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[摘要]目的探讨急性脑梗死（ACI）合并2型糖尿病（T2DM）患者外周血免疫调节T淋巴细胞的表达特点及相关影响因素。方法选取在我院治疗的ACI患者129例，根据是否合并有T2DM将其分为单纯ACI组67例和ACI合并T2DM组62例。另同期选取30例健康体检者为正常对照组（NC组）。检测各组外周血辅助性T细胞1（Th1）、Th2、Th17、调节性T细胞（Treg）亚群及相关效应因子表达水平。结果与NC组相比，ACI合并T2DM组Th1、Th17、Th1/Th2、Th17/Treg及白介素-17（IL-17）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）升高，Th2、Treg及白介素-10（IL-10）降低;与单纯ACI组相比，ACI合并T2DM组Th1、Th17、Th1/Th2、Th17/Treg及IL-17和TNF-α升高，Treg降低，差异均具有统计学意义（P<0.05）。Pearson相关分析显示：糖化血红蛋白（HbAlc）与Th1、Th1/Th2、Th17/Treg、IL-17和TNF-α呈正相关（r=0.35～0.56，P<0.05）;与Treg和IL-10呈负相关（r=-0.46，-0.39，P<0.05）。多元回归分析结果显示：低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）是Th1影响因素，舒张压（DBP）和HbAlc是Th2及Th1/Th2影响因素，LDL-C和空腹血糖（FPG）是Th17影响因素，TG和HbAlc是Treg影响因素，LDL-C和HbAlc是Th17/Treg影响因素。结论ACI合并T2DM患者外周血存在Treg数目减少及Th1/Th2和Th17/Treg比例失衡。
[关键词]急性脑梗死;2型糖尿病;T淋巴细胞亚群;调节性T细胞
中图分类号：R587.1：R743.3文献标识码：A文章编号：1009-816X（2018）06-0457-04
doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2018.06.005
研究显示免疫调节T淋巴细胞如辅助性T细胞（Th）和调节性（Treg）细胞在脑梗死发生、发展中扮演着重要角色[1，2]。高血糖是急性脑梗死（ACI）患者发生的独立危险因素。2型糖尿病（T2DM）患者存在细胞及体液免疫异常，T淋巴细胞可作为评价糖尿病患者免疫状态的重要指标[3，4]。但目前关于ACI合并T2DM患者免疫调节T淋巴细胞亚群分布特点研究仍鲜有报道，且未有研究系统分析影响ACI合并T2DM患者免疫调节T淋巴细胞比例的相关影响因素。本文对在我院治疗的129例急性脑梗死患者进行T淋巴细胞亚群表达检测，旨在探讨ACI合并T2DM患者T淋巴细胞亚群表达特点及临床意义，并分析影响其表达的相关因素。
1资料与方法
1.1一般资料：选取2015年1月至2017年5月在我院神经内科住院治疗的129例ACI患者，其中男78例，女51例，年龄44～75岁，平均（66.42±10.28）岁，合并有T2DM的62例ACI患者纳入ACI合并T2DM组;无合并糖尿病的67例ACI患者纳入ACI组。
纳入标准：（1）所有纳入患者ACI诊断明确，均符合全国第四届脑血管病会议修订的诊断标准[5]，且经头颅CT和（或）磁共振成像（MRI）等影像资料证实;（2）T2DM患者诊断均符合WHO1999年糖尿病诊断标准;（3）首次发病;（4）急性起病，发病至入院时间<24h。排除标准：（1）既往脑梗死、脑出血、脑部肿瘤等病史患者;（2）合并糖尿病急性并发症、全身活动性感染者;（3）合并有血液系统、免疫系统及内分泌系统疾病者;（4）3个月内有外伤、手术、输血及服用抗炎药物、激素或免疫抑制剂者;（5）合并有严重肝肾心功能不全等患者。同期随机选取本院健康体检中心30例健康体检者为正常对照组（NC组）。本研究获得医院伦理委员会批准，且所有入组患者均已签署知情同意书。
1.2方法：
1.2.1实验室检查：所有受试者均在空腹状态下计算体质量指数（BMI），并记录患者平静状态下收缩压（SBP）、舒张压（DBP）及心率;入院次日清晨采集空腹血15ml，分别测定空腹血糖（FPG）、血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）及糖化血红蛋白（HbAlc）等指标水平。
2结果
2.1各组一般资料及生化指标比较：见表1。
