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摘要 目的：探討茵栀黄口服液联合西药治疗妊娠期肝内胆汁淤积症患者的临床效果。方法：选取2017年1月至2019年12月海南现代妇女儿童医院收治的妊娠期肝内胆汁淤积症孕妇60例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组30例。对照组采用西医综合治疗。观察组在对照组用药基础上给予茵栀黄口服液。比较2组患者瘙痒持续时间、黄疸持续时间、胆汁酸（TBA）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBIL）、瘙痒程度评分、母婴结局、不良反应发生率。结果：观察组的治疗效果（100.00%）优于对照组（80.00%）;观察组的瘙痒持续时间、黄疸持续时间短于对照组;2组在治疗后的TBA、ALT、AST、TBIL、瘙痒评分均降低，观察组低于对照组;观察组的产后出血量、早产的比例低于对照组（均P<0.05）。2组的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：针对妊娠期肝内胆汁淤积症的孕妇，在常规使用西药综合治疗的基础上给予茵栀黄口服液，有助于改善各类生化指标，缓解孕妇的瘙痒症状，改善母婴结局，在一定程度上提升疗效，不良反应发生率较低。
关键词 茵栀黄口服液;妊娠期肝内胆汁淤积症;激素;胆汁酸;早产;宫内窘迫;转氨酶;皮肤瘙痒
Clinical Effects of Yinzhihuang Oral Liquid Combined with Western Medicine in the Treatment of Patients with Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy
YU Lijin1，XU Yan1，WANG Li2，WEI Lili3，XIAO Shu1，LI Feifei1
（1 Department of Obstetrics，Hainan Modern Women′s and Children′s Hospital，Haikou 570000，China; 2 Department of Obstetrics，Hainan Provincial People′s Hospital，Haikou 570000，China; 3 Department of Obstetrics，the Third People′s Hospital of Hainan Province，Hainan 570000，China）
Abstract Objective：To investigate the clinical effects of Yinzhihuang Oral Liquid combined with western medicine in the treatment of patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy.Methods：From January 2017 to December 2019，a total of 60 pregnant women with intrahepatic cholestasis of pregnancy who were treated in the Obstetrics Department of Hainan Modern Women and Children′s Hospital were selected as the research objects.Following random number table method，they were divided into a control group and an observation group，with 30 cases in each group.The control group was treated with comprehensive western medicine.The observation group was given Yinzhihuang Oral Liquid on the medication basis of the control group.The duration of itching，the duration of jaundice，bile acid（TBA），alanine aminotransferase（ALT），aspartate aminotransferase（AST），total bilirubin（TBIL），and the scores of the itch severity，maternal and infant outcomes，incidence of adverse reactions of the 2 groups were compared.Results：The treatment effects of the observation group（100.00%） was better than that of the control group（80.00%）; the