论文部分内容阅读
摘要：通过微针在皮肤上可以创造微米级药物运送通道，进而对人体进行透皮给药。近年来微针被广泛应用于美容、医疗给药及组织检测等生物医学领域。本文对微针的重点专利技术进行研究，并对其技术发展趋势做了分析。
关键词：微针;专利技术;发展趋势
引言
微针，一般指通过微细加工工艺制造，直径和长度都在微米级别的针状结构。将微针穿刺皮肤的角质层，在皮肤上可以创造微米级药物运送通道，而后药物通过药物运送通道渗入皮肤真皮层的毛细血管网，随血液循环直达治疗靶位，从而实现足量、快速给药的目的[1]。近年来微针技术发展迅速，微针也广泛应用于美容、医疗给药及组织检测等生物医学领域。
本文对微针领域的专利申请进行了检索，通过关键词标引，对微针的重点专利技术和技术发展趋势进行了总结分析。
一、全球范围和中国国内专利申请量趋势
利用微针实现透皮给药的概念由1976年ALZA公司首次提出，20世纪90年代随着微制造工艺的进步，微针的应用逐渐得到发展和推广。1998年微针被证实可用于透皮研究，由此微针的制造及其在药物传递系统应用受到了广泛关注[2]。由上图可以看出，正是从20世纪末，尤其进入21世纪初，微针领域的专利申请量出现了跳跃式发展。经过10余年的平稳期，从2011年开始又因为新技术的诞生（例如MEMS微针等）[3]，专利申请量出现了几次快速增长的时期，虽然中间偶尔有回落，但整体还是呈上升趋势。国内的微针给药技术起步较晚，国内的专利申请量直到2010年前后开始才有了较快的发展，且呈现出逐年上升的趋势，到2013年专利年申请量突破了100件，2018年专利年申请量接近200件，说明微针技术在国内得到了越来越多的重视，也具有很大的发展空间和市场需求。需要说明的是，由于专利申请从申请到公开需要经历一年到三年不等的时间，因此2018年以后的数据尚无真正的参考意义。
二、微针的重点专利技术和发展趋势
微针有实心针和空心针两种类型，具有微流通道的空心微针可用于长期连续大剂量给药，并且可以结合流体泵以实现更加灵活的给药方式，应用前景更加广泛。近年来MEMS加工工艺中的光刻与刻蚀技术被用于微针制造，促进了微针产业的快速发展。CN201811599386.7[4]公开了一种微型空心硅针管阵列及其制作方法，充分利用SOI硅片的特点，结合MEMS工艺的优势，制作出带有储液结构的微型空心硅针管阵列。基于MEMS加工工艺制作出的微针，大幅增加了微型空心硅针管阵列的面密度，适合大批量生产，降低了制作成本。
微针的材料主要包括金属、硅、陶瓷、聚合物等。金属材料具有很好的刚度，不易破碎，是应用最广泛的微针材料。但金属微针成本较高，制作异平面空心微针较困难。
硅材料的性能优异，成本低，在MEMS领域具有重要地位，制作工艺技术比较成熟。硅微针主要利用各向同性和各向异性刻蚀的工艺制成，可制成异平面实心、空心微针和同平面实心、空心微针。CN201410253151.8[5]发明了一种单晶硅空心微针结构的制作方法，利用硅片材料，用單晶硅各向异性腐蚀液对硅片进行腐蚀，在上表面形成微针结构。虽然硅微针的制造方法成本低且工艺简单，但是硅材料的生物相容性并不理想，不具备生物可降解性，且具有易碎的特性，在刺入皮肤过程中操作不当如果出现针体断裂，可能对人体造成危害。
丝素蛋白微针也是微针的一个重要分支。丝素蛋白为聚合物高分子材料，对生物体的相容性好，力学性能优异，刺入皮肤后，外层载药丝素蛋白快速释放，内层载药丝素蛋白缓慢持续释放，可弥补单一微针释药不易控制的不足。蚕丝蛋白作为一种天然的蛋白，具备独特的机械性能、良好的生物相容性和生物可降解性。CN201711299062.7[6]公开了一种蚕丝微针及其制备方法，将蚕丝溶液经化学交联剂处理后利用微模板法制备蚕丝微针，再用水蒸气处理进行物理交联，制得的蚕丝微针强度更高，韧性和稳定性也更好。
