论文部分内容阅读
摘要：目的通过工艺研究结果，确定制备方法简单、工艺稳定、重现性好的烟酸缓释片，并考察释放度。方法采用湿法制粒工艺，并优化工艺参数，制备烟酸缓释片，对比不同条件下的释放度。结果采用湿法制粒工艺制备烟酸缓释片，确定处方工艺参数，且工艺稳定，重现性好。讨论制备烟酸缓释片采取湿法制粒工艺，具有工艺简单，调试参数较多，（删除）工艺重现性高，商业生产易控等优点。
关键词：烟酸；缓释片；湿法制粒
烟酸（nicotinic acid）是维生素类药物，也称作维生素B3，具有良好的降血脂、扩张外周血管、抑制血小板聚集等作用；但烟酸在临床上不良反应较多，引起呕吐、腹泻等胃肠道刺激症状（1-2）。因烟酸半衰期仅为45min，普通制剂的临床剂量大，副作用大且用药不方便。制成缓释片，减少不良反应和给药次数，同时缓慢释放药物能够减轻毒副作用，降低血药浓度迅速升高而带来的不良反应，最终有利于疗效的发挥。（3）
药物制剂的处方工艺，其评价指标往往有多因素组成，尤其是缓控释制剂，除了对比外观、硬度等基本性质，更重要的是药物释放要符合一定的要求（4）。因此在处方确定的情况下，制备工艺是影响这些性质的重要因素。本研究采用湿法制粒和压片工艺来制备缓释片，通过工艺的筛选优化，得到稳定的可放大生产的制备工艺。
选用确定的处方，对湿法制粒和压片关键工艺参数进行考察，通过考察制粒的颗粒分布、片重差异及片的释放变化，以确定影响药物释放的关键参数。
1、处方及工艺
1.1 处方
1.2 工艺
1.2.1 颗粒制备及混合、压片：称取处方量的烟酸、羟丙甲基纤维素K100M CR和HPC HXF，分别过60目筛，将物料置于湿法制粒机中预混合，加入粘合剂（配制浓度为1.6%的CMC-Na溶液）制粒，干燥，干颗粒过1.0mm的筛网整粒，颗粒加入硬脂酸镁混合，测含量合格后压片。
2、工艺筛选
2.1湿法制粒工艺参数对比
湿法制粒参数不同，影响颗粒的硬度和粒度分布，从而影响片剂的可压性及释放，因此我们对以下三个参数进行考察：搅拌桨速度、制粒时间和加水量。检测颗粒的粒度分布、压片参数及释放。
2.1.1 搅拌速度的影响
采用相同处方量、制粒时间和加水量，选择搅拌桨速度为2r/s和5r/s进行制粒，干燥、整粒后压片，所得颗粒的粒度分布（图1）、压片参数（表2）和释放曲线（图3）如下。
本组实验在控制相同制粒时间和加水量条件下，选用2r/s和5r/s的搅拌速度制粒，颗粒流动性较好，所得颗粒粒度分布没有显著差异；压片时，控制相同压力、所得片的片重和硬度无明显差异；经释放检测对比，其释放曲线相似；因此湿法制粒时，不同搅拌速度对颗粒的分布，压片的硬度及释放均无先明显影响，说明制粒的搅拌速度不是影响烟酸缓释片生产的关键工艺参数。因此我们选择3r/s的常用搅拌速度进行湿法制粒；
2.1.2 制粒时间的影响
选用相同的处方量，确定的搅拌速度3r/s，的搅拌速度，30%的加水量进行湿法制粒，干燥、整粒、控制压片压力和片重进行压片。
本组实验在控制搅拌速度和加水量条件下，选用2min和10min进行制粒，颗粒流动性较好，但所得颗粒粒度分布有显著差异，制粒10min，干燥后整粒所得大颗粒相对较多，且颗粒较硬；压片时，控制片重和硬度进行压片；经释放检测对比，10min制粒释放曲线较2min制粒明显变慢；因此湿法制粒时，制粒时间是影响烟酸缓释片生产的关键工艺参数。因此可以通过增加制粒时间调整颗粒的粒度和硬度，进而调整释放。
2.1.3加水量的影响
选用相同的处方量，3r/s的搅拌速度，制粒时间5min，加入水量分别是10%和30%进行湿法制粒，干燥、整粒、控制压片压力和片重进行压片。所得颗粒的粒度分布（图5）和释放曲线（图6）如下