duration of pruritus and the duration of jaundice in the observation group were shorter than those of the control group; the TBA，ALT，AST，TBIL and pruritus scores in the 2 groups after treatment were reduced，and the observation group was lower than the control group; the postpartum hemorrhage and the proportion of premature delivery in the observation group were lower than those of the control group（all P<0.05）.There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the 2 groups（P>0.05）.Conclusion：For pregnant women with intrahepatic cholestasis during pregnancy，Yinzhihuang Oral Liquid is administered on the basis of conventional comprehensive treatment with western medicine，which helps to improve various biochemical indicators，relieve the itching symptoms of pregnant women，and improve maternal and infant outcomes.To a certain extent，the curative effect is improved，and the incidence of adverse reactions is lower. Keywords Yinzhihuang Oral Liquid; Intrahepatic cholestasis of pregnancy; Hormone; Bile acid; Premature delivery; Intrauterine distress; Transaminase; Skin pruritus
中图分类号：R271.4文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.17.018
肝内胆汁淤积症是女性妊娠中晚期较为常见的一种妊娠期并发症，研究结果显示，该种疾病可能同妊娠期间的激素水平波动，胆汁酸分泌增多等有关[1-3]。罹患该种疾病的患者大多具有严重的全身皮肤瘙痒感，血清总胆汁酸数值异常等表现[4]。以往研究显示，肝内胆汁淤积对于孕妇本人以及宫内胎儿均构成一定的影响，人体的胆汁酸具有一定的毒性作用，该种物质在孕妇以及胎儿体内的蓄积可导致胎儿宫内死亡的风险增高，同时围生儿的各类疾病发病率也呈现增高的变化趋势[5-6]。有研究结果发现，妊娠期肝内胆汁淤积症能够诱发胎儿早产、胎儿宫内窘迫、羊水粪染、胎儿生长发育受限、新生儿颅内出血以及其他不可预测的转归[7]。绝大多数妊娠期肝内胆汁淤积症的孕妇均出现氨基转移酶指标的异常增高，肝细胞功能出现损伤后，导致维生素K的吸收明显不足，这可以导致产后出血等孕妇的不良结局[8]。目前临床治疗以降低胆汁酸水平、保肝护肝、缓解皮肤瘙痒症状等为主要治疗方法，同时也采用各类措施积极地降低围产期孕妇以及胎儿的并发症风险[9-10]。小剂量地塞米松较为常用，通过直接补充激素，疏导胆汁淤积并同时促进胎儿肺部功能成熟，但单独使用该类药物的效果十分局限[11]。熊去氧胆酸以及腺苷蛋氨酸等也是较为常用的西药，但总体上看，单纯使用西药的疗效尚无法令人满意[12]。利用茵栀黄口服液辅助治疗妊娠期肝内胆汁淤积成为近些年探讨的一个热点方法，在以往的研究中也出现若干该种治疗方法的报道，但是在孕妇选择的范围以及观察指标的维度方面，尚存在较大的可提升空间，因此，对该种治疗方法进一步研究仍然是必要的[13-14]。本研究选择部分妊娠期肝内胆汁淤积孕妇，分析茵栀黄口服液治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的临床效果。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2017年1月至2019年12月海南现代妇女儿童医院收治的妊娠期肝内胆汁淤積症孕妇60例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组30例。对照组产妇年龄22～36岁，平均年龄（29.75±6.61）岁，平均孕龄（31.75±3.61）周，平均病程（3.48±1.27）周，平均怀孕（1.08±0.67）次，平均分娩（0.69±0.35）次。初产妇16例，经产妇14例。观察组产妇年龄23～37岁，平均（30.11±6.52）岁，平均孕龄（32.67±3.55）周，平均病程（3.60±1.33）周，平均怀孕（1.12±0.59）次，平均分娩（0.72±0.37）次。初产妇17例，经产妇13例。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究已经过海南现代妇女儿童医院伦理委员会审批通过（伦理审批号：HNXDFE201611098）。
