨和关节间隙情况可能对OA的进展起预测作用。Everhart等[34]根据OAI的数据进行研究发现，胫腓软骨下表面比值（SSR）是OA症状及影像学进展的预测因素，内侧SSR较高对出现OA相关症状有保护作用，外侧SSR较高对OA发病和进展有保护作用；同时外侧和内侧SSR随时间变化不大，不同的MRI研究中结果相似。澳大利亚Paracelsus医科大学的Wirth等[35]对胫腓骨关节间隙狭窄（JSN）患者进行研究发现，外侧JSN对外侧部软骨丢失的预测价值和内侧JSN对内侧软骨丢失的预测价值相当。出现JSN的关节，其非狭窄部分和狭窄部分的软骨丢失差不多。美国克利夫兰Lerner医学院的Oak等[36]研究发现，量化放射学关节间隙宽度（JSW）值与4年临床转归（膝关节损伤和关节炎转归评分KOOS）相关。研究初期JSW较窄的患者4年后KOOS评分较低，早期改善病情的治疗可能有助改善预后。比利时Liège大学的Bruyere等[37]对JSW和WOMAC评分（3年评估1次）与膝OA患者8年后接受膝关节置换术的相关性进行分析，发现JSW 和 WOMAC评分与膝关节置换术相关，JSW每狭窄0.1 mm，膝关节置换术风险增加14%（95%CI为3%～25%），WOMAC评分每增加10%，膝关节置换术风险增加16%（95%CI为1%～33%）。
美国学者Roemer等[38]发现，MRI上的积液、滑膜炎、骨髓病变等多种表现与膝OA的进展相关。加拿大学者Ratzlaff等[39]发现，计算机辅助定位髋关节间隙宽度能够更好地预测OA进展。
2.2 生活和行为模式 在身形方面，Batsis等[40]使用OAI数据发现，腰围越大，生活质量越差，随着时间的推移，出现物理功能下降、残疾的风险增加。另一个研究也发现，体质量减轻不少于10%能够减缓OA的进展[41]。
日本学者通过PET-CT代谢水平增高证实机械压力与髋OA的骨重构加速相关。也证实了压力负荷与膝OA的进展加速相关[42]。
饮食方面，女性喝牛奶能够降低OA的进展[43]，男性软饮料摄入过多增加OA的进展[44]。另外，维生素D缺乏将增加OA的进展[45]。
2.3 生化标志物 尿II型胶原C末端肽（uCTX-II），
血清软骨低聚体基质蛋白（COMP），血清透明质酸，血和尿C1，血和尿C2C，血和尿Coll2-1和Coll2-1NO2，血CPII，血II型前胶原N末端肽（PIIANP），尿/血NTX-1，尿/血CTX-1，血CS846，血基质金属蛋白酶-3（MMP-3）等已经实现了商品化，这些细胞因子参与了软骨的合成代谢及降解，研究显示它们对OA的进展有一定的预测价值。另外，hs-CRP、IL-1β、IL-1Ra、TNF-α、IL-6、IL-7、IL-10、IL-15、15-羟廿碳四烯酸（15-HETE）、前列腺素E2（PGE2）、补体、瘦素、脂联素、抵抗素、外周血白细胞表达的
IL-1β/TNF-α都是候选的预后生化标志物[46] 。
此外，德国的Schmal等[47]研究发现，滑膜液中聚合素（aggrecan）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、骨形态发生蛋白-7（BMP-7）和CD105随着年龄及OA病情的进展而增加。他们还发现，滑膜聚合素浓度增加也可见于踝OA，不仅和关节平片Kellgren-Lawrence（K-L）评级相关，也和临床功能相关[48]，BMPR-1A是膝关节局限性软骨病变OA进展的预测因素[49]。2014年
他们再次对此进行了深入研究发现，聚合素、BMP-7和BMP-2是踝OA的主要标志物，聚合素和BMP-7都随着OA进展而增加。相反，高浓度BMP-2与临床功能良好及低OA相关影像学改变征象少相关[50]。Apex核酸酶2能够阻断OA患者压力介导的软骨活性下降，从而对OA的进展起保护作用[51]。
2.4 基因 线粒体基因组型在OA的进展中发挥重要的作用[52]。
3 展 望
3.1 新的敏感指标 目前所有的研究都以关节平片表现为参照。关节平片对病情改变不敏感，而生活行为模式改变及药物的作用往往在短时间内很难出现显著性改变，现有指标不能满足临床及科研需要，应尽快制定新的可靠标准。
3.2 诊断提前 关节平片诊断的OA都不是早期的病变，至少已经是K-L评级的2～3级。早期OA，甚至OA前期（早早期OA）的诊断显得尤为重要。在这个时期，任何和OA发病相关的可干预因素都是可以选择的治疗方案。患者可以通过调整生活方式、改变饮食及运动习惯，降低发展为临床OA的风险，从而减少功能丧失、降低医疗支出。后期的研究还应包括：①与OA发病相关的饮食、运动方式等生活行为模式；②实现早期诊断的影像及生化标志物，甚至是基因检测。
3.3 分层干预 随着进展预测指标准确性的提高，可以实现对进展风险不同的患者进行分层，实现个体化管理和个体化治疗。加强对进展高危患者的管理和治疗，避免对进展低危患者的过度治疗。 3.4 精准治疗 生化标志物和基因方面的进步将为最终解释OA发病的确切机制提供重要线索。以病因、发病机制为基础的治疗才能实现精准治疗，增加患者治疗获益的同时，减少对患者的伤害，无论是药物副作用还是手术风险。
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收稿日期：2015-04-27；修回日期：2015-06-03