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【摘 要】卵巢癌（ovarian cancer，OC）常因起病隐匿导致延误诊治，预后往往很差，是最致命的妇科恶性肿瘤。临床上鉴别女性盆腔肿块的良恶性仍较困难，血清HE4在临床上的应用逐渐普及，这使得卵巢良恶性肿瘤的鉴别诊断有了新的进展，它对卵巢癌的诊断特异性较好，补充了CA-125的不足之处，是一个具有前景的卵巢肿瘤标志物。
【关键词】HE4；CA-125；卵巢恶性肿瘤风险预测模型（ROMA）；哥本哈根指数（CPH-I）
【中图分类号】R19 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2019）01-0221-01
OC是全世界死亡率最高的女性生殖系统恶性肿瘤。约70～75%的患者被诊断出时已为III期或IV期，生存率达到5年的患者不超过30%。因此，改善OC患者的生存率关键在于提高早期卵巢癌的检出率，然而寻找早期检出卵巢癌的方法一直是医学界的研究热点及难题。
糖类抗原125（CA-125）是临床实践中应用最广泛的卵巢肿瘤标志物，但CA-125在有些类型OC中几乎不表达，特别是在非上皮性的肿瘤（即生殖细胞或性索间质细胞肿瘤）中呈低水平表达甚至无表达；在上皮性卵巢癌（ EOC）中，CA-125在浆液性和子宫内膜样肿瘤中的表达较高，而在黏液性及透明细胞癌中较低，因此CA-125在诊断OC时特异性较差，敏感性也是有一定限制的。
人附睾分泌蛋白4（HE4）是由基因WFDC2编码、分子量为13KDa的蛋白，它定位在人染色体20q12-13.1上，其成熟的糖基化分泌形式分子量约为25Kda。HE4具有两个高度保守的结构域，一个由8个半胱氨酸残基构成的“4个二硫键核心”组成，另一个是由两个乳清酸性蛋白（WAP）组成，WAP结构域因其有抑制性的环结构，故具有抑制蛋白酶的特性。1999年，Schummer等[1]通过印迹杂交技术、聚合酶链式反应（PCR）等方法在EOC病例中检测，结果发现HE4在EOC中高表达，而在癌旁组织或良性肿瘤中低表达甚至无表达。但HE4在浆液性和子宫内膜样OC中表达水平较高，而在粘液性与透明细胞癌中表达水平较低甚至不表达。
可绝经前后的CA-125、HE4水平及OC发生率有多大差异一直存在争议，故学者们又摒弃单用HE4与CA-125诊断OC的方法，而把復杂的数学公式与肿标结合起来。2009年，Moore等[2]提出了卵巢恶性肿瘤风险预测模型（ROMA），该模型需要三个数据，即患者血清HE4值、CA-125值和绝经状态，代入公式计算预测指数（PI），绝经前：PI=-12.0+2.38×ln（HE4）+0.0626×ln（CA-l25）；绝经后：PI=-8.09+1.04×ln（HE4）+0.732×ln（CA-l25）；再代入另一公式计算出ROMA指数，ROMA（%）=Exp（PI）/[1+Exp（PI）]×100（其中ln为自然对数，Exp为以e为底数的指数函数），所得的值即为罹患卵巢恶性肿瘤的风险指数，大于临界值为高风险，低于临界值为低风险。其预测卵巢恶性肿瘤风险较单一一种肿标的诊断效能更佳。
一直以来，人们对绝经的概念模糊（年龄超过50岁/停经一年以上/血清促卵泡激素（FSH）水平等），使得ROMA的计算公式选择随之变得模棱两可，相比之下，年龄却是一个更佳的变量。Karlsen等[3]在2015年提出了一个新的预测模型——哥本哈根指数（CPH-I），需将HE4、CA-125和年龄代入公式：CPH-I=-14.0674+1.0649×log2（HE4）+0.6050×log2（CA125）+0.2672×年龄/10，再计算指数：PP（%）=e（CPH-I）/ [1+e（CPH-I）]×100。PP（%）超过临界值即被认为是卵巢癌高风险；随后又选择8个国家人群对CPH-I进行了验证，其中包括1060例良性卵巢肿瘤患者和550例OC患者，结果提示CPH-I的诊断效能与ROMA相似（AUC：0.960 VS 0.954）。可见CPH-I与ROMA的优势相当，但前者只需一套公式，无需辨别患者绝经与否，相比之下临床应用更方便。
OC本身病理复杂，临床症状千奇百怪，至今仍未寻找出诊断早期卵巢癌的绝佳肿瘤标志物，本文主要针对HE4以及与之相关的预测模型进行阐述，但对于预测模型的临床应用价值究竟如何，日后仍需对其进行大量的研究。
参考文献
[1]Schummer M， Ng WV， Bumgarner RE， et al. Comparative hybridization of an array of 21，500 ovarian cDNAs for the discovery of genes overexpressed in ovarian carcinomas [J]. Gene， 1999， 238（2）：375-385.
[2]Moore RG， McMeekin D， Brown A， et al. A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass [J]. Gynecol Oncol， 2009， 112（6）：40-46.