1.2 诊断标准 西医诊断参考《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南》中的相关内容[15]。1）发生无法用合理原因解释的持续皮肤瘙痒;2）空腹状态下血清总胆汁酸水平高于10 μmol/L;3）胆汁酸水平尚处正常范围内，无其他原因可解释的肝功能指标异常，包括丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、胆红素和谷氨酰胺转肽酶的水平增高。
中医诊断参考《中医妇科学》[16]中所记录的肝胆湿热证：主证为皮肤瘙痒，舌苔增厚，口干;次证为易怒烦热，食欲不佳，恶心呕吐，小便赤黄，便秘。同时具备任意2个主证以及3个次证。
1.3 纳入标准 1）符合上述1.2的相关标准诊断的患者;2）年龄20～40周岁，单胎怀孕并处孕中期或孕晚期的患者;3）本研究对象纳入之前3个月之内未使用糖皮质激素或其他对疗效产生干扰的药物的患者;4）具有良好的药物治疗适应证，治疗的依从性好并能获得所需数据的患者;5）患者本人以及家属同意接受本研究方案，签署关于治疗的知情同意书。
1.4 排除标准 1）对所使用药物过敏的患者;2）存在严重妊娠期并发症，可能对症状、治疗效果或分娩结局等产生不利影响的患者;3）入组时存在终止妊娠指征的患者;4）由其他疾病导致的继发性黄疸，皮肤瘙痒或肝功能指标异常者;5）希望或正在参与其他项目的医学研究者。
1.5 脱落与剔除标准 1）用药期间出现严重不良反应，无法继续用药;2）患者中途退出、改变原有设计的用药方法或参加其他医学研究试验。
1.6 治疗方法 在入院后对全部孕妇均给予常规营养支持和能量补充，给予孕妇吸氧以及维生素C，适当给予补液。对照组孕妇采用西医综合治疗方法：给予熊去氧胆酸胶囊（Losan Pharma GmbH，德国，批号：H20181059）口服，3～4次/d，每日服药剂量为15 mg/kg。给予丁二磺酸腺苷蛋氨酸（Abbott S.r.l，意大利，批号：H20150629）口服，2次/d，500 mg/次。给予地塞米松（上海通用药业股份有限公司，国药准字H31021298）静脉滴注：醋酸地塞米松注射液10 mg+葡萄糖注射液500 mL，1次/d。观察组孕妇在对照组用药基础上给予茵栀黄口服液（北京华润高科天然药物有限公司，国药准字Z11020607）口服：3次/d，10 mL/次。2组均持续治疗2周。
1.7 观察指标 1）记录2组患者的瘙痒持续时间、黄疸持续时间。2）治疗前和治疗后，分别采集孕妇的外周静脉血3 mL，离心（3 000 r/min，15 min，半径10 cm）后取上层血清，放置于-30 ℃低温冰箱内待用。以酶联免疫吸附试验法，利用美国贝克曼库尔特公司的AU7900全自动生化仪以及配套试剂盒，测量血清胆汁酸（Total Bile Acids，TBA）、丙氨酸氨基转移酶（Alanine Aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（Aspartate Aminotransferase，AST）、总胆红素（Total Bilirubin，TBIL）的水平。3）治疗前和治疗后，分别测量孕妇的瘙痒程度评分。以瘙痒评分（Ribalta）标准[17]评价：0分为无瘙痒症状;1分为轻度瘙痒且无需进行搔抓，皮肤表层无抓痕;2分为躯干或者四肢呈中度的瘙痒，在轻度搔抓之后能够缓解，但皮肤表面可见显著的抓痕;3分为躯干或者四肢呈重度的瘙痒，必须经搔抓才可缓解，皮肤表面见明显抓痕，对睡眠或日常生活构成影响;4分为全身呈极度的瘙痒感，持续搔抓仍然无法缓解。4）以《妇产科学》[18]中的记录作为标准，比较2组的母婴结局，包括产后24 h的失血量、羊水污染、早产、新生儿体质量等。5）记录孕妇用药治疗过程中所出现的不良反应情况。 1.8 疗效判定标准 以《妊娠期肝内胆汁淤积症指南解读》[19]中的标准为参考。显效：孕妇的皮肤瘙痒以及黄疸等临床症状完全消失，临床体征均恢复正常，TBA数值恢复至正常水平。有效：孕妇的皮肤瘙痒以及黄疸等临床症状以及体征出现明显的改善，TBA数值低于正常值的2倍。无效：孕妇的皮肤瘙痒以及黄疸等临床症状以及体征等无明显改善，TBA数值高于正常值的2倍。治疗有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。
1.9 统计学方法 采用SPSS 24.0统计软件进行数据分析，正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验，计数资料使用例数及百分率表示，比较采用χ2检验，等级资料使用秩和检验比较，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 2组患者的治疗效果比较 对照组治疗有效率为80.00%，明显低于观察组的100.00%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 2组患者瘙痒持续时间、黄疸持续时间比较 观察组的瘙痒持续时间、黄疸持续时间短于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表2。