2.4免疫调节T淋巴细胞比例影响因素的多因素分析：分别以Th1、Th2、Th17、Treg细胞比例及Th1/Th2、Th17/Treg比值为因变量，以性别、年龄、BMI、SBP、DBP、心率、高血压比例、高脂血症比例、吸烟饮酒史、TC、TG、LDL-C、HDL-C、FPG和HbAlc水平等指标为自变量，多元回归分析结果显示：LDL-C是Th1影响因素，DBP和HbAlc是Th2及Th1/Th2影响因素，LDL-C和FPG是Th17影响因素，TG和HbAlc是Treg影响因素，LDL-C和HbAlc是Th17/Treg影响因素，见表3。
3讨论
ACI患者外周血受多种因素影响出现T淋巴细胞亚群分布异常[6]，如ACI合并T2DM患者体内存在T淋巴细胞亚群重新分布，合并糖尿病患者更容易出现免疫功能紊乱[7]。
Th1细胞是由初始CD4+T细胞在IL-2和干扰素-γ（IFN-γ）诱导下分化形成，主要参与机体细胞免疫过程。Th2细胞主要分泌IL-5、IL-10等细胞因子，激活B淋巴细胞介导的体液免疫过程。Th1细胞可参与T2DM发生发展过程。T2DM外周血存在Th1细胞升高及Th2降低[8]。研究发现，IFN-γ、IL-2等Th1细胞因子在ACI患者脑组织功能损伤中起重要作用[9，10]。本研究也得與De等[11]类似结果。本文认为，T2DM加重ACI患者免疫调节紊乱的机制有：（1）晚期终末糖代谢产物促进氧自由基生成，诱发氧化应激反应[11];（2）Th1细胞功能减弱，Th2细胞功能增强，Th1/Th2比例失衡，诱导炎症反应发生。但目前具体相关调节机制仍鲜有报道，有待进一步研究。 既往认为，Th1和Th2比例失衡是ACI发生的免疫学基础。而近来研究发现Th17及Treg细胞也可通过多种途径参与ACI的发生发展过程[12]。Th17和Treg细胞是由初始T细胞分化出的不同亚型，二者在分化上相互排斥、功能上相互拮抗[13]。Miossec等[14]研究证实，Th17可通过促进机体内皮细胞释放IL-17参与脑梗死区细胞凋亡过程，机体IL-17水平与ACI患者病情严重程度呈正相关。Treg细胞是在TGF-β诱导下分化形成的具有免疫抑制功能的T细胞亚群，其可通过多种途径抑制初始T细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞增殖和分化。动物实验发现，Treg细胞可通过分泌IL-10改善脑缺血再灌注大鼠神经功能损伤程度[15]。而Dolati等[16]对30例ACI患者外周血Th17和Treg细胞频率进行检测，结果发现患者外周血Treg细胞比例显着降低，Th17比例显着增加，下游TGF-β表达水平显着降低。本研究中单纯ACI组患者Th17、Treg细胞比例与上述结果类似。但与单纯ACI组比，ACI合并T2DM患者Th17细胞比例及Th17/Treg比值更高，Treg细胞比例更低，血清IL-17表达水平明显升高。Feuerer等[17]也发现采用高脂饮食诱导肥胖小鼠，与正常小鼠相比，肥胖小鼠内脏组织中出现Treg细胞数量及比例下降，Th17细胞比例升高。而Kuriya等[18]则认为T2DM患者本身即存在Th17/Treg轴免疫失衡，故上述结果均表明ACI患者存在一定程度的Th17/Treg比例失衡，而T2DM是加重ACI患者Th17/Treg轴功能平衡失调的重要影响原因。
T2DM发展成为ACI与多种危险因素有关，包括年龄、血糖控制水平、合并有高血压、高血脂等[3]。本文结果表明T2DM患者更易合并血压、血脂等代谢异常情况，血压、血糖和血脂異常能对患者体内T淋巴细胞亚群分布产生影响，且患者近期血糖控制情况与免疫T淋巴细胞亚群明显相关。T2DM合并血糖、血脂等代谢异常能够刺激机体产生持续慢性炎症反应，可进一步加重ACI合并T2DM患者体内免疫异常反应[19]。故建议对于ACI合并T2DM患者，急性期综合监测并及时控制患者体内血脂异常及血压稳定非常重要，HbAlc水平也能在一定程度上反映出患者外周血免疫细胞亚群异常分布情况。
本文研究细胞免疫功能参与ACI患者的发生发展过程，将为未来ACI的治疗提供更多思路。仍存在不足之处，比如纳入例数较少，循证医学级别较弱、未设置糖尿病对照组，研究结果的代表性和推广性有一定限制。我们将进一步纳入更多的病例数，同时对脑梗死急性期及慢性期患者进行分层研究。
参考文献
[1]Li Q， Ding S， Wang Y M， et al. Age-associated alteration in Th17 cell response is related to endothelial cell senescence and atherosclerotic cerebral infarction[J]. Am J Transl Res，2017，9（11）：5160-5168.
