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摘要： 目的：探讨长方案降调节后不同启动时机对IVF患者妊娠结局的影响。方法：采用回顾性研究的方法，纳入在本中心行常规长方案患者共1709例，按照不同启动时机将其分为2组，A组（降调后直接Gn启动）852例，B组（降调节后直径达4.5mm-8mm的卵泡比值达50%以上即Gn启动）857例，比较两组的妊娠结局。结果： B組的平均Gn天数、平均Gn量低于A组（P<0.05）;B组的胚胎着床率、临床妊娠率高于A组（P<0.05）;两组的获卵数、MII卵数、2PN数、优质胚胎数、可利用胚胎数、移植胚胎数、早期流产率比较，其差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：长方案中患者达到降调标准后直径达4.5mm-8mm的卵泡比值达50%以上再行Gn启动可能有助于提高卵巢反应性，改善患者的妊娠结局。
关键词：长方案;启动时机;卵泡直径及比值;妊娠结局
【中图分类号】R271.9 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2021）06-015-02
随着辅助生殖技术的不断发展，控制性超促排卵（COH）方案日趋成熟，黄体中期长方案通过使用促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）抑制垂体分泌促性腺激素，从而抑制早发内源性黄体生成素（LH）峰的出现，使多卵泡处于同一水平、同步发育，从而提高卵母细胞质量，降低周期取消率，已经成为目前IVF常用的经典方案[1]。但由于个体对药物敏感性的差异，目前对长方案患者降调后何时启动尚无统一标准。本研究通过对长方案降调节后不同启动时机卵泡直径对IVF助孕患者的妊娠结局进行比较分析，旨在探索理想的启动时机，以期改善IVF助孕患者的妊娠结局。
研究对象
纳入2018年4月至2020年12月在我院生殖中心接受体外受精-胚胎移植并拟行黄体中期长方案患者1709例作为研究对象。按照不同启动时机将其分为A、B2组， A组（降调节后直接Gn启动组）852例， B组（降调节后直径达4.5mm-8mm的卵泡比值在50%以上时Gn启动组）857例。所有患者年龄均≤35岁，基础FSH<10 U/L，AFC≥12个;排除子宫畸形、既往有子宫内膜病变、子宫内膜异位症及多囊卵巢综合征、降调节失败、卵巢反应不良及卵巢手术史。两组患者的年龄、不孕年限、AFC、基础FSH比较，其差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。
研究方法：
所有患者均采用常规长方案，于上一周期黄体中期开始注射短效GnRHa （成都天台山制药有限公司），连续降调14天（GnRHa0.1mg/日皮下注射，7天后改为GnRHa0.05mg/日皮下注射），14天后B超监测卵泡直径、内膜厚度以及抽血检查卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）水平，达到降调节标准 （FSH≤5U/L;LH≤5U/L;Ez≤50pg/L;内膜厚度≤5mm;卵泡直径<10mm）后，A组直接Gn启动，B组直径4.5mm-8mm的卵泡比值达50%以上时Gn启动，若大部分未达目标，则继续降调等待2-3天后复查，当目标卵泡达到要求再Gn启动。两组患者均采用果纳芬（rFSH，默克雪兰诺有限公司）启动，启动剂量150-225IU/d 。用药4d后B超监测，调整Gn用量。当1个主导卵泡直径≥18mm，2个主导卵泡直径≥17，mm时，当晚注射艾泽（默克雪兰诺有限公司） 0.25mg，34～36h后取卵。3d后鲜胚移植。
统计分析
统计学分析采用SPSS13.5软件行统计学分析，两组间比较计量资料采用t检验，计数资料采用X2检验，以P<0.05为有统计学意义。
实验结果
一、两组患者的一般情况比较
两组患者的年龄、不孕年限、AFC、基础FSH比较，其差异均无统计学意义（P>0.05），B组的Gn用量、Gn天数明显低于A组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。具体见表1
二、两组患者的临床结局比较
两组患者的平均获卵数、MII卵数、2PN数、优质胚胎数、可利用胚胎数、移植胚胎数比较，差异不大（P>0.05）; B组的着床率、临床妊娠率明显高于A组（P<0.05）;A、B两组的早期流产率比较，差异不大（P>0.05）。见表2
讨论
在控制性超排卵（COH）方案中，外源性GnRH-a早期与垂体（GnRH-a）受体竞争性结合，促使垂体大量释放内源性促性腺激素，产生短暂的“一过性升高”（“flareup”）效应，随后GnRH-a持续与受体结合，消耗受体，使垂体呈现药物去势状态，称为垂体降调节。Gn启动过早，垂体抑制过深，窦卵胞对外源性Gn不敏感，增加Gn用量及Gn用药时间，影响妊娠结局;Gn启动过晚，部分患者垂体抑制不足，导致内、外源性激素同时控制卵泡发育，卵泡生长不均[2]。因此选择合适的启动时机是获得均一卵泡数、减少Gn用量，改善妊娠结局的关键因素。