[3]Karlsen MA， H?gdall EV， Christensen IJ， et al. A novel diagnostic index combining HE4， CA125 and age may improve triage of women with suspected ovarian cancer - An international multicenter study in women with an ovarian mass [J]. Gynecol Oncol 2015， 138（3）：640-6.
【关键词】HE4；CA-125；卵巢恶性肿瘤风险预测模型（ROMA）；哥本哈根指数（CPH-I）
【中图分类号】R19 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2019）01-0221-01
OC是全世界死亡率最高的女性生殖系统恶性肿瘤。约70～75%的患者被诊断出时已为III期或IV期，生存率达到5年的患者不超过30%。因此，改善OC患者的生存率关键在于提高早期卵巢癌的检出率，然而寻找早期检出卵巢癌的方法一直是医学界的研究热点及难题。
糖类抗原125（CA-125）是临床实践中应用最广泛的卵巢肿瘤标志物，但CA-125在有些类型OC中几乎不表达，特别是在非上皮性的肿瘤（即生殖细胞或性索间质细胞肿瘤）中呈低水平表达甚至无表达；在上皮性卵巢癌（ EOC）中，CA-125在浆液性和子宫内膜样肿瘤中的表达较高，而在黏液性及透明细胞癌中较低，因此CA-125在诊断OC时特异性较差，敏感性也是有一定限制的。
人附睾分泌蛋白4（HE4）是由基因WFDC2编码、分子量为13KDa的蛋白，它定位在人染色体20q12-13.1上，其成熟的糖基化分泌形式分子量约为25Kda。HE4具有两个高度保守的结构域，一个由8个半胱氨酸残基构成的“4个二硫键核心”组成，另一个是由两个乳清酸性蛋白（WAP）组成，WAP结构域因其有抑制性的环结构，故具有抑制蛋白酶的特性。1999年，Schummer等[1]通过印迹杂交技术、聚合酶链式反应（PCR）等方法在EOC病例中检测，结果发现HE4在EOC中高表达，而在癌旁组织或良性肿瘤中低表达甚至无表达。但HE4在浆液性和子宫内膜样OC中表达水平较高，而在粘液性与透明细胞癌中表达水平较低甚至不表达。
可绝经前后的CA-125、HE4水平及OC发生率有多大差异一直存在争议，故学者们又摒弃单用HE4与CA-125诊断OC的方法，而把復杂的数学公式与肿标结合起来。2009年，Moore等[2]提出了卵巢恶性肿瘤风险预测模型（ROMA），该模型需要三个数据，即患者血清HE4值、CA-125值和绝经状态，代入公式计算预测指数（PI），绝经前：PI=-12.0+2.38×ln（HE4）+0.0626×ln（CA-l25）；绝经后：PI=-8.09+1.04×ln（HE4）+0.732×ln（CA-l25）；再代入另一公式计算出ROMA指数，ROMA（%）=Exp（PI）/[1+Exp（PI）]×100（其中ln为自然对数，Exp为以e为底数的指数函数），所得的值即为罹患卵巢恶性肿瘤的风险指数，大于临界值为高风险，低于临界值为低风险。其预测卵巢恶性肿瘤风险较单一一种肿标的诊断效能更佳。
一直以来，人们对绝经的概念模糊（年龄超过50岁/停经一年以上/血清促卵泡激素（FSH）水平等），使得ROMA的计算公式选择随之变得模棱两可，相比之下，年龄却是一个更佳的变量。Karlsen等[3]在2015年提出了一个新的预测模型——哥本哈根指数（CPH-I），需将HE4、CA-125和年龄代入公式：CPH-I=-14.0674+1.0649×log2（HE4）+0.6050×log2（CA125）+0.2672×年龄/10，再计算指数：PP（%）=e（CPH-I）/ [1+e（CPH-I）]×100。PP（%）超过临界值即被认为是卵巢癌高风险；随后又选择8个国家人群对CPH-I进行了验证，其中包括1060例良性卵巢肿瘤患者和550例OC患者，结果提示CPH-I的诊断效能与ROMA相似（AUC：0.960 VS 0.954）。可见CPH-I与ROMA的优势相当，但前者只需一套公式，无需辨别患者绝经与否，相比之下临床应用更方便。
OC本身病理复杂，临床症状千奇百怪，至今仍未寻找出诊断早期卵巢癌的绝佳肿瘤标志物，本文主要针对HE4以及与之相关的预测模型进行阐述，但对于预测模型的临床应用价值究竟如何，日后仍需对其进行大量的研究。
参考文献
[1]Schummer M， Ng WV， Bumgarner RE， et al. Comparative hybridization of an array of 21，500 ovarian cDNAs for the discovery of genes overexpressed in ovarian carcinomas [J]. Gene， 1999， 238（2）：375-385.
[2]Moore RG， McMeekin D， Brown A， et al. A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass [J]. Gynecol Oncol， 2009， 112（6）：40-46.
[3]Karlsen MA， H?gdall EV， Christensen IJ， et al. A novel diagnostic index combining HE4， CA125 and age may improve triage of women with suspected ovarian cancer - An international multicenter study in women with an ovarian mass [J]. Gynecol Oncol 2015， 138（3）：640-6.