2.3 2组患者治疗前后的瘙痒程度评分比较 2组患者治疗前的瘙痒程度评分比较，差异无统计学意义（均P>0.05）。2组在治疗后的瘙痒程度评分均降低，观察组均低于对照组（均P<0.05）。见表3。
2.4 2组患者治疗前后的生化指标比较 2组患者治疗前的TBA、ALT、AST、TBIL比较，差异无统计学意义（均P>0.05）。2组在治疗后的TBA、ALT、AST、TBIL均降低，观察组均低于对照组（均P<0.05）。见表4。
2.5 2组患者母婴结局比较 2组患者的新生儿体质量、羊水污染比较，差异无统计学意义（均P>0.05）。观察组的产后出血量、早产的比例低于对照组（均P<0.05）。见表5。
2.6 2组患者不良反应发生率比较 2组患者的不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。
3 讨论
妊娠期肝内胆汁淤积能够导致急性胎儿宫内缺氧等不良母婴转归，目前已经认为该种疾病对孕期母体以及胎儿的安全构成威胁，因此在实际临床工作中受到了较为广泛的关注。当下妊娠期肝内胆汁淤积症及其诱发胎儿宫内缺氧的病理机制尚不十分明确，已经公布的研究结果认为，这可能同遗传易感性、雌激素和孕激素水平异常、环境影响等均具有一定的关系。母体在孕期内的雌激素分泌可诱导相应的基因编码肝脏转运蛋白暂时失调，诱发妊娠期肝内胆汁淤积的出现。而在孕晚期，人体的孕激素以及雌激素达到顶峰水平，人体内全部的雌激素均要在肝脏完成代谢，而额外的代谢将会对胆汁酸微小转运蛋白的功能构成影响。母体内高胆汁酸能够导致胎盘的血供显著降低，致使胎儿出现急性或慢性的缺氧，因此该类患者的新生儿窒息发生率明显增高，以往的统计数据显示，妊娠期肝内胆汁淤积孕妇的围生儿发病率以及死亡率均明显高于正常孕妇人群[20]。
目前临床工作中对于妊娠期肝内胆汁淤积症的干预方案主要是解除患者的瘙痒症状，降低体内总胆汁酸水平，改善肝功能，防止早产，改善妊娠结局。国内的治疗方案多以腺苷蛋氨酸、地塞米松、熊去氧胆酸等为主，根据患者个体的情况差异以及病情严重程度等进行护肝、安胎、改善瘙痒等对症治疗[21]。但需要明确的是，目前尚没有一种治疗方法可以彻底治愈妊娠期肝内胆汁淤积症，对于处在妊娠期的孕妇，只能多使用维持治疗或保守治疗的方法，保证母婴安全。当下所使用的各类药物的效果也缺乏十分明确的论证，在停药后有发生病情反跳的可能。该种疾病可诱发无法预测的宫内窘迫出现，在对胎儿进行严密监测的情况下，需利用药物干预以期延长孕龄，若发生无法抑制的宫缩或者宫内窘迫，孕妇病情无法控制地加重等，则必须立刻人工终止妊娠，采用剖宫产。但此时母体的肝功能受损，体内已经出现凝血因子的缺乏，所以接受剖宫产也存在较大的出血风险。
在中医体系中，将妊娠期肝内胆汁淤积症归属到“子黄”以及“妊娠身痒”的范畴，该疾病的病机在人体肝胆湿热，湿热熏蒸肝胆，导致胆汁外溢皮肤浸渍，患者多呈现目身皆黄，其色鲜明呈橙色，伴周身瘙痒、疲乏无力、胸脘痞满以及口渴、大便干结等。在该种疾病患者的调理过程中，需秉承清热解毒以及退黄安胎的策略。茵栀黄口服液是利用现代医学技术合成的中成药制剂。该药物以茵陈作为君药，主要起到利胆退黄和解毒清热的效果。茵陈之中含有的茵陈多肽可以激活人体内的吞噬细胞，降低胆汁酸对肝细胞的毒性作用，保护肝脏。栀子属方中臣药，可归人体三焦经，可清除三焦内湿热，并具有除烦解毒的功效，西医药理学研究结果认为栀子的使用可以促使人体胆囊收缩，促进胆红素的排出。黄芩具有安胎以及燥湿清热的效果，并能够抑制肝脏细胞微粒体的脂质过氧化过程，可减少胆汁酸对于肝脏细胞的损伤。金银花属方中佐药，具有明确的清热解毒效果[22-23]。多种药物联合，可以起到安胎、退黄、解毒、清热、利湿的作用。本研究结果显示，观察组在中医临床的操作过程中，茵栀黄不仅可以用在妊娠期肝内胆汁淤积症的治疗中，而且可以改善孕妇的多项异常生化指标，防止新生儿出现病理性黄疸，缩短新生儿黄疸的病程。
虽然以往的研究已经有部分利用茵栀黄口服液对妊娠期肝内胆汁淤积的治疗报道，但是目前该种报道所累积的患者数量较少，另外在单个研究的指标维度选择方面也存在一定的欠缺。而本研究将所观察的指标进行一定的增加，并且对于海南地区内的孕妇进行了该类药物疗效的针对性分析，具有一定的价值。在妊娠期肝内胆汁淤积症发病之后，胆汁的淤积导致胆管被堵塞，肝细胞损伤，其中ATL以及AST的数值变化非常敏感，而TBA以及TBIL的数值也会明显增加。若干研究结果显示，在采用西医治疗的情况下，患者的多项生化指标可出现明显改善，特别是熊去氧胆酸或腺苷蛋氨酸等药物的使用，对缓解患者的皮肤瘙痒等症状具有积极的效果[17，24-25]。本研究发现，观察组的生化指标以及皮肤瘙痒降低幅度更大，说明茵栀黄口服液的联合应用使孕妇的治疗效果得到进一步的提升。出现该种结果的主要原因是茵栀黄口服液的药物具有明确的利胆、退黄、保肝的功效。在郑双云等[24]以及张瑞莲[25]的研究报道中，利用茵栀黄口服液可以对妊娠期肝内胆汁淤积症产生明确的治疗效果，这对本研究的结果也产生了一定的佐证效果。人体内胆汁酸淤积于胎盘之中，可诱发胎盘的功能降低，从而导致胎儿窘迫、羊水污染、早产等不良结局。观察组患者在联合应用了茵栀黄口服液之后，在母婴结局的比较中占据一定的优势，考虑这与茵栀黄口服液有助于降低胆汁酸水平，保护肝脏等有关。在本研究中观察组治疗有效率为100%，造成该种结果的主要原因，可能与茵栀黄口服液联合西药治疗不仅可起到消炎抗菌效果，同時可弥补西药治疗的不足之处有关[26]。 综上所述，针对妊娠期肝内胆汁淤积症的孕妇，在常规使用西药综合治疗的基础上给予茵栀黄口服液，有助于改善各类生化指标，缓解孕妇的瘙痒症状，改善母婴结局，在一定程度上提升疗效，不良反应发生率较低。