本组实验在控制搅拌速度和制粒时间，加水量分别是10%和30%进行制粒，所的颗粒有显著差异，10%加水量，所制得颗粒相对大颗粒较少，细粉较多，流动性相对较差，30%加水量，所制得颗粒相对大颗粒较较多，细粉较少，且颗粒较硬，流动性相对较好；压片时，控制片重和硬度进行压片；
经释放检测对比，10%加水量制粒所得释放曲线较30%时制粒明显变快；平均快10%左右，且10h释放大于90%；因此湿法制粒时，加水量是影响烟酸缓释片生产的关键参数。因此可以通过调整加水量来调整颗粒的粒度和硬度，进而调整释放；
3、烟酸缓释片的释放对比
根据以上制粒搅拌速度，制粒时间、加水量的筛选，我们选择3r/s的搅拌速度，制粒5min，加水量30%，按照选定的处方，制备颗粒、干燥、整粒、压片，制备三批，对比样品的批内和批间的释放差异。
3.1 释放均一性
取同一批次生产的缓释片，进行释放考察，结果表明，烟酸缓释片批内释放均一性良好。
3.2 释放重现性
按照相同工艺制备3批缓释片，检测其释放度，其批间差异较小，工艺重现性好，该工艺合适放大生产。
4、结论：采用湿法制粒工艺制备烟酸缓释片，颗粒的大小和硬度受制粒时间和加水量的影响较大，在湿法制粒过程中，可通过调整不同的时间和加水量，控制释放度，工艺稳定，重现性好。通过对烟酸缓释片的制粒搅拌速度，制粒时间、加水量的筛选和工艺研究。确定烟酸缓释片的处方工艺为：按照选定的处方，湿法制粒，3r/s的搅拌速度，搅拌制粒5min，加水量30%，制备湿颗粒、干燥、整粒、压片。
5、讨论：制备缓释片采取湿法制粒工艺，具有工艺简单，调试参数较多，工艺重现性高，生产易控等优点，可调整不同的工藝参数进行制粒，所得颗粒流动性好，压片成型性好。
参考文献：
[1]鲍光明，黑龙江省畜牧兽医 2016（06上）：182-184.
[2]关静，烟酸类药物的研究进展，沈阳医学院学报，2011.13（2），110.
[3]国玉芝，烟酸凝胶骨架缓释片的处方工艺研究，中国药房，2009，20（1），45.
[4]陆兵，偏离度-缓控释制剂处方优化的指标[J].中国医药工业杂志，1999，30（8），348.
通讯作者：符永红，本科，制药高级工程师，海南通用康力制药有限公司，研究方向：药物研发。
关键词：烟酸；缓释片；湿法制粒
烟酸（nicotinic acid）是维生素类药物，也称作维生素B3，具有良好的降血脂、扩张外周血管、抑制血小板聚集等作用；但烟酸在临床上不良反应较多，引起呕吐、腹泻等胃肠道刺激症状（1-2）。因烟酸半衰期仅为45min，普通制剂的临床剂量大，副作用大且用药不方便。制成缓释片，减少不良反应和给药次数，同时缓慢释放药物能够减轻毒副作用，降低血药浓度迅速升高而带来的不良反应，最终有利于疗效的发挥。（3）
药物制剂的处方工艺，其评价指标往往有多因素组成，尤其是缓控释制剂，除了对比外观、硬度等基本性质，更重要的是药物释放要符合一定的要求（4）。因此在处方确定的情况下，制备工艺是影响这些性质的重要因素。本研究采用湿法制粒和压片工艺来制备缓释片，通过工艺的筛选优化，得到稳定的可放大生产的制备工艺。
选用确定的处方，对湿法制粒和压片关键工艺参数进行考察，通过考察制粒的颗粒分布、片重差异及片的释放变化，以确定影响药物释放的关键参数。
1、处方及工艺
1.1 处方
1.2 工艺
1.2.1 颗粒制备及混合、压片：称取处方量的烟酸、羟丙甲基纤维素K100M CR和HPC HXF，分别过60目筛，将物料置于湿法制粒机中预混合，加入粘合剂（配制浓度为1.6%的CMC-Na溶液）制粒，干燥，干颗粒过1.0mm的筛网整粒，颗粒加入硬脂酸镁混合，测含量合格后压片。
2、工艺筛选
2.1湿法制粒工艺参数对比
湿法制粒参数不同，影响颗粒的硬度和粒度分布，从而影响片剂的可压性及释放，因此我们对以下三个参数进行考察：搅拌桨速度、制粒时间和加水量。检测颗粒的粒度分布、压片参数及释放。
2.1.1 搅拌速度的影响
