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摘 要 目的：评价阿德福韦酯（ADV）对不同类型慢性乙型肝炎（CHB）患者的疗效。方法：将62例慢性乙型肝炎患者分别根据血清HBeAg水平、LMV治疗经历、疾病进展程度、谷ALT水平不同，每组均应用阿德福韦酯10mg，1次/日治疗。观察指标：基线及治疗12、24、48周血清HBV DNA水平、HBV血清标志物及肝功能变化。结果：核苷类似物初治组与拉米夫定耐药组HBV DNA应答率差异有统计学意义，12、24、48周分别为54.83%、26.67%（P＜0.05），61.29%、33.33%（P＜0.01），77.42%、46.67%（P＜0.01）。而其他分组间的病毒应答率差异无统计学意义。结论：阿德福韦酯对不同类型慢性乙型肝炎（CHB）患者的疗效确切，抗病毒效果好，但是核苷初治者明显优于拉米夫定耐药者。而其他组间对比ADV抗病毒活性相近。
关键词 阿德福韦酯 慢性乙型肝炎 HBV DNA 抗病毒治疗
AbstractObjective:To evalution effect of adefovir dipivoxil（ADV） on different typys of chronic Hepatitis B （CHB） Methods:62 Cases of CHB were selected randomly .According to HBeAg condition ,treatment history with lamivudine（LVD）,progress of disease,levels of ALT,They were all treated daily dose of ADV 10mg,Evaluation indexes serum HBV DNA,HBV serological markers,and the liver function tests at baselin,week-12,week-24,week-48,with ADV therapy,Results:undetectable serum HBV DNA at week-12,week-24 and in nucleoside-analogue native group were 54.837%,61.29%,77.42% respectively ,which were superior to that in LVD-refractory group （26.67%,33.33%,46.67%）,There was no significant difference of virological response to the other groupsConclusion:ADV can suppress HBV DNA rapidly for chronic hepatitis B patients The effect of nucleoside-analogue na？ve group with ADV therapy was superior to that of LVD-refractory group The effect of ADV therapy has no significant difference between the other groups.
Key wordsAdefovir Dipivoxil;Chronic hepatitis B;HBV DNA;Anti-viral therapy
乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染是世界上最常见的感染性疾病之一，持续的高乙肝病毒载量是慢性乙肝经久不愈的主要原因，全球慢性乙肝患者多达3.6亿，我国大约占1.2亿之多，极大多数发展成为慢性乙肝病毒感染者，慢性感染者中50%～75%有活跃的病毒复制及肝脏炎性改变，部分患者发展成为肝硬化、肝腹水、甚至肝癌，是主要的疾病死亡原因之一，核苷类似物可以有效地抑制乙肝病毒DNA在体内的复制，从而阻止病情的发展，目前应用广泛，但对于核苷类似物初治患者，如何选择抗病毒药物，耐药患者如何补救治疗，临床不同类型的乙肝患者如何选择科学的个体化的治疗方案，本文做了一些临床实践与总结，供参考。
资料与方法
病例选择：将我院2005年5月～2010年12月消化科门诊及住院收治的共计46例CHB患者作为研究对象，男35例，女11例，平均（37.12±9.18）岁；诊断符合2005年中国《慢性乙型肝炎防治指南》标准，HBsAg持续阳性＞6个月，年龄＞16岁，不限性别临床需要抗病毒治疗者。核苷初治标准：从未接受过核苷类似物治疗，拉米夫定耐药标准：拉米夫定治疗＞36周，证实出现YMDD变异和病毒血症（HBVDNA＞105copies/ml）甚至达到不可测的水平。排除标准：排除其他病毒性肝炎、脂肪肝、自身免疫性肝病等。
按HBeAg分组：阳性组36例、阴性组10例；按核苷初治与拉米夫定耐药分组：前组31例、后组15例；按疾病进展分组：慢性乙肝35例，肝硬化11例；按ALT水平分组：ALT≤2×（ULN）组24例，2×ULN＜ALT≤5×ULN组8例、ALT＞5×ULN组14例；46例患者ALT均值（150.56±161.89）U/L.