在长方案中，适当延迟Gn启动时间对改善IVF妊娠结局有益[3-5]。张琴等[6]人回顾3853个IVF/ICSI周期，分别比较降调节≤14d、 15～18d、 19～23d及≥24d的妊娠结局。结果也显示，降调节15～18d及19～23d可显著提高临床妊娠率及活产率，降低早期流产率。此外，王玢等人对42例不同降调节时间对卵泡直径的影响进行研究，结果显示，随着降调时间的延长，直径4.5-7mm的窦卵泡比例增加，其中降调节15d最甚[7];之后他们回顾性分析了92个IVF周期，比较降调节15d和18d两组患者的启动日卵泡直径及妊娠结局。结果显示，降调节15d组可显著增加启动日4.5-7mm的窦卵泡及HCG日≥16mm/14mm卵泡数，但不影响IVF妊娠结局[8]，与本研究的结果相一致。
本研究结果显示，在降调节满意的基础上，等待直径达4.5-8mm的窦卵泡比值达50%以上启动组比直接启动组其着床率、生化妊娠率及临床妊娠率明显增高，而两者的早期流产率并无统计学差异。提示等待直径达4.5-8mm的窦卵泡比值达50%以上再予以Gn启动可明显改善IVF的妊娠结局。因此我们认为，启动日直径达4.5-8mm的窦卵泡比值达50%以上可能是选择启动时机的重要参考指标。此外，我们的研究显示，直径达4.5-8mm的窦卵泡比值达50%以上启动组其Gn用量、Gn用药时间也明显低于直接启动组，这不仅缩短了患者的卵巢刺激时间及减轻了患者的经济负担，也进一步证实了上述结论。分析其原因可能与以下3点有关： 1、启动日大部分窦卵泡直径达4.5-8mm时，此时的垂体功能已部分恢复，内源性LH和E2回升到相对合适水平，此时卵泡对外源性Gn敏感性好，错开卵泡无反应平台期，降低了Gn用量及用药时间[10];
2、卵泡期合适水平的LH或可提高卵母细胞的质量，从而改善妊娠结局。有研究报道[11]，在早卵泡期LH<1U/L，卵泡液中雌激素水平降低，卵子成熟及受精能力均下降;垂体严重抑制LH<0.1U/L时，外源性补充LH可改善卵母细胞成熟度及胚胎质量。
3、LH可直接与子宫内膜LH受体结合，改善子宫内膜容受性，提高着床率。
综上所述，在长方案中，降调节达到理想状态后等待“目标卵泡”有所增加再予以适时启动或可提高卵巢反应性，改善IVF妊娠结局。
参考文献：
[1] BoschE，EzcumaD.Individualised coutrolled ovarian stimulation（icos） ：maximising SUCCESS rates for assissted reproductivete chnology patients.Repord Biol Endocronol，2011，21（9）：82-82.
[2] 马黔红，李尚为，黄仲英，等.长效促性腺激素释放激素激动剂用于体外受精-胚胎移植中降调节后延迟卵巢启动时间的探讨[J].实用妇产科杂志，2006，22：603-606.
[3] 李豫峰，李媛，章汉望，等.适当延后促排卵启动时间有利于IVF-ET结局[J].生殖与避孕，2008，28（8）：500-503.
[4] 倪丰，张莹莹，姜宏.长效促性腺激素释放激素激动剂降调时间对体外受精临床结局的影响[J].生殖医学杂志，2014，23：95-99
[5] 王芳，孙莹璞，苏迎春，等.长方案降调节天数和LH水平对体外受精结局的影响[J].现代妇产科进展，2008，17：52-54.
[6] DePlacidoG，AlviggiC，PerinoA，etal.Recombinant human LH supplementation versus recom -binant human FSH（rFSH） step-up protocol during controlled ovarian stimulation in nor -mogonado with initial inadequate ovarian responsetor FSH：a multicentre，prospectiv e，ra -ndomized controlled trial[J].HumReprod，2005，20：390-395.
[7] 张琴，邓伟芬，王凤，等.长效长方案垂体降调节后促性腺激素启动时机对助孕结局的影响[J]. 生殖医学杂志，2018，27：637-641.
[8] 王玢，孙海翔，刘景瑜，等.适当延长GnRH-a降调节时间对卵泡发育同步性的影响[J].中华男科学杂志，2011，17：1087-1091.
[9] 王玢，孙海翔，刘景瑜，等.长方案垂体降调节时间对卵泡发育的影响[J].生殖医学杂志，2013，22：753-756.
