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摘 要：黄芩苷作为血液恶性肿瘤方面辅助治疗已被广泛研究。文中论述的重点是黄芩苷及配合其他化学治疗佐剂的组合策略在血液恶性肿瘤研究方面的最新研究进展。
关键词：黄芩苷；血液恶性肿瘤
黄芩苷是传统中药材黄芩的天然有效成分之一，近年来对于黄芩苷的抗肿瘤活性研究十分广泛。离体细胞培养试验显示，黄芩苷能抑制Huh-7、BEL-7402、HLF、SMMC-7721、HepG-2、KIM-1这6种人肝癌细胞株的增殖，诱导BEL-7402、SMMC-7721、HepG-2、KIM-1细胞凋亡及HuH-7、HLF细胞坏死。对小鼠腹腔进行黄芩苷给药，发现溶菌酶活性增强，淋巴细胞酸性非特异性酯酶阳性率升高，说明黄芩苷能抑制体内艾氏腹水瘤的细胞增值。还有其他研究报道称，黄芩苷能通过不同的凋亡途径来达成肿瘤细胞凋亡。如：影响肿瘤细胞周期，上调促凋亡基因p53，Bax，下调Bcl-2，改变线粒体膜的通透性，使线粒体内的物质激活Caspase酶系，阻止DNA的合成，诱导肿瘤细胞凋亡；抑制蛋白酶体，誘导肿瘤细胞自我吞噬；也可直接激活Caspase酶系，促进肿瘤细胞凋亡[1]。本文总结黄芩苷在抗击几种血液恶性肿瘤中的研究进展，并讨论相关的作用机制和黄芩苷作为化疗佐剂治疗这些难治性疾病的组合策略。
1 淋巴瘤
淋巴瘤已成为人类最常见的十大恶性肿瘤之一，近年来发病率不断上升。其中B淋巴瘤占儿童淋巴瘤致死率的40%，其恶性程度高、发展迅速、病死率高。T细胞淋巴瘤的患者相对于B细胞淋巴瘤而言，疗效较差、易耐药、预后不良且极易复发。
1.1 黄芩苷对B细胞淋巴瘤作用
近年来研究表明，黄芩苷可调控凋亡相关基因，对B淋巴瘤细胞株Daudi具有显著的生长抑制作用，且呈现剂量依赖性。WEN等研究发现，黄芩苷通过下调凋亡抑制蛋白Bcl-2和Bcl-XL和上调促蛋白Bax的表达，诱导两类细胞株凋亡：急性骨髓瘤白血病细胞株（HL-60、NB-4、THP-1、U937）、急性淋巴细胞性白血病细胞株Blin-1。并且通过下调凋亡抑制蛋白c-myc诱导急性淋系白血病细胞株Blin-1的凋亡[2]。黄毅等人证实，黄芩苷使c-Myc，Bcl-2表达水平下调，Caspase-3蛋白激活，从而极大的促进B淋巴瘤细胞CA46凋亡[3]。
1.2 黄芩苷对T细胞淋巴瘤作用
作为信号通路，PI3K/AKT、MEK/ERK等的异常调控在T细胞淋巴瘤中占重要位置。上游的PI3K、MAPK和myc蛋白信号通路在调控细胞凋亡中也十分常见。研究发现黄芩苷显著抑制T淋巴瘤细胞株Jurkat的生长，且呈现药物浓度-时间依赖性。Yan等发现，黄芩苷可能通过抑制AKT/ERK-MYC信号通路的磷酸化激活，下调p-AKT、p-ERK、MYC蛋白表达水平，从而抑制T细胞淋巴瘤增殖，并诱导凋亡的发生[4]。熊杰等研究黄芩苷抑制急性T淋系白血病的细胞增殖，使其细胞周期处于G0/G1期，下调Bcl-2和上调Caspase-3的表达[5]。
2 白血病
近年来，大量体内外实验显示，黄芩苷能抑制白血病细胞增殖，诱导此类细胞的凋亡。JEET等用小鼠白血病细胞L1210证明了黄芩苷通过促进凋亡发挥抗肿瘤的效应[6]。Lin等报道了黄芩苷可以增加HL-60细胞的活性氧簇（ROS）和Ca2+的表达水平，ROS对细胞凋亡起关键性作用，而Ca2+水平与内质网的凋亡途径有关，可降低HL-60细胞的线粒体膜电位△Ψm[7]。黄芩苷可诱导白血病细胞凋亡及Fas蛋白表达的调控。崔猛等人得出相似结论，黄芩苷可抑制HL-60/ADR的增殖，使聚ADP核糖酶（PARP）蛋白表达水平下调，辅助白血病细胞株对耐阿霉素情况的治疗[8]。还有很多文献报道显示，黄芩苷能通过三个主要途径：线粒体途径、内质网途径和死亡受体途径，抑制白血病细胞增殖或诱导肿瘤细胞凋亡。
3 骨髓瘤
虽然目前的癌症治疗进展迅速，通过积极化学治疗（化疗）其治愈率有所提高，但因为大多数患者治疗后复发率高和预后差等问题，骨髓瘤仍然不可治愈。Liu等广泛研究了U266，NOP2，AMO1和ILKM2这四种骨髓瘤细胞，并证明通过阻断IkB-α降解，黄芩苷可抑制IL-6介导的信号传导蛋白，如Akt，Jak，MAPK和STAT3等的磷酸化过程，且靶基因Bcl-XL的表达受到抑制，进而IL-6和XIAP的基因表达下调，抑制增殖并诱导骨髓瘤细胞凋亡[9]。此外，他们还发现黄芩苷有抑制Erk（1/2）磷酸化作用。