[2]聂大奥，陈俊抛，邢一兰，等.急性脑梗死患者外周血CD4CD25 T细胞和CD4CD28-T细胞的变化[J].中华老年心脑血管病杂志，2014，16（3）：230-232.
[3]Abdel-Moneim A， Bakery H H， Allam G. The potential pathogenic role of IL-17/Th17 cells in both type 1 and type 2 diabetes mellitus[J]. Biomed Pharmacother，2018，101（2）：287-292.
[4]Klehmet J， Harms H， Richter M， et al. Stroke-induced immunodepression and post-stroke infections： lessons from the preventive antibacterial therapy in stroke trial[J]. Neuroscience，2009，158（3）：1184-1193.
[5]中华神经科学会;中华神经外科学会.各类脑血管疾病诊断要点[J].中华神经科杂志，1996，29（06）：379-380.
[6]Chen S， Wu H， Klebe D， et al. Regulatory T cell in stroke： a new paradigm for immune regulation[J]. Clin Dev Immunol，2013，20（5）：689-701.
[7]张津华，马丽丽，李江坤，等.糖尿病合并脑梗死患者外周血T淋巴细胞亚群与基质金属蛋白酶9的相关性[J].中华老年心脑血管病杂志，2015，17（1）：67-69.
[8]Jagannathan-Bogdan M， Mcdonnell ME， Shin H， et al. Elevated proinflammatory cytokine production by a skewed T cell compartment requires monocytes and promotes inflammation in type 2 diabetes[J]. J Immunol，2011，186（2）：1162-1172.
[9]Ma JJ， Zhou CX. Effect-of Angong Niuhuang Pill on Th1/Th2 of cerebral infarction patients of phlegm-heat obstructing orifices in China and Indonesia[J]. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi，2015，35（3）：287-289. [10]Gu L， Xiong X， Zhang H， et al. Distinctive effects of T cell subsets in neuronal injury induced by cocultured splenocytes in vitro and by in vivo stroke in mice[J]. Stroke，2012，43（7）：1941-1946.
[11]De Jong HJ， Damoiseaux JG， Vandebriel RJ， et al. Statin use and markers of immunity in the Doetinchem cohort study[J]. PLoS One，2013，8（10）：e77587.
[12]Hu R， Huffaker TB， Kagele DA， et al. MicroRNA-155 confers encephalogenic potential to Th17 cells by promoting effector gene expression[J]. J Immunol，2013，190（12）：5972-5980.
[13]Rao J， Lu L， Zhai Y. T cells in organ ischemia reperfusion injury[J]. Curr Opin Organ Transplant，2014，19（2）：115-120.
[14]Miossec P， Kolls JK. Targeting IL-17 and TH17 cells in chronic inflammation[J]. Nat Rev Drug Discov，2012，11（10）：763-776.
[15]Liesz A， Bauer A， Hoheisel JD， et al. Intracerebral interleukin-10 injection modulates post-ischemic neuroinflammation： an experimental microarray study[J]. Neurosci Lett，2014，579（11）：18-23.
[16]Dolati S， Ahmadi M， Khalili M， et al. Peripheral Th17/Treg imbalance in elderly patients with ischemic stroke[J]. Neurol Sci，2018，8（24）：89-97.
