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摘 要：目的：探讨粒系集落刺激因子联合促红细胞生成素治疗慢性粒细胞白血病（以下简称慢粒白血病）伴贫血的疗效及对营养状况的影响。方法：选取我院在2019年3月—2020年6月确诊并治疗的慢粒白血病伴贫血患者82例，依据治疗方式分成两组，对照组应用促红细胞生成素（rHuEPO），研究组联合应用粒系集落刺激因子（G-CSF）。观察比较两组的疗效;两组治疗前、治疗后不同时间节点下的营养状况量化评分水平差异;两组治疗前、治疗后的相关实验室指标：红细胞（RBC）计数、红细胞比容（Hct）及血红蛋白（HGB）水平变化差异。结果：研究组缓解比率水平高于对照组（P<0.05），提示研究组疗效更高。研究组治疗后不同时间节点下的营养状况量化评分水平均比对照组更高（P均<0.05）。治疗后研究组相关实验室指标：RBC、Hct及HGB水平均比对照组更高（P均<0.05）。结论：给予慢粒白血病患者联合使用G-CSF及rHuEPO治疗，可显著提高患者的临床疗效，提高RBC、Hct、HGB水平，改善患者的营养状况。
关键词：慢粒白血病;贫血;促红细胞生成素;粒系集落刺激因子
慢性粒细胞白血病（以下简称慢粒白血病）在临床中十分容易继发出现骨髓纤维化，对患者的正常造血功能产生严重的不良影响，进而导致患者发生贫血[1]。与此同时，因为慢粒白血病患者需要长时间的接受化疗，会使得患者的贫血程度更进一步加重[2]。因此，对慢粒白血病的贫血情况进行及时的治疗干预，对提高患者的疗效具有十分重要的临床意义。促红细胞生成素（rHuEPO）是机体肾脏所分泌所产生的一种活性糖蛋白，可以跟机体血液红细胞表面中的红细胞生成素（EPO）受体发生互相结合，对骨髓当中的红系造血母细胞分化及增殖产生刺激，对骨髓当中的红细胞干细胞的分化及生长产生促进作用，从而对贫血进行治疗[3]。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可以对粒细胞的前体细胞分化及增殖产生刺激作用，同时还可以对成熟粒细胞十分白骨髓产生促进作用，还可以增强粒细胞的功能[4]。本研究选取我院确诊并治疗的慢粒白血病伴贫血患者82例，联合使用G-CSF及rHuEPO。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院在2019年3月—2020年6月确诊并治疗的慢粒白血病伴贫血患者82例。纳入标准：（1）均符合临床中对慢粒白血病的诊断标准[5];（2）均符合临床中对贫血的诊断标准[6];（3）知情且签署同意书;（4）年龄范围：20～50岁。
排除标准：（1）合并肾脏、肝脏、心脏等器官功能不全及障碍者;（2）妊娠期者;（3）哺乳期者;（4）其他类型白血病;（5）精神异常者;（6）無法交流及沟通者。 研究组41例，平均年龄（34.2±1.6）岁，男性∶女性为25∶16;对照组41例，平均年龄（34.3±1.4）岁，男性∶女性为24∶17。两组的基础资料未发现存在显著差异（P>0.05），且伦理委员会审核后批准此次研究。
1.2 方法
两组均使用DA方案及HA方案来进行治疗，具体方法为：DA方案：第1～3 d：柔红霉素，静滴，40 mg/d;第1～7 d：阿糖胞苷，静滴，200 mg/d。HA方案：第1～7 d：高三尖杉酯碱，静滴，3 mg/d;第1～7 d：静滴，阿糖胞苷200 mg/d。