4 组合策略
黄芩苷组合长春新碱有望用于临床治疗儿童白血病。史巧霞等表明地塞米松和黄芩苷在骨髓瘤细胞中的协同生长抑制可能对骨髓瘤治疗有效果[10]。而且这种组合治疗可以克服原发性骨髓瘤细胞或骨髓瘤细胞系中地塞米松的抗性。黄芩苷还被证实可以與阿霉素这类治疗T细胞淋巴瘤的首选化疗药物联合使用，一方面减小化疗药物的使用量能减小其毒副作用，更重要的是，黄芩苷不仅本身对于正常组织和细胞无明显毒副作用，还能明显增加阿霉素在T细胞淋巴瘤中的敏感性。
5 讨论
新近报道显示，黄芩苷可能还具有抑制肿瘤迁移、侵袭、转移，诱导自噬，诱导细胞凋亡，抑制肿瘤相关炎症等生物学功能，但这些仍然处于实验研究阶段。由于化学的复杂性，黄芩苷的结构优化仍然很少，应通过与其他药物的对照，加强研究的深度与针对性，展开包括分子、细胞、动物实验等多个层次的广泛研究，并进一步探讨黄芩苷与其他抗肿瘤药物间的协同作用，探索更为优化的治疗血液恶性肿瘤的药物，为此类病症的治疗提供新思路。
参考文献
[1]Wang XF， Zhou QM， Du J， et al.Baicalin suppresses migration， invasion and metastasis of breast cancer via p38MAPK signaling pathway[J]. Anticancer Agents Med Chem，2013，13（6）：923-931. [2]WEN X J， LIU H Z， LIANG H， et al. The effects of Cav3.2 on the CaMK II expression in the spinal cord of the rats followed chronic dorsal root ganglia compression [J]. Chinese Journal of Pain Medicine ， 2013， 19 （03）： 134-138.
[3]黃毅，胡建达，郑静，等.黄芩苷抑制CA46细胞增殖和诱导凋亡的作用机制探讨[J].中国病理生理杂志，2014，25（5）：888-892.
[4]Yan ZX，Wu LL，Xue K，et al. MicroRNA187 overex-pression is related to tumor progression and determines sensitivity to bortezomib in peripheral T-cell lymphoma[J]. Leukemia，2014，28（4）：880-887.
[5]熊杰，朱伟嵘. 黄芩苷诱导T细胞淋巴瘤凋亡的初步研究[J].诊断学理论与实践，2014，13（4）：398-402.
[6]JEET K，MIRELA M，JUNA S，et al. From Foe to Friend： Using Animal Toxins to Investigate Ion Channel Function [J]. Journal of Molecular Biology，2015，427 （1）： 158-175.
[7]Lin C，Tsai SC，Tseng MT，et al. AKT serine/threonine protein kinase modulates baicalin-triggered autophagy in human bladder cancer T24 cells[J]. Int J Oncol，2013，42（3）：993-1000.
[8]崔猛，冯世庆，范宁建，等.黄芩苷下调p-STAT3诱导神经干细胞向神经元分化[J].天津医药，2013，41（8）：786-788.
[9]Liu S，Ma Z，Cai H，et al. Inhibitory effect of baicalein on IL-6-mediated signaling cascades in human myeloma cells[J]. Eur J Haematol，2010，84： 137-144.