[17]Feuerer M， Herrero L， Cipolletta D， et al. Lean， but not obese， fat is enriched for a unique population of regulatory T cells that affect metabolic parameters[J]. Nat Med，2009，15（8）：930-939.
[18]Kuriya G， Uchida T， Akazawa S， et al. Double deficiency in IL-17 and IFN-gamma signalling significantly suppresses the development of diabetes in the NOD mouse[J]. Diabetologia，2013，56（8）：1773-1780.
[19]Song TJ， Chang Y， Chun MY， et al. High dietary glycemic load is associated with poor functional outcome in patients with acute cerebral infarction[J]. J Clin Neurol，2018，14（2）：165-173.
（收稿日期：2018-5-31）
[关键词]急性脑梗死;2型糖尿病;T淋巴细胞亚群;调节性T细胞
中图分类号：R587.1：R743.3文献标识码：A文章编号：1009-816X（2018）06-0457-04
doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2018.06.005
研究显示免疫调节T淋巴细胞如辅助性T细胞（Th）和调节性（Treg）细胞在脑梗死发生、发展中扮演着重要角色[1，2]。高血糖是急性脑梗死（ACI）患者发生的独立危险因素。2型糖尿病（T2DM）患者存在细胞及体液免疫异常，T淋巴细胞可作为评价糖尿病患者免疫状态的重要指标[3，4]。但目前关于ACI合并T2DM患者免疫调节T淋巴细胞亚群分布特点研究仍鲜有报道，且未有研究系统分析影响ACI合并T2DM患者免疫调节T淋巴细胞比例的相关影响因素。本文对在我院治疗的129例急性脑梗死患者进行T淋巴细胞亚群表达检测，旨在探讨ACI合并T2DM患者T淋巴细胞亚群表达特点及临床意义，并分析影响其表达的相关因素。
1资料与方法
1.1一般资料：选取2015年1月至2017年5月在我院神经内科住院治疗的129例ACI患者，其中男78例，女51例，年龄44～75岁，平均（66.42±10.28）岁，合并有T2DM的62例ACI患者纳入ACI合并T2DM组;无合并糖尿病的67例ACI患者纳入ACI组。
纳入标准：（1）所有纳入患者ACI诊断明确，均符合全国第四届脑血管病会议修订的诊断标准[5]，且经头颅CT和（或）磁共振成像（MRI）等影像资料证实;（2）T2DM患者诊断均符合WHO1999年糖尿病诊断标准;（3）首次发病;（4）急性起病，发病至入院时间<24h。排除标准：（1）既往脑梗死、脑出血、脑部肿瘤等病史患者;（2）合并糖尿病急性并发症、全身活动性感染者;（3）合并有血液系统、免疫系统及内分泌系统疾病者;（4）3个月内有外伤、手术、输血及服用抗炎药物、激素或免疫抑制剂者;（5）合并有严重肝肾心功能不全等患者。同期随机选取本院健康体检中心30例健康体检者为正常对照组（NC组）。本研究获得医院伦理委员会批准，且所有入组患者均已签署知情同意书。
1.2方法：
1.2.1实验室检查：所有受试者均在空腹状态下计算体质量指数（BMI），并记录患者平静状态下收缩压（SBP）、舒张压（DBP）及心率;入院次日清晨采集空腹血15ml，分别测定空腹血糖（FPG）、血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）及糖化血红蛋白（HbAlc）等指标水平。
2结果
2.1各组一般资料及生化指标比较：见表1。
2.4免疫调节T淋巴细胞比例影响因素的多因素分析：分别以Th1、Th2、Th17、Treg细胞比例及Th1/Th2、Th17/Treg比值为因变量，以性别、年龄、BMI、SBP、DBP、心率、高血压比例、高脂血症比例、吸烟饮酒史、TC、TG、LDL-C、HDL-C、FPG和HbAlc水平等指标为自变量，多元回归分析结果显示：LDL-C是Th1影响因素，DBP和HbAlc是Th2及Th1/Th2影响因素，LDL-C和FPG是Th17影响因素，TG和HbAlc是Treg影响因素，LDL-C和HbAlc是Th17/Treg影响因素，见表3。