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（2021-07-05收稿 責任编辑：杨觉雄）
关键词 茵栀黄口服液;妊娠期肝内胆汁淤积症;激素;胆汁酸;早产;宫内窘迫;转氨酶;皮肤瘙痒
Clinical Effects of Yinzhihuang Oral Liquid Combined with Western Medicine in the Treatment of Patients with Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy
YU Lijin1，XU Yan1，WANG Li2，WEI Lili3，XIAO Shu1，LI Feifei1
（1 Department of Obstetrics，Hainan Modern Women′s and Children′s Hospital，Haikou 570000，China; 2 Department of Obstetrics，Hainan Provincial People′s Hospital，Haikou 570000，China; 3 Department of Obstetrics，the Third People′s Hospital of Hainan Province，Hainan 570000，China）
Abstract Objective：To investigate the clinical effects of Yinzhihuang Oral Liquid combined with western medicine in the treatment of patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy.Methods：From January 2017 to December 2019，a total of 60 pregnant women with intrahepatic cholestasis of pregnancy who were treated in the Obstetrics Department of Hainan Modern Women and Children′s Hospital were selected as the research objects.Following random number table method，they were divided into a control group and an observation group，with 30 cases in each group.The control group was treated with comprehensive western medicine.The observation group was given Yinzhihuang Oral Liquid on the medication basis of the control group.The duration of itching，the duration of jaundice，bile acid（TBA），alanine aminotransferase（ALT），aspartate aminotransferase（AST），total bilirubin（TBIL），and the scores of the itch severity，maternal and infant outcomes，incidence of adverse reactions of the 2 groups were compared.Results：The treatment effects of the observation group（100.00%） was better than that of the control group（80.00%）; the duration of pruritus and the duration of jaundice in the observation group were shorter than those of the control group; the TBA，ALT，AST，TBIL and pruritus scores in the 2 groups after treatment were reduced，and the observation group was lower than the control