采用相同处方量、制粒时间和加水量，选择搅拌桨速度为2r/s和5r/s进行制粒，干燥、整粒后压片，所得颗粒的粒度分布（图1）、压片参数（表2）和释放曲线（图3）如下。
本组实验在控制相同制粒时间和加水量条件下，选用2r/s和5r/s的搅拌速度制粒，颗粒流动性较好，所得颗粒粒度分布没有显著差异；压片时，控制相同压力、所得片的片重和硬度无明显差异；经释放检测对比，其释放曲线相似；因此湿法制粒时，不同搅拌速度对颗粒的分布，压片的硬度及释放均无先明显影响，说明制粒的搅拌速度不是影响烟酸缓释片生产的关键工艺参数。因此我们选择3r/s的常用搅拌速度进行湿法制粒；
2.1.2 制粒时间的影响
选用相同的处方量，确定的搅拌速度3r/s，的搅拌速度，30%的加水量进行湿法制粒，干燥、整粒、控制压片压力和片重进行压片。
本组实验在控制搅拌速度和加水量条件下，选用2min和10min进行制粒，颗粒流动性较好，但所得颗粒粒度分布有显著差异，制粒10min，干燥后整粒所得大颗粒相对较多，且颗粒较硬；压片时，控制片重和硬度进行压片；经释放检测对比，10min制粒释放曲线较2min制粒明显变慢；因此湿法制粒时，制粒时间是影响烟酸缓释片生产的关键工艺参数。因此可以通过增加制粒时间调整颗粒的粒度和硬度，进而调整释放。
2.1.3加水量的影响
选用相同的处方量，3r/s的搅拌速度，制粒时间5min，加入水量分别是10%和30%进行湿法制粒，干燥、整粒、控制压片压力和片重进行压片。所得颗粒的粒度分布（图5）和释放曲线（图6）如下
本组实验在控制搅拌速度和制粒时间，加水量分别是10%和30%进行制粒，所的颗粒有显著差异，10%加水量，所制得颗粒相对大颗粒较少，细粉较多，流动性相对较差，30%加水量，所制得颗粒相对大颗粒较较多，细粉较少，且颗粒较硬，流动性相对较好；压片时，控制片重和硬度进行压片；
经释放检测对比，10%加水量制粒所得释放曲线较30%时制粒明显变快；平均快10%左右，且10h释放大于90%；因此湿法制粒时，加水量是影响烟酸缓释片生产的关键参数。因此可以通过调整加水量来调整颗粒的粒度和硬度，进而调整释放；
3、烟酸缓释片的释放对比
根据以上制粒搅拌速度，制粒时间、加水量的筛选，我们选择3r/s的搅拌速度，制粒5min，加水量30%，按照选定的处方，制备颗粒、干燥、整粒、压片，制备三批，对比样品的批内和批间的释放差异。
3.1 释放均一性
取同一批次生产的缓释片，进行释放考察，结果表明，烟酸缓释片批内释放均一性良好。
3.2 释放重现性
按照相同工艺制备3批缓释片，检测其释放度，其批间差异较小，工艺重现性好，该工艺合适放大生产。
4、结论：采用湿法制粒工艺制备烟酸缓释片，颗粒的大小和硬度受制粒时间和加水量的影响较大，在湿法制粒过程中，可通过调整不同的时间和加水量，控制释放度，工艺稳定，重现性好。通过对烟酸缓释片的制粒搅拌速度，制粒时间、加水量的筛选和工艺研究。确定烟酸缓释片的处方工艺为：按照选定的处方，湿法制粒，3r/s的搅拌速度，搅拌制粒5min，加水量30%，制备湿颗粒、干燥、整粒、压片。
5、讨论：制备缓释片采取湿法制粒工艺，具有工艺简单，调试参数较多，工艺重现性高，生产易控等优点，可调整不同的工藝参数进行制粒，所得颗粒流动性好，压片成型性好。
参考文献：
[1]鲍光明，黑龙江省畜牧兽医 2016（06上）：182-184.
[2]关静，烟酸类药物的研究进展，沈阳医学院学报，2011.13（2），110.
[3]国玉芝，烟酸凝胶骨架缓释片的处方工艺研究，中国药房，2009，20（1），45.
[4]陆兵，偏离度-缓控释制剂处方优化的指标[J].中国医药工业杂志，1999，30（8），348.
通讯作者：符永红，本科，制药高级工程师，海南通用康力制药有限公司，研究方向：药物研发。