46例患者均应用ADV 10mg，1次/日治疗，疗程≥48周，用药不间断，其间辅以保肝、降酶、营养药物支持治疗。
观察指标：⑴治疗前、12周、24周、48周血清DNA水平、乙肝两对半及肝功能。根据观察时点HBV DNA水平定义，①完全病毒学应答：HBV DNA＜103copies/ml；②部分病毒学应答：103copies/ml≤HBV DNA＜105copies/ml；③病毒无应答：HBV DNA≥105copies/ml。⑵应用ADV为珠海联邦制药生产（国药准字：H20070123），血清HBV DNA采用实时荧光定量PCR法，采样全部送四川金域医学检验中心，乙肝两对半采用化学发光法，肝功能应用我院全自动生化检测仪（OLYMPUS-AU400）测定。
结 果
病例基线情况：46例患者基线HBV DNA平均值（7.18±1.52）Log10copies/ml;各组别基线HBV DNA差异无统计学意义。
ADV治疗12周疗效分层评价：ADV治疗12周，46例患者的HBV DNA平均值（2.48±1.69）Log10copies/ml，较基线值下降4.70Log10copies/ml，达到完全病毒学应答共21例（45.65%），ADV抗病毒治疗12周，病毒学无应答者7例（15.22%）。无应答者无HBeAg阴性组及肝硬化组。其余组中均有病毒无应答者。只有核苷初治组和拉米夫定耐药组病毒应答率组间统计差异有统计学意义（P＜0.05）；ALT复常总数30例（67.39%），各组内统计差异均无统计学意义P均＞0.05。见表1。
ADV治疗24周疗效分层评价：治疗24周，46例患者的HBV DNA平均值（2.23±1.60）Log10copies/ml；较基线值下降了4.95 Log10copies/ml；达到完全病毒学应答的共24例（52.17%），仅核苷初治组与拉米夫定组差异有统计学意义，其余各组内相比，完全病毒学应答率差异无统计学意义。治疗24周后病毒学无应答共2例（5.56%），均为HBeAg阳性患者。ALT复常总数38例（82.61）%，HBeAg阳性组30例（83.33%），HBeAg阴性组8例（80%），核苷初治组24例（77.42%），LMV耐药组13例（86.67%）；慢性乙肝组30例（85.71%），肝硬化组7例（63.63%）；各组内统计差异均无统计学意义P均＞0.05。治疗24周后，HBeAg阳性患者，有5例发生了阴转，阴转率（10.87%）。见表2。
ADV治疗48周疗效分层评价：46例患者的HBV DNA平均值（1.52±2.08）Log10copies/ml；较基线值下降了5.66 Log10copies/ml；达到完全病毒学应答的共31例（67.39%）；仅核苷初治组与拉米夫定耐药组P＜0.01，其余各组P＞0.05，差异无统计学意义ALT尚未复常的有3例，ALT复常率（93.48%），治疗48周后36例患者中E抗原转阴6例，阴转率达（13.04%）。见表3。
讨 论
长期持续抑制HBV DNA复制，延缓疾病进展为肝硬化、肝腹水、肝细胞癌是抗病毒治疗的基本目标。阿德福韦酯就是核苷类似物之一，是活性成份阿德福韦的前体药物，阿德福韦酯在人体内能快速转化为阿德福韦；阿德福韦酯既可作为慢性乙肝治疗的一线单用药，又可用于治疗拉米夫定耐药患者，不管是肝功能处在代偿期或失代偿期，阿德福韦酯均有较显著的效果。但阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄，有一定的肾毒性，不可盲目加量。阿德福韦酯对不同类型慢性乙型肝炎（CHB）患者的疗效确切，抗病毒效果好，但是核苷初治者明显优于拉米夫定耐药者。而HBeAg阳性组与阴性组，慢性乙型肝炎组与肝硬化代偿组，不同水平的ALT组间的抗病毒活性相近。值得临床推广使用。
参考文献
1 姚光弼,朱玫,王宇明,等.恩替卡韦与拉米夫定治疗慢性乙型肝炎随机双盲、双模拟对照研究［J］.中华内科杂志,2006,45（1）:891-895.
2 熊英.阿德福韦酯联合拉米夫定抗病毒治疗慢性乙型肝炎32例.世界华人消化杂志,2010,18（18）:1932-1935.
3 盛秋菊,丁洋,窦晓光.恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎疗效的早期分层评价.实用药物与临床,2010,13（3）.