仿生学被科学家广泛应用于航空、航海、工业以及生活多个领域。同样，仿生学也有被用于微针的实例。蚊子能在人们毫无知觉的情况下穿透皮肤完成血液的吸食，归结于蚊子嘴的结构特点，蚊子下唇演化成的外鞘称为喙，在喙背部的唇槽内包藏有上唇、一对上颚、一对下颚和舌特化而成的6根细长的口针。CN201210057371.4[7]公开了一种仿蚊子嘴空心微针阵列，通过研究蚊子吸血的原理，仿制蚊子口器的结构并模拟其吸血行为，研制出针孔孔径与蚊子嘴相仿的空心异平面空心微针，可用于无痛微创采血。
分层或分段式微针是微针的另一个发展方向，不仅可以携带多种不同的药物，而且大大提高药物释放的有效性。CN201611265832.1[8]公开了一种分段式可溶性微针，针体至少包括针基部和针尖部，整个针体中只有针尖部包埋有效药物成分，针尖部能够进入到真皮层，在真皮层处释放所需要的有效药物成分。当为多层结构以上的时候，微针可以携带多种不同药物同时释放，针尖部可以携带诱导性药物，针尾可以携带增强性药物，使得可溶微针能够进行分层次和批次的药物释放。
三、结论
近年来随着科技的发展和对专利申请的重视程度不断提升，我国在微针领域的专利申请总量已直追发达国家。由本文对微针的重点专利技术进行分析可以发现，微针产品的制备和应用水平与材料微加工技术和生物医药产业的技术水平密切相关，而目前我国的微制造业和生物医药产业起步晚、基础薄弱，使得国内的微针产业尚不完备，与发达国家仍然存在着一定的差距。而且国内的专利创新主体主要是高校和科研机构，专利转化率相对低，导致国内产品的市场占有率不高。参照微针技术在国外的发展历史，我国政府应加大对公司研发的扶持和鼓励，加强高校和科研机构与公司的进一步合作，尤其是推动上游微加工制造业以及下游生物医药产业的发展，形成完整的产业链，并及时敏锐地捕捉市场动向，进行前沿技术的创新，促进微针技术在我国得到更快更好的发展，造福更多的患者。
参考文献：
[1] 唐鼎. 人造微针与生物微针研究进展，医学美学美容，2015年第6期，P1004-1005
[2] 万展 等. 微针透皮给药系统应用研究进展，药学实践杂志，2012年第2期，P86-88
[3] 曹玉田 等. MEMS微针的最新研究进展，微纳电子技术，2011年第48卷第9期，P577-582
[4] 宋培义 等. 一种微型空心硅针管阵列及其制作方法. CN201410253151.8 公开日：2019年5月24日
关键词：微针;专利技术;发展趋势
引言
微针，一般指通过微细加工工艺制造，直径和长度都在微米级别的针状结构。将微针穿刺皮肤的角质层，在皮肤上可以创造微米级药物运送通道，而后药物通过药物运送通道渗入皮肤真皮层的毛细血管网，随血液循环直达治疗靶位，从而实现足量、快速给药的目的[1]。近年来微针技术发展迅速，微针也广泛应用于美容、医疗给药及组织检测等生物医学领域。
本文对微针领域的专利申请进行了检索，通过关键词标引，对微针的重点专利技术和技术发展趋势进行了总结分析。
一、全球范围和中国国内专利申请量趋势
利用微针实现透皮给药的概念由1976年ALZA公司首次提出，20世纪90年代随着微制造工艺的进步，微针的应用逐渐得到发展和推广。1998年微针被证实可用于透皮研究，由此微针的制造及其在药物传递系统应用受到了广泛关注[2]。由上图可以看出，正是从20世纪末，尤其进入21世纪初，微针领域的专利申请量出现了跳跃式发展。经过10余年的平稳期，从2011年开始又因为新技术的诞生（例如MEMS微针等）[3]，专利申请量出现了几次快速增长的时期，虽然中间偶尔有回落，但整体还是呈上升趋势。国内的微针给药技术起步较晚，国内的专利申请量直到2010年前后开始才有了较快的发展，且呈现出逐年上升的趋势，到2013年专利年申请量突破了100件，2018年专利年申请量接近200件，说明微针技术在国内得到了越来越多的重视，也具有很大的发展空间和市场需求。需要说明的是，由于专利申请从申请到公开需要经历一年到三年不等的时间，因此2018年以后的数据尚无真正的参考意义。
二、微针的重点专利技术和发展趋势
