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【摘要】 色素失禁症（Incontinentia pigmenti，IP）是一种X连锁显性遗传性疾病，其主要症状表现为患儿出生时或生后两周皮肤出现红斑及水疱，继水疱后在相同部位出现疣状损害，之后表现为奇特的网状色素沉着。IP还伴有其他系统症状。本病大多愈后良好。本文就该病发病机制、症状及诊断、鉴别诊断作一综述。
【关键词】 色素失禁症； 红斑； 疣状损害； 网状色素沉着
色素失禁症（Incontinentia pigmenti，IP）由Bloch于1926年首次报道，Sulzberger 于1982年对本病做了进一步描述，故又称Bloch-Sulzberger综合征。本病是一种罕见的系统性疾病，女孩与男孩发病比为20：1。该病是一种X连锁显性遗传性疾病，女性发病倾向更为显著。因为异常基因在性染色体上，女性因存在于另一个X染色体的正常基因可将其覆盖，故症状表现不甚严重，而男性仅有一个X染色体，因而病变表现严重，多半于胎儿期死亡[1]。据报道极少数男孩患病可幸存，因其染色体核型为：47，XXY。
1 IP发病机制的研究
1.1 引起IP突变基因定位 目前证实定位于X染色体长臂的Xq11（IP1）和Xq28（IP2）突变引起。
1.2 引起IP的突变基因
1.2.1 NEMO基因 位于Xq28，即NEMO（nuclear factor kB essential modulator）基因，亦称IKKy（theY-Subunit of the inhibitor kBkinase）。其NEMOcDNA全长2035 bp，由10个外显子组成，NEMO区域有2个卷曲螺旋区（CC1和CC2），1个亮氨酸拉链区（LZ）和1个锌指区（ZF）[2-3]。Smahi等[1]和Aradhya等[4]分别对47例和357例IP患者NEMO基因分析发现有80%、90%患者表现为NEMO基因4-10外显子缺失突变，NEMO基因4-10外显子缺失突变，导致IP患者发病，仍有一部分IP患者发病病因不明。
1.2.2 ?NEMO基因 在同一X染色体，人类NEMO序列具有两个拷贝，其中一个为无功能的假基因 ?NEMO，只包含外显子3～10，22 kb大小。它在NEMO基因的端粒处，距离NEMO基因第10外显子约85 kb，与NEMO基因方向相反。翻转重复存在NEMO基因外显子10的下游35.5 kb大小的重复序列内，重复序列始于外显子3上游，止于外显子10下游[5]。假基因不表达，NEMO基因内共有序列NEMO 4～10缺失发生色素失禁病，假基因 ?NEMO基因内该片段缺失不导致发病。日本一个关于IP调查，调查对象10人，其中有一半人发现有基因重排，因此笔者认为NEMO基因重排频率在日本患者与其他国家患者相似[6]。
1.2.3 NEMO基因与G6PD基因重叠 NEMO位于X染色体独立基因组，在着丝点方向，部分NEMO基因与G6PD基因重叠，而两个重叠基因共用一个固定启动子区域（promoterB），这个区域具有双向调节性，G6PD基因改变还没有被发现[7-9]。但有专家认为G6PD基因改变造成IP男性患者致死[10-11]。
G6PD基因缺乏癥是一种酶缺乏的X连锁性遗传性疾病，是一种常见的酶缺乏病，多累及男性，表现为食用蚕豆后出现非免疫性溶血性贫血，杂合子女性也可表现出G6PD基因缺乏症状。人类G6PD基因表现为多态性，几乎G6PD基因所有突变都是点突变，因此导致了氨基酸置换，目前尚未发现大片段G6PD基因突变。
