【摘 要】
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目的 明确1例华法林高敏感患者细胞色素P450 2C9酶(CYP2 C9)的新突变及其生物学功能.方法 提取患者基因组DNA,PCR产物利用直接测序法对CYP2C9、维生素K环氧化物还原酶复合物1
【机 构】
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100730,卫生部北京医院卫生部北京老年医学研究所100730,卫生部北京医院卫生部检验科;温州医科大学药学院药理教研室;丽水市人民医院临床药学实验室;温州医科大学药学院药理教研室;
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目的 明确1例华法林高敏感患者细胞色素P450 2C9酶(CYP2 C9)的新突变及其生物学功能.方法 提取患者基因组DNA,PCR产物利用直接测序法对CYP2C9、维生素K环氧化物还原酶复合物1(VKORC1)及细胞色素P450 4F2酶(CYP4F2)基因进行序列测定,与国际数据库比对分析确定是否存在碱基突变.通过定点诱变方法获得3种典型缺陷型CYP2C9*2、* 3、*13及新突变型CYP2C9的cDNA,利用Bac-to-Bac Baculovirus Expression System试剂盒,获得高表达各型CYP2C9变异体的昆虫微粒体.Western印迹法进行CYP2C9蛋白定量,以甲苯磺丁脲为探针底物药,体外测定不同药物浓度下各型CYP2C9变异体的最大反应速率(Vmax)和米氏常数(Km),评价新突变类型对CYP2C9体外代谢活性的影响.结果 患者CYP2C9基因中发现全新的突变类型:1400T＞C,可导致CYP2C9第467位氨基酸发生变异(L467P),VKORC1及CYP4F2基因无碱基突变.体外代谢实验结果显示,突变体CYP2C9*2、*3、*13和L467P的体外酶学活性分别为野生型的91.58％、13.55％、0.11％和1.59％.结论 1400T＞C突变可大大降低CYP2C9的体外酶学活性,提示携带此突变型的患者在使用经CYP2C9代谢的药物时,药物代谢速度会明显减慢,容易造成体内药物蓄积,发生潜在的药物不良反应.
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