对照组使用rHuEPO。用法用量：皮下注射，150 U/（kg·次），3次/周，给予患者连续使用4周为1疗程。研究组联合使用G-CSF。rHuEPO的用法用量与对照组一致。G-CSF用法用量：在患者化疗结束后的第1 d开始使用G-CSF，皮下注射，剂量：150 μg/d，停药指征：患者的中性粒细胞绝对值>1.5×109/L时，或者外周血白细胞水平>2.5×109/L时停药。
1.3 观察指标
1.3.1 两组的疗效 通过缓解比率水平来进行评估;评估依据及标准：①完全缓解：经过治疗之后，患者的骨髓检测结果提示，原始细胞水平<0.05，且各系细胞比例正常，没有发生形态学方面的改变、没有出现发育异常;治疗后绝对中性粒细胞水平≥1.5×109/L，血红蛋白（HGB）水平>110 g/L;②部分缓解：与治疗前相比，患者的原始骨髓细胞降低超过（包括）50%;③进步：经过1个疗程的治疗之后，患者的病情没有出现进展，但是没有到达“部分缓解”的标准;④无效：患者经治疗后相关的临床体征及症状都没有发生改善，甚至较治疗前更为加重[7]。有效比率（%）=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总研究例数×100%。
1.3.2 两组治疗前、治疗后不同时间节点下的营养状况量化评分水平差异 评估量表：整体主观营养状况评估 （PG-SGA）量表[8]。PG-SGA量表主要包括两个方面的内容：第一部分由患者或者患者家属来进行填写，主要内容包括身体功能、活动情况、相关摄入饮食的症状、目前及过去的进食状况、近期及远期的体重水平变化;第二部分由临床医护人员来进行填写，主要内容包括体格检查、应激状态及对营养状况产生影响的相关疾病。对上述相关指标实施综合性的评估，定量分析患者在治疗前、治疗后的营养状况，患者的得分越高提示其存在更为严重的营养不良现象。评分范围：①0～1分：提示不需要对患者进行临床干预，定期给予患者实施营养状况评估即可;②2～3分：提示患者需要有临床医生、护士及营养师来对患者及患者家属针对营养摄入情况进行指导教育，同时依据患者的实验室检查结果及临床症状表现情况来进行适当的干预;③4～8分：提示患者存在着营养不良，需要接受对症干预及营养干预;④≥9分：提示患者存在着严重的营养不良，需要营养支持及对症干预。
1.3.3 两组治疗前、治疗后的相关实验室指标 红细胞（RBC）计数、红细胞比容（Hct）及血红蛋白（HGB）水平变化差异。两组治疗前、治疗后采集肘部静脉样本血液约3 mL，使用全自动血液检测仪来进行检测。 1.4 统计学方法
选用SPSS 22.2进行资料及数据的整合，%计数类资料使用χ2检验;±s计量类资料使用t检验;P<0.05存在显著差异。
2 结果与分析
2.1 缓解比率
研究组缓解比率水平高于对照组（P<0.05）（表1）。
2.2 营养状况量化评分水平
研究组治疗后不同时间节点下的营养状况量化评分水平均比对照组更高（P均<0.05）（表2）。
2.3 相关实验室指标
治疗后研究组相关实验室指标：RBC、Hct及HGB水平均比对照组更高（P均<0.05）（表3）。
3 讨论
慢粒白血病继发骨髓纤维化之后的一种典型临床症状就是贫血，导致贫血发生原因多种多样，首要的原因为慢粒白血病本身，慢粒白血病患者因为高度增殖粒细胞系，使得机体相对减少增殖红细胞系，时间一长就会导致发生贫血。除此之外，慢粒白血病个体因素（如肿瘤侵犯骨髓、化疗及先天性的贫血等）都是导致患者发生贫血的重要原因，而增殖的骨髓纤维组织会缩小红细胞的造血面积，这也是导致慢粒白血病患者发生贫血的一项重要因素[9]。化疗方面，因为化疗药物具有一定毒性及放射性，会减少机体生成促红细胞;可能化疗不会导致贫血，但是化疗会使得患者已有的贫血情况进一步加重，对患者的治疗效果及依从性产生影响。