2012年Fuscol等[12]第一次报道IP患者同时存在G6PD基因缺失，该患者无任何G6PD基因缺失典型表现。NEMO缺失引发该患者IP，而G6PD等位基因选择性的覆盖了G6PD缺失所引发的症状，因此该患者无G6PD基因缺失典型表现。
1.3 NEMO基因产物 NEMO基因产物即为NEMO或叫IKKγ，是富含谷氨酰胺的48 000大小的蛋白质，它是IκB激酶复合物组成部分[13]。IκB激酶复合物是由IKKα，IKKβ 和NEMO组成，能激活NF- B信号通道[14]。其中IKKα、IKKβ为具有催化活性的亚单位。
NEMO是IкB激酶（IKK）基本调节亚单位，它编码IKB激酶复合物，这种IKB激酶复合物是核因子（NF）-κB激活过程中的关键酶，IKB激酶与细胞生长、活动、功能维持密切相关。（NF）-κB转录因子是一种和免疫及炎症反应相关的转录因子，能保护细胞免受TNF介导的凋亡。NEMO对于激活（NF）-κB转录因子和对抗肿瘤坏死因子诱导的细胞凋亡是至关重要[15]。NEMO基因突变致使（NF）-kB激活物发生改变，并使得细胞凋亡易感[16]。Sebban等[17]提出，NEMO角质缺陷容易受细菌的感染而破坏，并释放出细胞内容物，释放的细胞内容物能够介导炎性反应，如正常的NEMO细胞释放的干扰素TNF-α和白介素1β。文献[15]中报道的病例有巨大的疣状损伤，可能与NEMO角质缺陷增殖有关。笔者推测大量的疣状损伤可能是NEMO角质缺陷增殖的一种形式。
Thakur等[18]2011年报道了四个IP家庭，这四个家庭中的女儿都通过分子机制明确诊断了IP且都有典型的IP表现。这个分子机制是通过提取被影响的母亲和女儿的DNA，用Bardaro等[19]描述的PCR技术进行分析，确定了NEMO基因（1045 bp）外显子4-10缺陷，这种基因的缺失改变了mRNA第399个核苷酸之后的序列，从而导致翻译出的蛋白质缩短。这项技术还检测到IP共同重排序列，如在NEMO基因上外显子4-10的基因重排，还包括13个新突变单位[18]。由NEMO突变引起的IP患者占到全部患者的60%～80%[20]。在文献[18]中1号和4号家庭的母亲被确定有这段基因的缺陷，其他两个家庭的母亲正常。 西方国家报道了大量的IP患者的研究，其中一些报道在我国也适用[21]。一般而言，中西方的NEMO突变频率是相似的，除了在女性患者身上发现的基因重排外，在男性患者身上这种重排都是致死性的，NEMO的突变包括69种不同的小突变，包括错位、移位、无意义密码子，剪切位点、突变等。
2 IP的症状
2.1 IP皮肤表现 IP皮肤表现临床分为四期：第一期为囊泡期，囊泡内多含嗜酸性粒细胞，亦称炎症反应期，约90%患者发病；第二期为疣状皮疹期，有红斑及水疱，排列成行，出生时即有或出生后2周内显著，常波及四肢和躯干，不侵犯面部，约70%患者发病，是继水疱后在相同部位出现的损害，这些损害通常1岁时消失，也可持续多年；第三期为色素沉着期，表现为奇特的网状色素沉着，约98%患者出现此期皮肤损害；第四期为萎缩期，此期表现为皮肤苍白，斑状萎缩，色素减少，以躯干部损害最显著，至成年期通常不易觉察，萎缩部位皮肤无毛发[1，22]。
2.2 IP神经系统改变表现 除了皮肤损害外，IP患者还有神经系统的表现，包括癫痫、小儿脑病、急性播散性脑脊髓炎、缺血性中風等。IP患者中有神经系统表现的占IP患者总数的30%[23]。大多神经症状表现在新生儿期，极少患者表现在青春期和成人期。MRI检查结果包括脑室周围和白质疾病、出血性疾病、胼胝体发育不全、脑萎缩和小脑发育不全[24]。