group; the postpartum hemorrhage and the proportion of premature delivery in the observation group were lower than those of the control group（all P<0.05）.There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the 2 groups（P>0.05）.Conclusion：For pregnant women with intrahepatic cholestasis during pregnancy，Yinzhihuang Oral Liquid is administered on the basis of conventional comprehensive treatment with western medicine，which helps to improve various biochemical indicators，relieve the itching symptoms of pregnant women，and improve maternal and infant outcomes.To a certain extent，the curative effect is improved，and the incidence of adverse reactions is lower. Keywords Yinzhihuang Oral Liquid; Intrahepatic cholestasis of pregnancy; Hormone; Bile acid; Premature delivery; Intrauterine distress; Transaminase; Skin pruritus
中图分类号：R271.4文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.17.018
肝内胆汁淤积症是女性妊娠中晚期较为常见的一种妊娠期并发症，研究结果显示，该种疾病可能同妊娠期间的激素水平波动，胆汁酸分泌增多等有关[1-3]。罹患该种疾病的患者大多具有严重的全身皮肤瘙痒感，血清总胆汁酸数值异常等表现[4]。以往研究显示，肝内胆汁淤积对于孕妇本人以及宫内胎儿均构成一定的影响，人体的胆汁酸具有一定的毒性作用，该种物质在孕妇以及胎儿体内的蓄积可导致胎儿宫内死亡的风险增高，同时围生儿的各类疾病发病率也呈现增高的变化趋势[5-6]。有研究结果发现，妊娠期肝内胆汁淤积症能够诱发胎儿早产、胎儿宫内窘迫、羊水粪染、胎儿生长发育受限、新生儿颅内出血以及其他不可预测的转归[7]。绝大多数妊娠期肝内胆汁淤积症的孕妇均出现氨基转移酶指标的异常增高，肝细胞功能出现损伤后，导致维生素K的吸收明显不足，这可以导致产后出血等孕妇的不良结局[8]。目前临床治疗以降低胆汁酸水平、保肝护肝、缓解皮肤瘙痒症状等为主要治疗方法，同时也采用各类措施积极地降低围产期孕妇以及胎儿的并发症风险[9-10]。小剂量地塞米松较为常用，通过直接补充激素，疏导胆汁淤积并同时促进胎儿肺部功能成熟，但单独使用该类药物的效果十分局限[11]。熊去氧胆酸以及腺苷蛋氨酸等也是较为常用的西药，但总体上看，单纯使用西药的疗效尚无法令人满意[12]。利用茵栀黄口服液辅助治疗妊娠期肝内胆汁淤积成为近些年探讨的一个热点方法，在以往的研究中也出现若干该种治疗方法的报道，但是在孕妇选择的范围以及观察指标的维度方面，尚存在较大的可提升空间，因此，对该种治疗方法进一步研究仍然是必要的[13-14]。本研究选择部分妊娠期肝内胆汁淤积孕妇，分析茵栀黄口服液治疗妊娠期肝内胆汁淤积症的临床效果。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2017年1月至2019年12月海南现代妇女儿童医院收治的妊娠期肝内胆汁淤積症孕妇60例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组30例。对照组产妇年龄22～36岁，平均年龄（29.75±6.61）岁，平均孕龄（31.75±3.61）周，平均病程（3.48±1.27）周，平均怀孕（1.08±0.67）次，平均分娩（0.69±0.35）次。初产妇16例，经产妇14例。观察组产妇年龄23～37岁，平均（30.11±6.52）岁，平均孕龄（32.67±3.55）周，平均病程（3.60±1.33）周，平均怀孕（1.12±0.59）次，平均分娩（0.72±0.37）次。初产妇17例，经产妇13例。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究已经过海南现代妇女儿童医院伦理委员会审批通过（伦理审批号：HNXDFE201611098）。
1.2 诊断标准 西医诊断参考《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南》中的相关内容[15]。1）发生无法用合理原因解释的持续皮肤瘙痒;2）空腹状态下血清总胆汁酸水平高于10 μmol/L;3）胆汁酸水平尚处正常范围内，无其他原因可解释的肝功能指标异常，包括丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、胆红素和谷氨酰胺转肽酶的水平增高。