[10]史巧霞，王瑞瓊，杜丽东.黄芩苷铈、钇配合物的镇痛抗炎作用研究[J].西部中医药，2013，26（6）：13-15.
关键词：黄芩苷；血液恶性肿瘤
黄芩苷是传统中药材黄芩的天然有效成分之一，近年来对于黄芩苷的抗肿瘤活性研究十分广泛。离体细胞培养试验显示，黄芩苷能抑制Huh-7、BEL-7402、HLF、SMMC-7721、HepG-2、KIM-1这6种人肝癌细胞株的增殖，诱导BEL-7402、SMMC-7721、HepG-2、KIM-1细胞凋亡及HuH-7、HLF细胞坏死。对小鼠腹腔进行黄芩苷给药，发现溶菌酶活性增强，淋巴细胞酸性非特异性酯酶阳性率升高，说明黄芩苷能抑制体内艾氏腹水瘤的细胞增值。还有其他研究报道称，黄芩苷能通过不同的凋亡途径来达成肿瘤细胞凋亡。如：影响肿瘤细胞周期，上调促凋亡基因p53，Bax，下调Bcl-2，改变线粒体膜的通透性，使线粒体内的物质激活Caspase酶系，阻止DNA的合成，诱导肿瘤细胞凋亡；抑制蛋白酶体，誘导肿瘤细胞自我吞噬；也可直接激活Caspase酶系，促进肿瘤细胞凋亡[1]。本文总结黄芩苷在抗击几种血液恶性肿瘤中的研究进展，并讨论相关的作用机制和黄芩苷作为化疗佐剂治疗这些难治性疾病的组合策略。
1 淋巴瘤
淋巴瘤已成为人类最常见的十大恶性肿瘤之一，近年来发病率不断上升。其中B淋巴瘤占儿童淋巴瘤致死率的40%，其恶性程度高、发展迅速、病死率高。T细胞淋巴瘤的患者相对于B细胞淋巴瘤而言，疗效较差、易耐药、预后不良且极易复发。
1.1 黄芩苷对B细胞淋巴瘤作用
近年来研究表明，黄芩苷可调控凋亡相关基因，对B淋巴瘤细胞株Daudi具有显著的生长抑制作用，且呈现剂量依赖性。WEN等研究发现，黄芩苷通过下调凋亡抑制蛋白Bcl-2和Bcl-XL和上调促蛋白Bax的表达，诱导两类细胞株凋亡：急性骨髓瘤白血病细胞株（HL-60、NB-4、THP-1、U937）、急性淋巴细胞性白血病细胞株Blin-1。并且通过下调凋亡抑制蛋白c-myc诱导急性淋系白血病细胞株Blin-1的凋亡[2]。黄毅等人证实，黄芩苷使c-Myc，Bcl-2表达水平下调，Caspase-3蛋白激活，从而极大的促进B淋巴瘤细胞CA46凋亡[3]。
1.2 黄芩苷对T细胞淋巴瘤作用
作为信号通路，PI3K/AKT、MEK/ERK等的异常调控在T细胞淋巴瘤中占重要位置。上游的PI3K、MAPK和myc蛋白信号通路在调控细胞凋亡中也十分常见。研究发现黄芩苷显著抑制T淋巴瘤细胞株Jurkat的生长，且呈现药物浓度-时间依赖性。Yan等发现，黄芩苷可能通过抑制AKT/ERK-MYC信号通路的磷酸化激活，下调p-AKT、p-ERK、MYC蛋白表达水平，从而抑制T细胞淋巴瘤增殖，并诱导凋亡的发生[4]。熊杰等研究黄芩苷抑制急性T淋系白血病的细胞增殖，使其细胞周期处于G0/G1期，下调Bcl-2和上调Caspase-3的表达[5]。
2 白血病
近年来，大量体内外实验显示，黄芩苷能抑制白血病细胞增殖，诱导此类细胞的凋亡。JEET等用小鼠白血病细胞L1210证明了黄芩苷通过促进凋亡发挥抗肿瘤的效应[6]。Lin等报道了黄芩苷可以增加HL-60细胞的活性氧簇（ROS）和Ca2+的表达水平，ROS对细胞凋亡起关键性作用，而Ca2+水平与内质网的凋亡途径有关，可降低HL-60细胞的线粒体膜电位△Ψm[7]。黄芩苷可诱导白血病细胞凋亡及Fas蛋白表达的调控。崔猛等人得出相似结论，黄芩苷可抑制HL-60/ADR的增殖，使聚ADP核糖酶（PARP）蛋白表达水平下调，辅助白血病细胞株对耐阿霉素情况的治疗[8]。还有很多文献报道显示，黄芩苷能通过三个主要途径：线粒体途径、内质网途径和死亡受体途径，抑制白血病细胞增殖或诱导肿瘤细胞凋亡。
3 骨髓瘤
虽然目前的癌症治疗进展迅速，通过积极化学治疗（化疗）其治愈率有所提高，但因为大多数患者治疗后复发率高和预后差等问题，骨髓瘤仍然不可治愈。Liu等广泛研究了U266，NOP2，AMO1和ILKM2这四种骨髓瘤细胞，并证明通过阻断IkB-α降解，黄芩苷可抑制IL-6介导的信号传导蛋白，如Akt，Jak，MAPK和STAT3等的磷酸化过程，且靶基因Bcl-XL的表达受到抑制，进而IL-6和XIAP的基因表达下调，抑制增殖并诱导骨髓瘤细胞凋亡[9]。此外，他们还发现黄芩苷有抑制Erk（1/2）磷酸化作用。