2.3 IP口腔及牙齿表现 Mini?等[25]调查的1993-2010年报道的IP患者中，其中有牙齿和口腔的异常占54.38%。所有牙齿和口腔异常的患者中男女比例无差异，牙齿异常常表现为牙齿的畸形、发育异常和出牙延迟。常见的口腔异常表现为唇腭裂和高颚弓[11]。牙齿及口腔的异常往往影响患者的生活质量。但不同于其他IP症状的是牙齿及口腔的异常能够被矫正。
2.4 眼部病变 眼部异常病例占25%～35%，其中严重受累约19%[26]。眼部的表现包括：斜视、视网膜血管的变化、视神经萎缩、小眼畸形和白内障等。早在1998年就有学者发现：IP患儿出生后眼底存在与早产儿视网膜病变、糖尿病、镰状细胞贫血等疾病相似的眼底斑点状血管缺血性改变，视网膜血管异常：动静脉吻合，周边区域低灌注，继发性新生血管形成，视网膜前纤维组织形成，晶状体后团块形成[27]。这提示临床医生对IP新生儿眼底检查及其治疗，有可能改变IP患者眼部异常的预后。
2.5 其他系统损害 其他系统损害还包括骨骼发育异常，如小头畸形、侏儒症、畸形足等。
3 诊断
目前IP的诊断依然依据1993年Landy和Donnai提出的国际公认的诊断标准[28]，其主要内容如下： 有阳性家族史，主要标准如下：a典型皮疹史；b色素沉着；c皮肤毛发损害；d秃顶；e牙齿异常；f视网膜病变；g多次妊娠男胎流产证据。无阳性家族史，主要指标：a典型新生儿期的红斑、水疱，水疱内含嗜酸性粒细胞；b典型躯干部线状色素沉着；c皮肤线状萎缩或秃发。次要指标：a牙齿异常；b秃发；c指甲异常；d视网膜病变。临床诊断标准如下：无阳性家族史至少需要1条主要指标及1条次要指标支持诊断；有阳性家族史有1条临床标准即可诊断。
2013年Mini?等[29]建议将IP诊断标准进行调整。建议如下：主要标准在原有主要标准基础上增加IP患者皮损四个阶段中的任意一个，将多次妊娠男胎流产证据改为次要标准；次要标准在原有次要标准基础上增加了乳房及乳头异常、IP病理学诊断。嗜酸性粒细胞增多及不平衡X-染色体失活研究也可考虑作为IP诊断条件。
除了IP诊断的主要及次要标准外，IP典型IKBKG突变及家庭中相关成员IP诊断，都可考虑IP诊断；如果缺乏一级女性亲属IP诊断及IKBKG突变数据，至少有两个或两个以上主要标准及一个或一个以上次要标准来确诊散发IP病例；如果缺乏一级女性亲属IP诊断但却有IKBKG典型突变，任何一个主要或次要标准都可诊断IP；如果有一级女性亲属IP诊断证据，任何一个主要或至少两个次要标准都可诊断IP[29]。
当累积到中枢系统时可进行MRI和MRS检查，多数学者认为颅脑损害的原因是脑部血管闭锁、缺血和出血。MRI和MRS检查可有如下表现：（1）皮质和皮质下区白质异常短T1长T2信号；（2）脑白质内软化囊腔；（3）大、小脑单侧萎缩和/或胼胝体发育不全；（4）侧脑室扩大，室周白质T2WI高信号；（5）神经元标志物NO乙酰天门冬氨酸减少，乳酸水平增高[15]。利用基因检测诊断IP费用昂贵，不适合普遍投入临床应用。
4 鉴别诊断
本病根据病史及特征性皮肤表现诊断较容易，在疣状皮疹期应与下列疾病进行鉴别。
4.1 新生儿脓疱疮 好发于新生儿，起病急。基本损害为广泛分布的多发性大脓疱，尼氏征阳性，脓疱周围有红晕。疱壁薄，易破溃，破溃后成红色糜烂面。可伴有高热、畏寒等全身中毒症状，严重者可危及生命。脓液细菌培养可见金黄色葡萄球菌或溶血性链球菌生长。IP患儿一般无全身症状。
4.2 先天性大疱性表皮松解症 幼年发病者大多有家族史，皮损多见于四肢关节伸侧及其他易摩擦部位，水疱消退后有糜烂和萎缩，病情较重者可累及黏膜。组织病理表现为表皮下疱，浸润细胞少。色素失禁症极少累及黏膜。