中医诊断参考《中医妇科学》[16]中所记录的肝胆湿热证：主证为皮肤瘙痒，舌苔增厚，口干;次证为易怒烦热，食欲不佳，恶心呕吐，小便赤黄，便秘。同时具备任意2个主证以及3个次证。
1.3 纳入标准 1）符合上述1.2的相关标准诊断的患者;2）年龄20～40周岁，单胎怀孕并处孕中期或孕晚期的患者;3）本研究对象纳入之前3个月之内未使用糖皮质激素或其他对疗效产生干扰的药物的患者;4）具有良好的药物治疗适应证，治疗的依从性好并能获得所需数据的患者;5）患者本人以及家属同意接受本研究方案，签署关于治疗的知情同意书。
1.4 排除标准 1）对所使用药物过敏的患者;2）存在严重妊娠期并发症，可能对症状、治疗效果或分娩结局等产生不利影响的患者;3）入组时存在终止妊娠指征的患者;4）由其他疾病导致的继发性黄疸，皮肤瘙痒或肝功能指标异常者;5）希望或正在参与其他项目的医学研究者。
1.5 脱落与剔除标准 1）用药期间出现严重不良反应，无法继续用药;2）患者中途退出、改变原有设计的用药方法或参加其他医学研究试验。
1.6 治疗方法 在入院后对全部孕妇均给予常规营养支持和能量补充，给予孕妇吸氧以及维生素C，适当给予补液。对照组孕妇采用西医综合治疗方法：给予熊去氧胆酸胶囊（Losan Pharma GmbH，德国，批号：H20181059）口服，3～4次/d，每日服药剂量为15 mg/kg。给予丁二磺酸腺苷蛋氨酸（Abbott S.r.l，意大利，批号：H20150629）口服，2次/d，500 mg/次。给予地塞米松（上海通用药业股份有限公司，国药准字H31021298）静脉滴注：醋酸地塞米松注射液10 mg+葡萄糖注射液500 mL，1次/d。观察组孕妇在对照组用药基础上给予茵栀黄口服液（北京华润高科天然药物有限公司，国药准字Z11020607）口服：3次/d，10 mL/次。2组均持续治疗2周。
1.7 观察指标 1）记录2组患者的瘙痒持续时间、黄疸持续时间。2）治疗前和治疗后，分别采集孕妇的外周静脉血3 mL，离心（3 000 r/min，15 min，半径10 cm）后取上层血清，放置于-30 ℃低温冰箱内待用。以酶联免疫吸附试验法，利用美国贝克曼库尔特公司的AU7900全自动生化仪以及配套试剂盒，测量血清胆汁酸（Total Bile Acids，TBA）、丙氨酸氨基转移酶（Alanine Aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（Aspartate Aminotransferase，AST）、总胆红素（Total Bilirubin，TBIL）的水平。3）治疗前和治疗后，分别测量孕妇的瘙痒程度评分。以瘙痒评分（Ribalta）标准[17]评价：0分为无瘙痒症状;1分为轻度瘙痒且无需进行搔抓，皮肤表层无抓痕;2分为躯干或者四肢呈中度的瘙痒，在轻度搔抓之后能够缓解，但皮肤表面可见显著的抓痕;3分为躯干或者四肢呈重度的瘙痒，必须经搔抓才可缓解，皮肤表面见明显抓痕，对睡眠或日常生活构成影响;4分为全身呈极度的瘙痒感，持续搔抓仍然无法缓解。4）以《妇产科学》[18]中的记录作为标准，比较2组的母婴结局，包括产后24 h的失血量、羊水污染、早产、新生儿体质量等。5）记录孕妇用药治疗过程中所出现的不良反应情况。 1.8 疗效判定标准 以《妊娠期肝内胆汁淤积症指南解读》[19]中的标准为参考。显效：孕妇的皮肤瘙痒以及黄疸等临床症状完全消失，临床体征均恢复正常，TBA数值恢复至正常水平。有效：孕妇的皮肤瘙痒以及黄疸等临床症状以及体征出现明显的改善，TBA数值低于正常值的2倍。无效：孕妇的皮肤瘙痒以及黄疸等临床症状以及体征等无明显改善，TBA数值高于正常值的2倍。治疗有效率=（显效+有效）例数/总例数×100%。
1.9 统计学方法 采用SPSS 24.0统计软件进行数据分析，正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验，计数资料使用例数及百分率表示，比较采用χ2检验，等级资料使用秩和检验比较，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 2组患者的治疗效果比较 对照组治疗有效率为80.00%，明显低于观察组的100.00%，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 2组患者瘙痒持续时间、黄疸持续时间比较 观察组的瘙痒持续时间、黄疸持续时间短于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表2。
2.3 2组患者治疗前后的瘙痒程度评分比较 2组患者治疗前的瘙痒程度评分比较，差异无统计学意义（均P>0.05）。2组在治疗后的瘙痒程度评分均降低，观察组均低于对照组（均P<0.05）。见表3。
2.4 2组患者治疗前后的生化指标比较 2组患者治疗前的TBA、ALT、AST、TBIL比较，差异无统计学意义（均P>0.05）。2组在治疗后的TBA、ALT、AST、TBIL均降低，观察组均低于对照组（均P<0.05）。见表4。