[10] AlviggiC，ClariziaR，MolloA，eta.lOutlook：Whoneeds LH in ovarian stimulation？ [J/OL]. Rep rod Biomed Online，2006，12：599-607.
[11] ShohamZ.The clinical therapeutic window for luteinizing hormonein controlled Ovarian stimulation.FertilSteril.2002.77（6）：1170.1177.
基金項目：桂林市科学研究与技术开发计划（20190218-9-2）
关键词：长方案;启动时机;卵泡直径及比值;妊娠结局
【中图分类号】R271.9 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2021）06-015-02
随着辅助生殖技术的不断发展，控制性超促排卵（COH）方案日趋成熟，黄体中期长方案通过使用促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）抑制垂体分泌促性腺激素，从而抑制早发内源性黄体生成素（LH）峰的出现，使多卵泡处于同一水平、同步发育，从而提高卵母细胞质量，降低周期取消率，已经成为目前IVF常用的经典方案[1]。但由于个体对药物敏感性的差异，目前对长方案患者降调后何时启动尚无统一标准。本研究通过对长方案降调节后不同启动时机卵泡直径对IVF助孕患者的妊娠结局进行比较分析，旨在探索理想的启动时机，以期改善IVF助孕患者的妊娠结局。
研究对象
纳入2018年4月至2020年12月在我院生殖中心接受体外受精-胚胎移植并拟行黄体中期长方案患者1709例作为研究对象。按照不同启动时机将其分为A、B2组， A组（降调节后直接Gn启动组）852例， B组（降调节后直径达4.5mm-8mm的卵泡比值在50%以上时Gn启动组）857例。所有患者年龄均≤35岁，基础FSH<10 U/L，AFC≥12个;排除子宫畸形、既往有子宫内膜病变、子宫内膜异位症及多囊卵巢综合征、降调节失败、卵巢反应不良及卵巢手术史。两组患者的年龄、不孕年限、AFC、基础FSH比较，其差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。
研究方法：
所有患者均采用常规长方案，于上一周期黄体中期开始注射短效GnRHa （成都天台山制药有限公司），连续降调14天（GnRHa0.1mg/日皮下注射，7天后改为GnRHa0.05mg/日皮下注射），14天后B超监测卵泡直径、内膜厚度以及抽血检查卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）水平，达到降调节标准 （FSH≤5U/L;LH≤5U/L;Ez≤50pg/L;内膜厚度≤5mm;卵泡直径<10mm）后，A组直接Gn启动，B组直径4.5mm-8mm的卵泡比值达50%以上时Gn启动，若大部分未达目标，则继续降调等待2-3天后复查，当目标卵泡达到要求再Gn启动。两组患者均采用果纳芬（rFSH，默克雪兰诺有限公司）启动，启动剂量150-225IU/d 。用药4d后B超监测，调整Gn用量。当1个主导卵泡直径≥18mm，2个主导卵泡直径≥17，mm时，当晚注射艾泽（默克雪兰诺有限公司） 0.25mg，34～36h后取卵。3d后鲜胚移植。
统计分析
统计学分析采用SPSS13.5软件行统计学分析，两组间比较计量资料采用t检验，计数资料采用X2检验，以P<0.05为有统计学意义。
实验结果
一、两组患者的一般情况比较
两组患者的年龄、不孕年限、AFC、基础FSH比较，其差异均无统计学意义（P>0.05），B组的Gn用量、Gn天数明显低于A组，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。具体见表1
二、两组患者的临床结局比较
两组患者的平均获卵数、MII卵数、2PN数、优质胚胎数、可利用胚胎数、移植胚胎数比较，差异不大（P>0.05）; B组的着床率、临床妊娠率明显高于A组（P<0.05）;A、B两组的早期流产率比较，差异不大（P>0.05）。见表2
讨论
在控制性超排卵（COH）方案中，外源性GnRH-a早期与垂体（GnRH-a）受体竞争性结合，促使垂体大量释放内源性促性腺激素，产生短暂的“一过性升高”（“flareup”）效应，随后GnRH-a持续与受体结合，消耗受体，使垂体呈现药物去势状态，称为垂体降调节。Gn启动过早，垂体抑制过深，窦卵胞对外源性Gn不敏感，增加Gn用量及Gn用药时间，影响妊娠结局;Gn启动过晚，部分患者垂体抑制不足，导致内、外源性激素同时控制卵泡发育，卵泡生长不均[2]。因此选择合适的启动时机是获得均一卵泡数、减少Gn用量，改善妊娠结局的关键因素。