4.3 幼年大疱性类天疱疮 发病年龄大多小于5岁，可以在出生后数周内出现，男孩多见。对称分布于颈部、胸腹部和四肢屈侧，亦可累及掌跖，黏膜损害比成人多见。反复发作3～4年可以自愈。组织病理检查可与色素失禁症鉴别。
4.4 Franceschetti-Jadasson综合征 该病色素呈网状分布，无牙齿异常和眼部损害。
5 结语
尽管基因调节体（NEMO）基因突变导致了IP已经明确，在IP发病过程中是否还有其他突变基因起作用有待于进一步研究。IP是否与G6PD基因有关及相关机制需进一步研究。IP除了上述描述症状外是否还有其他症状有待于进一步发现。 參考文献
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（收稿日期：2013-11-08） （本文编輯：欧丽）
【关键词】 色素失禁症； 红斑； 疣状损害； 网状色素沉着
色素失禁症（Incontinentia pigmenti，IP）由Bloch于1926年首次报道，Sulzberger 于1982年对本病做了进一步描述，故又称Bloch-Sulzberger综合征。本病是一种罕见的系统性疾病，女孩与男孩发病比为20：1。该病是一种X连锁显性遗传性疾病，女性发病倾向更为显著。因为异常基因在性染色体上，女性因存在于另一个X染色体的正常基因可将其覆盖，故症状表现不甚严重，而男性仅有一个X染色体，因而病变表现严重，多半于胎儿期死亡[1]。据报道极少数男孩患病可幸存，因其染色体核型为：47，XXY。
1 IP发病机制的研究
1.1 引起IP突变基因定位 目前证实定位于X染色体长臂的Xq11（IP1）和Xq28（IP2）突变引起。
1.2 引起IP的突变基因
1.2.1 NEMO基因 位于Xq28，即NEMO（nuclear factor kB essential modulator）基因，亦称IKKy（theY-Subunit of the inhibitor kBkinase）。其NEMOcDNA全长2035 bp，由10个外显子组成，NEMO区域有2个卷曲螺旋区（CC1和CC2），1个亮氨酸拉链区（LZ）和1个锌指区（ZF）[2-3]。Smahi等[1]和Aradhya等[4]分别对47例和357例IP患者NEMO基因分析发现有80%、90%患者表现为NEMO基因4-10外显子缺失突变，NEMO基因4-10外显子缺失突变，导致IP患者发病，仍有一部分IP患者发病病因不明。
1.2.2 ?NEMO基因 在同一X染色体，人类NEMO序列具有两个拷贝，其中一个为无功能的假基因 ?NEMO，只包含外显子3～10，22 kb大小。它在NEMO基因的端粒处，距离NEMO基因第10外显子约85 kb，与NEMO基因方向相反。翻转重复存在NEMO基因外显子10的下游35.5 kb大小的重复序列内，重复序列始于外显子3上游，止于外显子10下游[5]。假基因不表达，NEMO基因内共有序列NEMO 4～10缺失发生色素失禁病，假基因 ?NEMO基因内该片段缺失不导致发病。日本一个关于IP调查，调查对象10人，其中有一半人发现有基因重排，因此笔者认为NEMO基因重排频率在日本患者与其他国家患者相似[6]。
1.2.3 NEMO基因与G6PD基因重叠 NEMO位于X染色体独立基因组，在着丝点方向，部分NEMO基因与G6PD基因重叠，而两个重叠基因共用一个固定启动子区域（promoterB），这个区域具有双向调节性，G6PD基因改变还没有被发现[7-9]。但有专家认为G6PD基因改变造成IP男性患者致死[10-11]。