依据目前临床中的现代治疗理念，对慢粒白血病伴贫血患者在进行治疗的过程当中，既需要对患者的病情进行有效的控制，使得生命尽可能的延长;同时还需要对患者的精神、饮食及营养状况进行充分地考虑[10]。临床中传统对慢粒白血病伴贫血患者进行治疗时的常用方法为输注红细胞悬液，但是输注红细胞悬液存在一定的风险性，比如非溶血性及溶血性的输血反应，降低免疫力等。异体蛋白的输注也会导致患者的免疫功能显著降低，降低的免疫功能是患者导致感染甚至致命的一项重要原因。
综上，慢粒白血病患者因为极度增殖的粒细胞，会使得机体减少增殖红细胞系，这是导致贫血发生其中一个主要原因;而另一个重要原因就是减少的EPO。在包括人类的哺乳动物当中，EPO总量可以对红细胞数量产生调控作用，EPO是由肾脏近曲小管周围的间质细胞合成的糖蛋白。在成人机体当中，肾脏负责合成绝大部分的rHuEPO，其余的小部分由肝脏来进行合成，主要是通过红细胞持续的低水平下来产生，但是一旦提高合成rHuEPO，就会使得机体加快生成红细胞的速度，从而改善患者的贫血情况[11-12]。
本次研究结果提示，研究组缓解比率水平高于對照组（P<0.05）。慢粒白血病伴贫血患者的治疗关键是一定要尽快地恢复患者的造血功能。G-CSF属于一种造血生长因子，能够对机体内造血干细胞的分化、增殖及成熟产生有效的促进作用，进而使患者骨髓可以更快地恢复造血功能。其主要的作用机制包括以下几个方面：第一，能够对机体当中的中性粒细胞产生促进作用，使其释放更多的白细胞碱性磷酸酶及花生四烯酸，产生超氧阴离子;第二，对机体当中的中性粒细胞产生刺激作用，使其发生分化及增殖，使得成熟细胞加强其吞噬功能够;第三，使得白细胞的粘附功能进一步加强，发挥抗感染的效果[13]。由此可见，对于慢粒白血病伴贫血患者，使用G-CSF进行治疗具有积极的重要临床意义。本次研究提示，治疗后研究组相关实验室指标（RBC、Hct、HGB水平）均比对照组更高（P均<0.05）。结果提示，联合使用G-CSF及rHuEPO进行治疗，可以显著改善患者的贫血现象，改善相关指标水平及症状，应用价值较高。
临床中较多研究的主要为实体肿瘤的营养状况，针对白血病营养状况的研究较为少见。在对白血病患者进行诊疗的过程当中，发生营养不良的比率较高，所以，十分有必要给予白血病患者实施营养评估来观察患者的营养状况[14]。导致白血病患者发生营养不良的原因可能跟疾病本身及化疗不良反应之间存在关系，有部分白血病患者在接受临床治疗的过程中就需要接受营养干预支持，而良好的营养状况对于提高白血病患者的免疫能力、减少白血病患者的并发症发生风险都具有积极的临床意义。PG-SGA量表是在1994年由美国科学家所提出的，是临床中目前广泛应用的一个营养状况评估量表，其不仅仅属于一个量化性的指标，同时还存在指标的定义，可以对临床的治疗干预产生一定的指导作用[15]。本研究提示，研究组治疗后不同时间节点下的营养状况量化评分水平均比对照组更高（P均<0.05）。结果提示，联合使用G-CSF及rHuEPO治疗可显著改善患者的营养状况。
综上所述，给予慢粒白血病患者联合使用G-CSF及rHuEPO治疗，可显著提高患者的临床疗效，提高RBC、Hct、HGB水平，改善患者的营养状况。
参考文献
[1]李巍，孙明媛，刘云涛，等.大剂量粒系集落刺激因子使老年急性髓系白血病患者受益[J].肿瘤防治研究，2018，45（5）：329-332.