2.5 2组患者母婴结局比较 2组患者的新生儿体质量、羊水污染比较，差异无统计学意义（均P>0.05）。观察组的产后出血量、早产的比例低于对照组（均P<0.05）。见表5。
2.6 2组患者不良反应发生率比较 2组患者的不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。
3 讨论
妊娠期肝内胆汁淤积能够导致急性胎儿宫内缺氧等不良母婴转归，目前已经认为该种疾病对孕期母体以及胎儿的安全构成威胁，因此在实际临床工作中受到了较为广泛的关注。当下妊娠期肝内胆汁淤积症及其诱发胎儿宫内缺氧的病理机制尚不十分明确，已经公布的研究结果认为，这可能同遗传易感性、雌激素和孕激素水平异常、环境影响等均具有一定的关系。母体在孕期内的雌激素分泌可诱导相应的基因编码肝脏转运蛋白暂时失调，诱发妊娠期肝内胆汁淤积的出现。而在孕晚期，人体的孕激素以及雌激素达到顶峰水平，人体内全部的雌激素均要在肝脏完成代谢，而额外的代谢将会对胆汁酸微小转运蛋白的功能构成影响。母体内高胆汁酸能够导致胎盘的血供显著降低，致使胎儿出现急性或慢性的缺氧，因此该类患者的新生儿窒息发生率明显增高，以往的统计数据显示，妊娠期肝内胆汁淤积孕妇的围生儿发病率以及死亡率均明显高于正常孕妇人群[20]。
目前临床工作中对于妊娠期肝内胆汁淤积症的干预方案主要是解除患者的瘙痒症状，降低体内总胆汁酸水平，改善肝功能，防止早产，改善妊娠结局。国内的治疗方案多以腺苷蛋氨酸、地塞米松、熊去氧胆酸等为主，根据患者个体的情况差异以及病情严重程度等进行护肝、安胎、改善瘙痒等对症治疗[21]。但需要明确的是，目前尚没有一种治疗方法可以彻底治愈妊娠期肝内胆汁淤积症，对于处在妊娠期的孕妇，只能多使用维持治疗或保守治疗的方法，保证母婴安全。当下所使用的各类药物的效果也缺乏十分明确的论证，在停药后有发生病情反跳的可能。该种疾病可诱发无法预测的宫内窘迫出现，在对胎儿进行严密监测的情况下，需利用药物干预以期延长孕龄，若发生无法抑制的宫缩或者宫内窘迫，孕妇病情无法控制地加重等，则必须立刻人工终止妊娠，采用剖宫产。但此时母体的肝功能受损，体内已经出现凝血因子的缺乏，所以接受剖宫产也存在较大的出血风险。
在中医体系中，将妊娠期肝内胆汁淤积症归属到“子黄”以及“妊娠身痒”的范畴，该疾病的病机在人体肝胆湿热，湿热熏蒸肝胆，导致胆汁外溢皮肤浸渍，患者多呈现目身皆黄，其色鲜明呈橙色，伴周身瘙痒、疲乏无力、胸脘痞满以及口渴、大便干结等。在该种疾病患者的调理过程中，需秉承清热解毒以及退黄安胎的策略。茵栀黄口服液是利用现代医学技术合成的中成药制剂。该药物以茵陈作为君药，主要起到利胆退黄和解毒清热的效果。茵陈之中含有的茵陈多肽可以激活人体内的吞噬细胞，降低胆汁酸对肝细胞的毒性作用，保护肝脏。栀子属方中臣药，可归人体三焦经，可清除三焦内湿热，并具有除烦解毒的功效，西医药理学研究结果认为栀子的使用可以促使人体胆囊收缩，促进胆红素的排出。黄芩具有安胎以及燥湿清热的效果，并能够抑制肝脏细胞微粒体的脂质过氧化过程，可减少胆汁酸对于肝脏细胞的损伤。金银花属方中佐药，具有明确的清热解毒效果[22-23]。多种药物联合，可以起到安胎、退黄、解毒、清热、利湿的作用。本研究结果显示，观察组在中医临床的操作过程中，茵栀黄不仅可以用在妊娠期肝内胆汁淤积症的治疗中，而且可以改善孕妇的多项异常生化指标，防止新生儿出现病理性黄疸，缩短新生儿黄疸的病程。
虽然以往的研究已经有部分利用茵栀黄口服液对妊娠期肝内胆汁淤积的治疗报道，但是目前该种报道所累积的患者数量较少，另外在单个研究的指标维度选择方面也存在一定的欠缺。而本研究将所观察的指标进行一定的增加，并且对于海南地区内的孕妇进行了该类药物疗效的针对性分析，具有一定的价值。在妊娠期肝内胆汁淤积症发病之后，胆汁的淤积导致胆管被堵塞，肝细胞损伤，其中ATL以及AST的数值变化非常敏感，而TBA以及TBIL的数值也会明显增加。若干研究结果显示，在采用西医治疗的情况下，患者的多项生化指标可出现明显改善，特别是熊去氧胆酸或腺苷蛋氨酸等药物的使用，对缓解患者的皮肤瘙痒等症状具有积极的效果[17，24-25]。本研究发现，观察组的生化指标以及皮肤瘙痒降低幅度更大，说明茵栀黄口服液的联合应用使孕妇的治疗效果得到进一步的提升。出现该种结果的主要原因是茵栀黄口服液的药物具有明确的利胆、退黄、保肝的功效。在郑双云等[24]以及张瑞莲[25]的研究报道中，利用茵栀黄口服液可以对妊娠期肝内胆汁淤积症产生明确的治疗效果，这对本研究的结果也产生了一定的佐证效果。人体内胆汁酸淤积于胎盘之中，可诱发胎盘的功能降低，从而导致胎儿窘迫、羊水污染、早产等不良结局。观察组患者在联合应用了茵栀黄口服液之后，在母婴结局的比较中占据一定的优势，考虑这与茵栀黄口服液有助于降低胆汁酸水平，保护肝脏等有关。在本研究中观察组治疗有效率为100%，造成该种结果的主要原因，可能与茵栀黄口服液联合西药治疗不仅可起到消炎抗菌效果，同時可弥补西药治疗的不足之处有关[26]。 综上所述，针对妊娠期肝内胆汁淤积症的孕妇，在常规使用西药综合治疗的基础上给予茵栀黄口服液，有助于改善各类生化指标，缓解孕妇的瘙痒症状，改善母婴结局，在一定程度上提升疗效，不良反应发生率较低。
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（2021-07-05收稿 責任编辑：杨觉雄）