微针有实心针和空心针两种类型，具有微流通道的空心微针可用于长期连续大剂量给药，并且可以结合流体泵以实现更加灵活的给药方式，应用前景更加广泛。近年来MEMS加工工艺中的光刻与刻蚀技术被用于微针制造，促进了微针产业的快速发展。CN201811599386.7[4]公开了一种微型空心硅针管阵列及其制作方法，充分利用SOI硅片的特点，结合MEMS工艺的优势，制作出带有储液结构的微型空心硅针管阵列。基于MEMS加工工艺制作出的微针，大幅增加了微型空心硅针管阵列的面密度，适合大批量生产，降低了制作成本。
微针的材料主要包括金属、硅、陶瓷、聚合物等。金属材料具有很好的刚度，不易破碎，是应用最广泛的微针材料。但金属微针成本较高，制作异平面空心微针较困难。
硅材料的性能优异，成本低，在MEMS领域具有重要地位，制作工艺技术比较成熟。硅微针主要利用各向同性和各向异性刻蚀的工艺制成，可制成异平面实心、空心微针和同平面实心、空心微针。CN201410253151.8[5]发明了一种单晶硅空心微针结构的制作方法，利用硅片材料，用單晶硅各向异性腐蚀液对硅片进行腐蚀，在上表面形成微针结构。虽然硅微针的制造方法成本低且工艺简单，但是硅材料的生物相容性并不理想，不具备生物可降解性，且具有易碎的特性，在刺入皮肤过程中操作不当如果出现针体断裂，可能对人体造成危害。
丝素蛋白微针也是微针的一个重要分支。丝素蛋白为聚合物高分子材料，对生物体的相容性好，力学性能优异，刺入皮肤后，外层载药丝素蛋白快速释放，内层载药丝素蛋白缓慢持续释放，可弥补单一微针释药不易控制的不足。蚕丝蛋白作为一种天然的蛋白，具备独特的机械性能、良好的生物相容性和生物可降解性。CN201711299062.7[6]公开了一种蚕丝微针及其制备方法，将蚕丝溶液经化学交联剂处理后利用微模板法制备蚕丝微针，再用水蒸气处理进行物理交联，制得的蚕丝微针强度更高，韧性和稳定性也更好。
仿生学被科学家广泛应用于航空、航海、工业以及生活多个领域。同样，仿生学也有被用于微针的实例。蚊子能在人们毫无知觉的情况下穿透皮肤完成血液的吸食，归结于蚊子嘴的结构特点，蚊子下唇演化成的外鞘称为喙，在喙背部的唇槽内包藏有上唇、一对上颚、一对下颚和舌特化而成的6根细长的口针。CN201210057371.4[7]公开了一种仿蚊子嘴空心微针阵列，通过研究蚊子吸血的原理，仿制蚊子口器的结构并模拟其吸血行为，研制出针孔孔径与蚊子嘴相仿的空心异平面空心微针，可用于无痛微创采血。
分层或分段式微针是微针的另一个发展方向，不仅可以携带多种不同的药物，而且大大提高药物释放的有效性。CN201611265832.1[8]公开了一种分段式可溶性微针，针体至少包括针基部和针尖部，整个针体中只有针尖部包埋有效药物成分，针尖部能够进入到真皮层，在真皮层处释放所需要的有效药物成分。当为多层结构以上的时候，微针可以携带多种不同药物同时释放，针尖部可以携带诱导性药物，针尾可以携带增强性药物，使得可溶微针能够进行分层次和批次的药物释放。
三、结论
近年来随着科技的发展和对专利申请的重视程度不断提升，我国在微针领域的专利申请总量已直追发达国家。由本文对微针的重点专利技术进行分析可以发现，微针产品的制备和应用水平与材料微加工技术和生物医药产业的技术水平密切相关，而目前我国的微制造业和生物医药产业起步晚、基础薄弱，使得国内的微针产业尚不完备，与发达国家仍然存在着一定的差距。而且国内的专利创新主体主要是高校和科研机构，专利转化率相对低，导致国内产品的市场占有率不高。参照微针技术在国外的发展历史，我国政府应加大对公司研发的扶持和鼓励，加强高校和科研机构与公司的进一步合作，尤其是推动上游微加工制造业以及下游生物医药产业的发展，形成完整的产业链，并及时敏锐地捕捉市场动向，进行前沿技术的创新，促进微针技术在我国得到更快更好的发展，造福更多的患者。
参考文献：
[1] 唐鼎. 人造微针与生物微针研究进展，医学美学美容，2015年第6期，P1004-1005
[2] 万展 等. 微针透皮给药系统应用研究进展，药学实践杂志，2012年第2期，P86-88
[3] 曹玉田 等. MEMS微针的最新研究进展，微纳电子技术，2011年第48卷第9期，P577-582
[4] 宋培义 等. 一种微型空心硅针管阵列及其制作方法. CN201410253151.8 公开日：2019年5月24日