4 中华医学会肝病学分会.中华医学会感染病学分会.慢性乙肝防治指南［J］中华肝病杂志,2005,13（12）:881.
5 Melissa KO,Anna SFL.Antiviral options for the treatment of chronic hepatitis B［J］.J Antimicrob Chemother,2006,6（57）:1030-1034.
表1 ADV治疗12周病毒学应答分层评价［例（%）］
表2 ADV治疗24周病毒学应答分层评价［例（%）］
表3 ADV治疗48周病毒学应答分层评价［例（%）］
关键词 阿德福韦酯 慢性乙型肝炎 HBV DNA 抗病毒治疗
AbstractObjective:To evalution effect of adefovir dipivoxil（ADV） on different typys of chronic Hepatitis B （CHB） Methods:62 Cases of CHB were selected randomly .According to HBeAg condition ,treatment history with lamivudine（LVD）,progress of disease,levels of ALT,They were all treated daily dose of ADV 10mg,Evaluation indexes serum HBV DNA,HBV serological markers,and the liver function tests at baselin,week-12,week-24,week-48,with ADV therapy,Results:undetectable serum HBV DNA at week-12,week-24 and in nucleoside-analogue native group were 54.837%,61.29%,77.42% respectively ,which were superior to that in LVD-refractory group （26.67%,33.33%,46.67%）,There was no significant difference of virological response to the other groupsConclusion:ADV can suppress HBV DNA rapidly for chronic hepatitis B patients The effect of nucleoside-analogue na？ve group with ADV therapy was superior to that of LVD-refractory group The effect of ADV therapy has no significant difference between the other groups.
Key wordsAdefovir Dipivoxil;Chronic hepatitis B;HBV DNA;Anti-viral therapy
乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染是世界上最常见的感染性疾病之一，持续的高乙肝病毒载量是慢性乙肝经久不愈的主要原因，全球慢性乙肝患者多达3.6亿，我国大约占1.2亿之多，极大多数发展成为慢性乙肝病毒感染者，慢性感染者中50%～75%有活跃的病毒复制及肝脏炎性改变，部分患者发展成为肝硬化、肝腹水、甚至肝癌，是主要的疾病死亡原因之一，核苷类似物可以有效地抑制乙肝病毒DNA在体内的复制，从而阻止病情的发展，目前应用广泛，但对于核苷类似物初治患者，如何选择抗病毒药物，耐药患者如何补救治疗，临床不同类型的乙肝患者如何选择科学的个体化的治疗方案，本文做了一些临床实践与总结，供参考。
资料与方法
病例选择：将我院2005年5月～2010年12月消化科门诊及住院收治的共计46例CHB患者作为研究对象，男35例，女11例，平均（37.12±9.18）岁；诊断符合2005年中国《慢性乙型肝炎防治指南》标准，HBsAg持续阳性＞6个月，年龄＞16岁，不限性别临床需要抗病毒治疗者。核苷初治标准：从未接受过核苷类似物治疗，拉米夫定耐药标准：拉米夫定治疗＞36周，证实出现YMDD变异和病毒血症（HBVDNA＞105copies/ml）甚至达到不可测的水平。排除标准：排除其他病毒性肝炎、脂肪肝、自身免疫性肝病等。
按HBeAg分组：阳性组36例、阴性组10例；按核苷初治与拉米夫定耐药分组：前组31例、后组15例；按疾病进展分组：慢性乙肝35例，肝硬化11例；按ALT水平分组：ALT≤2×（ULN）组24例，2×ULN＜ALT≤5×ULN组8例、ALT＞5×ULN组14例；46例患者ALT均值（150.56±161.89）U/L.