[2]王安迪，王君颖，李昕，等.重组人粒细胞集落刺激因子增加急性髓性白血病细胞对三氧化二砷的敏感性及其机制探讨[J].肿瘤，2019，39（4）：280-291.
[3]Zhu N，Qin R，Zhang Q，et al.Efficacy of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor combined with metronomic paclitaxel in treatment of Lewis lung carcinoma transplanted in mice[J].Oncotarget，2018，9（4）：4951-4960.
[4]刘祥祥，张涛，王健红，等.FLAG和MEA方案治疗难治复发性急性髓系白血病的Meta分析[J].现代肿瘤医学，2019，27（4）：636-640.
关键词：慢粒白血病;贫血;促红细胞生成素;粒系集落刺激因子
慢性粒细胞白血病（以下简称慢粒白血病）在临床中十分容易继发出现骨髓纤维化，对患者的正常造血功能产生严重的不良影响，进而导致患者发生贫血[1]。与此同时，因为慢粒白血病患者需要长时间的接受化疗，会使得患者的贫血程度更进一步加重[2]。因此，对慢粒白血病的贫血情况进行及时的治疗干预，对提高患者的疗效具有十分重要的临床意义。促红细胞生成素（rHuEPO）是机体肾脏所分泌所产生的一种活性糖蛋白，可以跟机体血液红细胞表面中的红细胞生成素（EPO）受体发生互相结合，对骨髓当中的红系造血母细胞分化及增殖产生刺激，对骨髓当中的红细胞干细胞的分化及生长产生促进作用，从而对贫血进行治疗[3]。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可以对粒细胞的前体细胞分化及增殖产生刺激作用，同时还可以对成熟粒细胞十分白骨髓产生促进作用，还可以增强粒细胞的功能[4]。本研究选取我院确诊并治疗的慢粒白血病伴贫血患者82例，联合使用G-CSF及rHuEPO。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取我院在2019年3月—2020年6月确诊并治疗的慢粒白血病伴贫血患者82例。纳入标准：（1）均符合临床中对慢粒白血病的诊断标准[5];（2）均符合临床中对贫血的诊断标准[6];（3）知情且签署同意书;（4）年龄范围：20～50岁。
排除标准：（1）合并肾脏、肝脏、心脏等器官功能不全及障碍者;（2）妊娠期者;（3）哺乳期者;（4）其他类型白血病;（5）精神异常者;（6）無法交流及沟通者。 研究组41例，平均年龄（34.2±1.6）岁，男性∶女性为25∶16;对照组41例，平均年龄（34.3±1.4）岁，男性∶女性为24∶17。两组的基础资料未发现存在显著差异（P>0.05），且伦理委员会审核后批准此次研究。
1.2 方法
两组均使用DA方案及HA方案来进行治疗，具体方法为：DA方案：第1～3 d：柔红霉素，静滴，40 mg/d;第1～7 d：阿糖胞苷，静滴，200 mg/d。HA方案：第1～7 d：高三尖杉酯碱，静滴，3 mg/d;第1～7 d：静滴，阿糖胞苷200 mg/d。
对照组使用rHuEPO。用法用量：皮下注射，150 U/（kg·次），3次/周，给予患者连续使用4周为1疗程。研究组联合使用G-CSF。rHuEPO的用法用量与对照组一致。G-CSF用法用量：在患者化疗结束后的第1 d开始使用G-CSF，皮下注射，剂量：150 μg/d，停药指征：患者的中性粒细胞绝对值>1.5×109/L时，或者外周血白细胞水平>2.5×109/L时停药。
1.3 观察指标