在长方案中，适当延迟Gn启动时间对改善IVF妊娠结局有益[3-5]。张琴等[6]人回顾3853个IVF/ICSI周期，分别比较降调节≤14d、 15～18d、 19～23d及≥24d的妊娠结局。结果也显示，降调节15～18d及19～23d可显著提高临床妊娠率及活产率，降低早期流产率。此外，王玢等人对42例不同降调节时间对卵泡直径的影响进行研究，结果显示，随着降调时间的延长，直径4.5-7mm的窦卵泡比例增加，其中降调节15d最甚[7];之后他们回顾性分析了92个IVF周期，比较降调节15d和18d两组患者的启动日卵泡直径及妊娠结局。结果显示，降调节15d组可显著增加启动日4.5-7mm的窦卵泡及HCG日≥16mm/14mm卵泡数，但不影响IVF妊娠结局[8]，与本研究的结果相一致。
本研究结果显示，在降调节满意的基础上，等待直径达4.5-8mm的窦卵泡比值达50%以上启动组比直接启动组其着床率、生化妊娠率及临床妊娠率明显增高，而两者的早期流产率并无统计学差异。提示等待直径达4.5-8mm的窦卵泡比值达50%以上再予以Gn启动可明显改善IVF的妊娠结局。因此我们认为，启动日直径达4.5-8mm的窦卵泡比值达50%以上可能是选择启动时机的重要参考指标。此外，我们的研究显示，直径达4.5-8mm的窦卵泡比值达50%以上启动组其Gn用量、Gn用药时间也明显低于直接启动组，这不仅缩短了患者的卵巢刺激时间及减轻了患者的经济负担，也进一步证实了上述结论。分析其原因可能与以下3点有关： 1、启动日大部分窦卵泡直径达4.5-8mm时，此时的垂体功能已部分恢复，内源性LH和E2回升到相对合适水平，此时卵泡对外源性Gn敏感性好，错开卵泡无反应平台期，降低了Gn用量及用药时间[10];
2、卵泡期合适水平的LH或可提高卵母细胞的质量，从而改善妊娠结局。有研究报道[11]，在早卵泡期LH<1U/L，卵泡液中雌激素水平降低，卵子成熟及受精能力均下降;垂体严重抑制LH<0.1U/L时，外源性补充LH可改善卵母细胞成熟度及胚胎质量。
3、LH可直接与子宫内膜LH受体结合，改善子宫内膜容受性，提高着床率。
综上所述，在长方案中，降调节达到理想状态后等待“目标卵泡”有所增加再予以适时启动或可提高卵巢反应性，改善IVF妊娠结局。
参考文献：
[1] BoschE，EzcumaD.Individualised coutrolled ovarian stimulation（icos） ：maximising SUCCESS rates for assissted reproductivete chnology patients.Repord Biol Endocronol，2011，21（9）：82-82.
[2] 马黔红，李尚为，黄仲英，等.长效促性腺激素释放激素激动剂用于体外受精-胚胎移植中降调节后延迟卵巢启动时间的探讨[J].实用妇产科杂志，2006，22：603-606.
[3] 李豫峰，李媛，章汉望，等.适当延后促排卵启动时间有利于IVF-ET结局[J].生殖与避孕，2008，28（8）：500-503.
[4] 倪丰，张莹莹，姜宏.长效促性腺激素释放激素激动剂降调时间对体外受精临床结局的影响[J].生殖医学杂志，2014，23：95-99
[5] 王芳，孙莹璞，苏迎春，等.长方案降调节天数和LH水平对体外受精结局的影响[J].现代妇产科进展，2008，17：52-54.
[6] DePlacidoG，AlviggiC，PerinoA，etal.Recombinant human LH supplementation versus recom -binant human FSH（rFSH） step-up protocol during controlled ovarian stimulation in nor -mogonado with initial inadequate ovarian responsetor FSH：a multicentre，prospectiv e，ra -ndomized controlled trial[J].HumReprod，2005，20：390-395.
[7] 张琴，邓伟芬，王凤，等.长效长方案垂体降调节后促性腺激素启动时机对助孕结局的影响[J]. 生殖医学杂志，2018，27：637-641.
[8] 王玢，孙海翔，刘景瑜，等.适当延长GnRH-a降调节时间对卵泡发育同步性的影响[J].中华男科学杂志，2011，17：1087-1091.
[9] 王玢，孙海翔，刘景瑜，等.长方案垂体降调节时间对卵泡发育的影响[J].生殖医学杂志，2013，22：753-756.
[10] AlviggiC，ClariziaR，MolloA，eta.lOutlook：Whoneeds LH in ovarian stimulation？ [J/OL]. Rep rod Biomed Online，2006，12：599-607.
[11] ShohamZ.The clinical therapeutic window for luteinizing hormonein controlled Ovarian stimulation.FertilSteril.2002.77（6）：1170.1177.
基金項目：桂林市科学研究与技术开发计划（20190218-9-2）