3讨论
ACI患者外周血受多种因素影响出现T淋巴细胞亚群分布异常[6]，如ACI合并T2DM患者体内存在T淋巴细胞亚群重新分布，合并糖尿病患者更容易出现免疫功能紊乱[7]。
Th1细胞是由初始CD4+T细胞在IL-2和干扰素-γ（IFN-γ）诱导下分化形成，主要参与机体细胞免疫过程。Th2细胞主要分泌IL-5、IL-10等细胞因子，激活B淋巴细胞介导的体液免疫过程。Th1细胞可参与T2DM发生发展过程。T2DM外周血存在Th1细胞升高及Th2降低[8]。研究发现，IFN-γ、IL-2等Th1细胞因子在ACI患者脑组织功能损伤中起重要作用[9，10]。本研究也得與De等[11]类似结果。本文认为，T2DM加重ACI患者免疫调节紊乱的机制有：（1）晚期终末糖代谢产物促进氧自由基生成，诱发氧化应激反应[11];（2）Th1细胞功能减弱，Th2细胞功能增强，Th1/Th2比例失衡，诱导炎症反应发生。但目前具体相关调节机制仍鲜有报道，有待进一步研究。 既往认为，Th1和Th2比例失衡是ACI发生的免疫学基础。而近来研究发现Th17及Treg细胞也可通过多种途径参与ACI的发生发展过程[12]。Th17和Treg细胞是由初始T细胞分化出的不同亚型，二者在分化上相互排斥、功能上相互拮抗[13]。Miossec等[14]研究证实，Th17可通过促进机体内皮细胞释放IL-17参与脑梗死区细胞凋亡过程，机体IL-17水平与ACI患者病情严重程度呈正相关。Treg细胞是在TGF-β诱导下分化形成的具有免疫抑制功能的T细胞亚群，其可通过多种途径抑制初始T细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞增殖和分化。动物实验发现，Treg细胞可通过分泌IL-10改善脑缺血再灌注大鼠神经功能损伤程度[15]。而Dolati等[16]对30例ACI患者外周血Th17和Treg细胞频率进行检测，结果发现患者外周血Treg细胞比例显着降低，Th17比例显着增加，下游TGF-β表达水平显着降低。本研究中单纯ACI组患者Th17、Treg细胞比例与上述结果类似。但与单纯ACI组比，ACI合并T2DM患者Th17细胞比例及Th17/Treg比值更高，Treg细胞比例更低，血清IL-17表达水平明显升高。Feuerer等[17]也发现采用高脂饮食诱导肥胖小鼠，与正常小鼠相比，肥胖小鼠内脏组织中出现Treg细胞数量及比例下降，Th17细胞比例升高。而Kuriya等[18]则认为T2DM患者本身即存在Th17/Treg轴免疫失衡，故上述结果均表明ACI患者存在一定程度的Th17/Treg比例失衡，而T2DM是加重ACI患者Th17/Treg轴功能平衡失调的重要影响原因。
T2DM发展成为ACI与多种危险因素有关，包括年龄、血糖控制水平、合并有高血压、高血脂等[3]。本文结果表明T2DM患者更易合并血压、血脂等代谢异常情况，血压、血糖和血脂異常能对患者体内T淋巴细胞亚群分布产生影响，且患者近期血糖控制情况与免疫T淋巴细胞亚群明显相关。T2DM合并血糖、血脂等代谢异常能够刺激机体产生持续慢性炎症反应，可进一步加重ACI合并T2DM患者体内免疫异常反应[19]。故建议对于ACI合并T2DM患者，急性期综合监测并及时控制患者体内血脂异常及血压稳定非常重要，HbAlc水平也能在一定程度上反映出患者外周血免疫细胞亚群异常分布情况。
本文研究细胞免疫功能参与ACI患者的发生发展过程，将为未来ACI的治疗提供更多思路。仍存在不足之处，比如纳入例数较少，循证医学级别较弱、未设置糖尿病对照组，研究结果的代表性和推广性有一定限制。我们将进一步纳入更多的病例数，同时对脑梗死急性期及慢性期患者进行分层研究。
参考文献
[1]Li Q， Ding S， Wang Y M， et al. Age-associated alteration in Th17 cell response is related to endothelial cell senescence and atherosclerotic cerebral infarction[J]. Am J Transl Res，2017，9（11）：5160-5168.