1.3.1 两组的疗效 通过缓解比率水平来进行评估;评估依据及标准：①完全缓解：经过治疗之后，患者的骨髓检测结果提示，原始细胞水平<0.05，且各系细胞比例正常，没有发生形态学方面的改变、没有出现发育异常;治疗后绝对中性粒细胞水平≥1.5×109/L，血红蛋白（HGB）水平>110 g/L;②部分缓解：与治疗前相比，患者的原始骨髓细胞降低超过（包括）50%;③进步：经过1个疗程的治疗之后，患者的病情没有出现进展，但是没有到达“部分缓解”的标准;④无效：患者经治疗后相关的临床体征及症状都没有发生改善，甚至较治疗前更为加重[7]。有效比率（%）=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总研究例数×100%。
1.3.2 两组治疗前、治疗后不同时间节点下的营养状况量化评分水平差异 评估量表：整体主观营养状况评估 （PG-SGA）量表[8]。PG-SGA量表主要包括两个方面的内容：第一部分由患者或者患者家属来进行填写，主要内容包括身体功能、活动情况、相关摄入饮食的症状、目前及过去的进食状况、近期及远期的体重水平变化;第二部分由临床医护人员来进行填写，主要内容包括体格检查、应激状态及对营养状况产生影响的相关疾病。对上述相关指标实施综合性的评估，定量分析患者在治疗前、治疗后的营养状况，患者的得分越高提示其存在更为严重的营养不良现象。评分范围：①0～1分：提示不需要对患者进行临床干预，定期给予患者实施营养状况评估即可;②2～3分：提示患者需要有临床医生、护士及营养师来对患者及患者家属针对营养摄入情况进行指导教育，同时依据患者的实验室检查结果及临床症状表现情况来进行适当的干预;③4～8分：提示患者存在着营养不良，需要接受对症干预及营养干预;④≥9分：提示患者存在着严重的营养不良，需要营养支持及对症干预。
1.3.3 两组治疗前、治疗后的相关实验室指标 红细胞（RBC）计数、红细胞比容（Hct）及血红蛋白（HGB）水平变化差异。两组治疗前、治疗后采集肘部静脉样本血液约3 mL，使用全自动血液检测仪来进行检测。 1.4 统计学方法
选用SPSS 22.2进行资料及数据的整合，%计数类资料使用χ2检验;±s计量类资料使用t检验;P<0.05存在显著差异。
2 结果与分析
2.1 缓解比率
研究组缓解比率水平高于对照组（P<0.05）（表1）。
2.2 营养状况量化评分水平
研究组治疗后不同时间节点下的营养状况量化评分水平均比对照组更高（P均<0.05）（表2）。
2.3 相关实验室指标
治疗后研究组相关实验室指标：RBC、Hct及HGB水平均比对照组更高（P均<0.05）（表3）。
3 讨论
慢粒白血病继发骨髓纤维化之后的一种典型临床症状就是贫血，导致贫血发生原因多种多样，首要的原因为慢粒白血病本身，慢粒白血病患者因为高度增殖粒细胞系，使得机体相对减少增殖红细胞系，时间一长就会导致发生贫血。除此之外，慢粒白血病个体因素（如肿瘤侵犯骨髓、化疗及先天性的贫血等）都是导致患者发生贫血的重要原因，而增殖的骨髓纤维组织会缩小红细胞的造血面积，这也是导致慢粒白血病患者发生贫血的一项重要因素[9]。化疗方面，因为化疗药物具有一定毒性及放射性，会减少机体生成促红细胞;可能化疗不会导致贫血，但是化疗会使得患者已有的贫血情况进一步加重，对患者的治疗效果及依从性产生影响。
依据目前临床中的现代治疗理念，对慢粒白血病伴贫血患者在进行治疗的过程当中，既需要对患者的病情进行有效的控制，使得生命尽可能的延长;同时还需要对患者的精神、饮食及营养状况进行充分地考虑[10]。临床中传统对慢粒白血病伴贫血患者进行治疗时的常用方法为输注红细胞悬液，但是输注红细胞悬液存在一定的风险性，比如非溶血性及溶血性的输血反应，降低免疫力等。异体蛋白的输注也会导致患者的免疫功能显著降低，降低的免疫功能是患者导致感染甚至致命的一项重要原因。