4 组合策略
黄芩苷组合长春新碱有望用于临床治疗儿童白血病。史巧霞等表明地塞米松和黄芩苷在骨髓瘤细胞中的协同生长抑制可能对骨髓瘤治疗有效果[10]。而且这种组合治疗可以克服原发性骨髓瘤细胞或骨髓瘤细胞系中地塞米松的抗性。黄芩苷还被证实可以與阿霉素这类治疗T细胞淋巴瘤的首选化疗药物联合使用，一方面减小化疗药物的使用量能减小其毒副作用，更重要的是，黄芩苷不仅本身对于正常组织和细胞无明显毒副作用，还能明显增加阿霉素在T细胞淋巴瘤中的敏感性。
5 讨论
新近报道显示，黄芩苷可能还具有抑制肿瘤迁移、侵袭、转移，诱导自噬，诱导细胞凋亡，抑制肿瘤相关炎症等生物学功能，但这些仍然处于实验研究阶段。由于化学的复杂性，黄芩苷的结构优化仍然很少，应通过与其他药物的对照，加强研究的深度与针对性，展开包括分子、细胞、动物实验等多个层次的广泛研究，并进一步探讨黄芩苷与其他抗肿瘤药物间的协同作用，探索更为优化的治疗血液恶性肿瘤的药物，为此类病症的治疗提供新思路。
参考文献
[1]Wang XF， Zhou QM， Du J， et al.Baicalin suppresses migration， invasion and metastasis of breast cancer via p38MAPK signaling pathway[J]. Anticancer Agents Med Chem，2013，13（6）：923-931. [2]WEN X J， LIU H Z， LIANG H， et al. The effects of Cav3.2 on the CaMK II expression in the spinal cord of the rats followed chronic dorsal root ganglia compression [J]. Chinese Journal of Pain Medicine ， 2013， 19 （03）： 134-138.
[3]黃毅，胡建达，郑静，等.黄芩苷抑制CA46细胞增殖和诱导凋亡的作用机制探讨[J].中国病理生理杂志，2014，25（5）：888-892.
[4]Yan ZX，Wu LL，Xue K，et al. MicroRNA187 overex-pression is related to tumor progression and determines sensitivity to bortezomib in peripheral T-cell lymphoma[J]. Leukemia，2014，28（4）：880-887.
[5]熊杰，朱伟嵘. 黄芩苷诱导T细胞淋巴瘤凋亡的初步研究[J].诊断学理论与实践，2014，13（4）：398-402.
[6]JEET K，MIRELA M，JUNA S，et al. From Foe to Friend： Using Animal Toxins to Investigate Ion Channel Function [J]. Journal of Molecular Biology，2015，427 （1）： 158-175.
[7]Lin C，Tsai SC，Tseng MT，et al. AKT serine/threonine protein kinase modulates baicalin-triggered autophagy in human bladder cancer T24 cells[J]. Int J Oncol，2013，42（3）：993-1000.
[8]崔猛，冯世庆，范宁建，等.黄芩苷下调p-STAT3诱导神经干细胞向神经元分化[J].天津医药，2013，41（8）：786-788.
[9]Liu S，Ma Z，Cai H，et al. Inhibitory effect of baicalein on IL-6-mediated signaling cascades in human myeloma cells[J]. Eur J Haematol，2010，84： 137-144.
[10]史巧霞，王瑞瓊，杜丽东.黄芩苷铈、钇配合物的镇痛抗炎作用研究[J].西部中医药，2013，26（6）：13-15.