【摘 要】
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目的分析并验证与HER2阳性乳腺癌患者总生存时间相关的关键分子靶点。方法首先,从TCGA数据库中分别下载Ⅰ/Ⅱ期和Ⅲ/Ⅳ期HER2阳性乳腺癌患者生存时间及转录组数据,将Ⅰ/Ⅱ期
【机 构】
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国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院分子肿瘤学国家重点实验室; 国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科;
【基金项目】
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国家重点基础研究计划(973计划)(2015CB553904);国家自然科学基金(81372158、81372159、81572842、81672459);中国医学科学院医学与健康创新科技工程项目(2016-I2M-1-001);分子肿瘤学国家重点实验室开放课题(SKL-KF-2017-16);分子肿瘤学国家重点实验室自主创新课题(SKL-2017-16)~~
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目的分析并验证与HER2阳性乳腺癌患者总生存时间相关的关键分子靶点。方法首先,从TCGA数据库中分别下载Ⅰ/Ⅱ期和Ⅲ/Ⅳ期HER2阳性乳腺癌患者生存时间及转录组数据,将Ⅰ/Ⅱ期患者根据总生存时间分为2年和8.5年两组,先利用edgeR软件包分析两组乳腺癌患者的差异基因,随后对差异基因进行KEGG通路富集;将Ⅲ/Ⅳ期患者根据总生存时间分为2年和7年两组,利用edgeR软件包分析差异基因并对其进行KEGG通路富集;最后分析与Ⅰ/Ⅱ期和Ⅲ/Ⅳ期HER2阳性乳腺癌患者总生存时间均相关的共同调控通路。其次,利用KMplot(Kaplan-Meier plotter)数据库验证KEGG富集通路关键节点基因及其他基因与HER2阳性乳腺癌患者总生存时间之间的相关性。最后,利用HER2阳性乳腺癌细胞系BT474验证KEGG富集通路与抗HER2治疗耐药之间的相关性。结果在Ⅰ/Ⅱ期HER2阳性乳腺癌患者中,总生存时间2年者PI3K/AKT信号通路处于上调差异基因富集信号通路的第9位,而在Ⅲ/Ⅳ期总生存时间2年者中,PI3K/AKT信号通路位于上调差异基因富集信号通路的第2位。在Ⅰ/Ⅱ期与Ⅲ/Ⅳ期总生存时间均2年的患者共同上调的差异基因中,PI3K/AKT信号通路被富集于第1位。在PI3K/AKT通路中,PI3K和AKT(关键节点基因)、CFAP221和COL4A6(通路其他基因)高表达的患者总生存时间短于低表达患者。细胞验证实验显示,PI3K抑制剂能够增强HER2小分子抑制剂对HER2阳性乳腺癌细胞系BT474的生长抑制作用。结论 PI3K/AKT通路过度激活与HER2阳性乳腺癌患者总生存时间短相关,并与HER2阳性乳腺癌细胞抗HER2治疗耐药相关。
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