综上，慢粒白血病患者因为极度增殖的粒细胞，会使得机体减少增殖红细胞系，这是导致贫血发生其中一个主要原因;而另一个重要原因就是减少的EPO。在包括人类的哺乳动物当中，EPO总量可以对红细胞数量产生调控作用，EPO是由肾脏近曲小管周围的间质细胞合成的糖蛋白。在成人机体当中，肾脏负责合成绝大部分的rHuEPO，其余的小部分由肝脏来进行合成，主要是通过红细胞持续的低水平下来产生，但是一旦提高合成rHuEPO，就会使得机体加快生成红细胞的速度，从而改善患者的贫血情况[11-12]。
本次研究结果提示，研究组缓解比率水平高于對照组（P<0.05）。慢粒白血病伴贫血患者的治疗关键是一定要尽快地恢复患者的造血功能。G-CSF属于一种造血生长因子，能够对机体内造血干细胞的分化、增殖及成熟产生有效的促进作用，进而使患者骨髓可以更快地恢复造血功能。其主要的作用机制包括以下几个方面：第一，能够对机体当中的中性粒细胞产生促进作用，使其释放更多的白细胞碱性磷酸酶及花生四烯酸，产生超氧阴离子;第二，对机体当中的中性粒细胞产生刺激作用，使其发生分化及增殖，使得成熟细胞加强其吞噬功能够;第三，使得白细胞的粘附功能进一步加强，发挥抗感染的效果[13]。由此可见，对于慢粒白血病伴贫血患者，使用G-CSF进行治疗具有积极的重要临床意义。本次研究提示，治疗后研究组相关实验室指标（RBC、Hct、HGB水平）均比对照组更高（P均<0.05）。结果提示，联合使用G-CSF及rHuEPO进行治疗，可以显著改善患者的贫血现象，改善相关指标水平及症状，应用价值较高。
临床中较多研究的主要为实体肿瘤的营养状况，针对白血病营养状况的研究较为少见。在对白血病患者进行诊疗的过程当中，发生营养不良的比率较高，所以，十分有必要给予白血病患者实施营养评估来观察患者的营养状况[14]。导致白血病患者发生营养不良的原因可能跟疾病本身及化疗不良反应之间存在关系，有部分白血病患者在接受临床治疗的过程中就需要接受营养干预支持，而良好的营养状况对于提高白血病患者的免疫能力、减少白血病患者的并发症发生风险都具有积极的临床意义。PG-SGA量表是在1994年由美国科学家所提出的，是临床中目前广泛应用的一个营养状况评估量表，其不仅仅属于一个量化性的指标，同时还存在指标的定义，可以对临床的治疗干预产生一定的指导作用[15]。本研究提示，研究组治疗后不同时间节点下的营养状况量化评分水平均比对照组更高（P均<0.05）。结果提示，联合使用G-CSF及rHuEPO治疗可显著改善患者的营养状况。
综上所述，给予慢粒白血病患者联合使用G-CSF及rHuEPO治疗，可显著提高患者的临床疗效，提高RBC、Hct、HGB水平，改善患者的营养状况。
参考文献
[1]李巍，孙明媛，刘云涛，等.大剂量粒系集落刺激因子使老年急性髓系白血病患者受益[J].肿瘤防治研究，2018，45（5）：329-332.
[2]王安迪，王君颖，李昕，等.重组人粒细胞集落刺激因子增加急性髓性白血病细胞对三氧化二砷的敏感性及其机制探讨[J].肿瘤，2019，39（4）：280-291.
[3]Zhu N，Qin R，Zhang Q，et al.Efficacy of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor combined with metronomic paclitaxel in treatment of Lewis lung carcinoma transplanted in mice[J].Oncotarget，2018，9（4）：4951-4960.
[4]刘祥祥，张涛，王健红，等.FLAG和MEA方案治疗难治复发性急性髓系白血病的Meta分析[J].现代肿瘤医学，2019，27（4）：636-640.