[2]聂大奥，陈俊抛，邢一兰，等.急性脑梗死患者外周血CD4CD25 T细胞和CD4CD28-T细胞的变化[J].中华老年心脑血管病杂志，2014，16（3）：230-232.
[3]Abdel-Moneim A， Bakery H H， Allam G. The potential pathogenic role of IL-17/Th17 cells in both type 1 and type 2 diabetes mellitus[J]. Biomed Pharmacother，2018，101（2）：287-292.
[4]Klehmet J， Harms H， Richter M， et al. Stroke-induced immunodepression and post-stroke infections： lessons from the preventive antibacterial therapy in stroke trial[J]. Neuroscience，2009，158（3）：1184-1193.
[5]中华神经科学会;中华神经外科学会.各类脑血管疾病诊断要点[J].中华神经科杂志，1996，29（06）：379-380.
[6]Chen S， Wu H， Klebe D， et al. Regulatory T cell in stroke： a new paradigm for immune regulation[J]. Clin Dev Immunol，2013，20（5）：689-701.
[7]张津华，马丽丽，李江坤，等.糖尿病合并脑梗死患者外周血T淋巴细胞亚群与基质金属蛋白酶9的相关性[J].中华老年心脑血管病杂志，2015，17（1）：67-69.
[8]Jagannathan-Bogdan M， Mcdonnell ME， Shin H， et al. Elevated proinflammatory cytokine production by a skewed T cell compartment requires monocytes and promotes inflammation in type 2 diabetes[J]. J Immunol，2011，186（2）：1162-1172.
[9]Ma JJ， Zhou CX. Effect-of Angong Niuhuang Pill on Th1/Th2 of cerebral infarction patients of phlegm-heat obstructing orifices in China and Indonesia[J]. Zhongguo Zhong Xi Yi Jie He Za Zhi，2015，35（3）：287-289. [10]Gu L， Xiong X， Zhang H， et al. Distinctive effects of T cell subsets in neuronal injury induced by cocultured splenocytes in vitro and by in vivo stroke in mice[J]. Stroke，2012，43（7）：1941-1946.
[11]De Jong HJ， Damoiseaux JG， Vandebriel RJ， et al. Statin use and markers of immunity in the Doetinchem cohort study[J]. PLoS One，2013，8（10）：e77587.
[12]Hu R， Huffaker TB， Kagele DA， et al. MicroRNA-155 confers encephalogenic potential to Th17 cells by promoting effector gene expression[J]. J Immunol，2013，190（12）：5972-5980.
[13]Rao J， Lu L， Zhai Y. T cells in organ ischemia reperfusion injury[J]. Curr Opin Organ Transplant，2014，19（2）：115-120.
[14]Miossec P， Kolls JK. Targeting IL-17 and TH17 cells in chronic inflammation[J]. Nat Rev Drug Discov，2012，11（10）：763-776.
[15]Liesz A， Bauer A， Hoheisel JD， et al. Intracerebral interleukin-10 injection modulates post-ischemic neuroinflammation： an experimental microarray study[J]. Neurosci Lett，2014，579（11）：18-23.
[16]Dolati S， Ahmadi M， Khalili M， et al. Peripheral Th17/Treg imbalance in elderly patients with ischemic stroke[J]. Neurol Sci，2018，8（24）：89-97.
[17]Feuerer M， Herrero L， Cipolletta D， et al. Lean， but not obese， fat is enriched for a unique population of regulatory T cells that affect metabolic parameters[J]. Nat Med，2009，15（8）：930-939.
[18]Kuriya G， Uchida T， Akazawa S， et al. Double deficiency in IL-17 and IFN-gamma signalling significantly suppresses the development of diabetes in the NOD mouse[J]. Diabetologia，2013，56（8）：1773-1780.
[19]Song TJ， Chang Y， Chun MY， et al. High dietary glycemic load is associated with poor functional outcome in patients with acute cerebral infarction[J]. J Clin Neurol，2018，14（2）：165-173.
（收稿日期：2018-5-31）