46例患者均应用ADV 10mg，1次/日治疗，疗程≥48周，用药不间断，其间辅以保肝、降酶、营养药物支持治疗。
观察指标：⑴治疗前、12周、24周、48周血清DNA水平、乙肝两对半及肝功能。根据观察时点HBV DNA水平定义，①完全病毒学应答：HBV DNA＜103copies/ml；②部分病毒学应答：103copies/ml≤HBV DNA＜105copies/ml；③病毒无应答：HBV DNA≥105copies/ml。⑵应用ADV为珠海联邦制药生产（国药准字：H20070123），血清HBV DNA采用实时荧光定量PCR法，采样全部送四川金域医学检验中心，乙肝两对半采用化学发光法，肝功能应用我院全自动生化检测仪（OLYMPUS-AU400）测定。
结 果
病例基线情况：46例患者基线HBV DNA平均值（7.18±1.52）Log10copies/ml;各组别基线HBV DNA差异无统计学意义。
ADV治疗12周疗效分层评价：ADV治疗12周，46例患者的HBV DNA平均值（2.48±1.69）Log10copies/ml，较基线值下降4.70Log10copies/ml，达到完全病毒学应答共21例（45.65%），ADV抗病毒治疗12周，病毒学无应答者7例（15.22%）。无应答者无HBeAg阴性组及肝硬化组。其余组中均有病毒无应答者。只有核苷初治组和拉米夫定耐药组病毒应答率组间统计差异有统计学意义（P＜0.05）；ALT复常总数30例（67.39%），各组内统计差异均无统计学意义P均＞0.05。见表1。
ADV治疗24周疗效分层评价：治疗24周，46例患者的HBV DNA平均值（2.23±1.60）Log10copies/ml；较基线值下降了4.95 Log10copies/ml；达到完全病毒学应答的共24例（52.17%），仅核苷初治组与拉米夫定组差异有统计学意义，其余各组内相比，完全病毒学应答率差异无统计学意义。治疗24周后病毒学无应答共2例（5.56%），均为HBeAg阳性患者。ALT复常总数38例（82.61）%，HBeAg阳性组30例（83.33%），HBeAg阴性组8例（80%），核苷初治组24例（77.42%），LMV耐药组13例（86.67%）；慢性乙肝组30例（85.71%），肝硬化组7例（63.63%）；各组内统计差异均无统计学意义P均＞0.05。治疗24周后，HBeAg阳性患者，有5例发生了阴转，阴转率（10.87%）。见表2。
ADV治疗48周疗效分层评价：46例患者的HBV DNA平均值（1.52±2.08）Log10copies/ml；较基线值下降了5.66 Log10copies/ml；达到完全病毒学应答的共31例（67.39%）；仅核苷初治组与拉米夫定耐药组P＜0.01，其余各组P＞0.05，差异无统计学意义ALT尚未复常的有3例，ALT复常率（93.48%），治疗48周后36例患者中E抗原转阴6例，阴转率达（13.04%）。见表3。
讨 论
长期持续抑制HBV DNA复制，延缓疾病进展为肝硬化、肝腹水、肝细胞癌是抗病毒治疗的基本目标。阿德福韦酯就是核苷类似物之一，是活性成份阿德福韦的前体药物，阿德福韦酯在人体内能快速转化为阿德福韦；阿德福韦酯既可作为慢性乙肝治疗的一线单用药，又可用于治疗拉米夫定耐药患者，不管是肝功能处在代偿期或失代偿期，阿德福韦酯均有较显著的效果。但阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄，有一定的肾毒性，不可盲目加量。阿德福韦酯对不同类型慢性乙型肝炎（CHB）患者的疗效确切，抗病毒效果好，但是核苷初治者明显优于拉米夫定耐药者。而HBeAg阳性组与阴性组，慢性乙型肝炎组与肝硬化代偿组，不同水平的ALT组间的抗病毒活性相近。值得临床推广使用。
参考文献
1 姚光弼,朱玫,王宇明,等.恩替卡韦与拉米夫定治疗慢性乙型肝炎随机双盲、双模拟对照研究［J］.中华内科杂志,2006,45（1）:891-895.
2 熊英.阿德福韦酯联合拉米夫定抗病毒治疗慢性乙型肝炎32例.世界华人消化杂志,2010,18（18）:1932-1935.
3 盛秋菊,丁洋,窦晓光.恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎疗效的早期分层评价.实用药物与临床,2010,13（3）.
4 中华医学会肝病学分会.中华医学会感染病学分会.慢性乙肝防治指南［J］中华肝病杂志,2005,13（12）:881.
5 Melissa KO,Anna SFL.Antiviral options for the treatment of chronic hepatitis B［J］.J Antimicrob Chemother,2006,6（57）:1030-1034.
表1 ADV治疗12周病毒学应答分层评价［例（%）］
表2 ADV治疗24周病毒学应答分层评价［例（%）］
表3 ADV治疗48周病毒学应答分层评价［例（%）］