G6PD基因缺乏癥是一种酶缺乏的X连锁性遗传性疾病，是一种常见的酶缺乏病，多累及男性，表现为食用蚕豆后出现非免疫性溶血性贫血，杂合子女性也可表现出G6PD基因缺乏症状。人类G6PD基因表现为多态性，几乎G6PD基因所有突变都是点突变，因此导致了氨基酸置换，目前尚未发现大片段G6PD基因突变。
2012年Fuscol等[12]第一次报道IP患者同时存在G6PD基因缺失，该患者无任何G6PD基因缺失典型表现。NEMO缺失引发该患者IP，而G6PD等位基因选择性的覆盖了G6PD缺失所引发的症状，因此该患者无G6PD基因缺失典型表现。
1.3 NEMO基因产物 NEMO基因产物即为NEMO或叫IKKγ，是富含谷氨酰胺的48 000大小的蛋白质，它是IκB激酶复合物组成部分[13]。IκB激酶复合物是由IKKα，IKKβ 和NEMO组成，能激活NF- B信号通道[14]。其中IKKα、IKKβ为具有催化活性的亚单位。
NEMO是IкB激酶（IKK）基本调节亚单位，它编码IKB激酶复合物，这种IKB激酶复合物是核因子（NF）-κB激活过程中的关键酶，IKB激酶与细胞生长、活动、功能维持密切相关。（NF）-κB转录因子是一种和免疫及炎症反应相关的转录因子，能保护细胞免受TNF介导的凋亡。NEMO对于激活（NF）-κB转录因子和对抗肿瘤坏死因子诱导的细胞凋亡是至关重要[15]。NEMO基因突变致使（NF）-kB激活物发生改变，并使得细胞凋亡易感[16]。Sebban等[17]提出，NEMO角质缺陷容易受细菌的感染而破坏，并释放出细胞内容物，释放的细胞内容物能够介导炎性反应，如正常的NEMO细胞释放的干扰素TNF-α和白介素1β。文献[15]中报道的病例有巨大的疣状损伤，可能与NEMO角质缺陷增殖有关。笔者推测大量的疣状损伤可能是NEMO角质缺陷增殖的一种形式。
Thakur等[18]2011年报道了四个IP家庭，这四个家庭中的女儿都通过分子机制明确诊断了IP且都有典型的IP表现。这个分子机制是通过提取被影响的母亲和女儿的DNA，用Bardaro等[19]描述的PCR技术进行分析，确定了NEMO基因（1045 bp）外显子4-10缺陷，这种基因的缺失改变了mRNA第399个核苷酸之后的序列，从而导致翻译出的蛋白质缩短。这项技术还检测到IP共同重排序列，如在NEMO基因上外显子4-10的基因重排，还包括13个新突变单位[18]。由NEMO突变引起的IP患者占到全部患者的60%～80%[20]。在文献[18]中1号和4号家庭的母亲被确定有这段基因的缺陷，其他两个家庭的母亲正常。 西方国家报道了大量的IP患者的研究，其中一些报道在我国也适用[21]。一般而言，中西方的NEMO突变频率是相似的，除了在女性患者身上发现的基因重排外，在男性患者身上这种重排都是致死性的，NEMO的突变包括69种不同的小突变，包括错位、移位、无意义密码子，剪切位点、突变等。
2 IP的症状
2.1 IP皮肤表现 IP皮肤表现临床分为四期：第一期为囊泡期，囊泡内多含嗜酸性粒细胞，亦称炎症反应期，约90%患者发病；第二期为疣状皮疹期，有红斑及水疱，排列成行，出生时即有或出生后2周内显著，常波及四肢和躯干，不侵犯面部，约70%患者发病，是继水疱后在相同部位出现的损害，这些损害通常1岁时消失，也可持续多年；第三期为色素沉着期，表现为奇特的网状色素沉着，约98%患者出现此期皮肤损害；第四期为萎缩期，此期表现为皮肤苍白，斑状萎缩，色素减少，以躯干部损害最显著，至成年期通常不易觉察，萎缩部位皮肤无毛发[1，22]。
2.2 IP神经系统改变表现 除了皮肤损害外，IP患者还有神经系统的表现，包括癫痫、小儿脑病、急性播散性脑脊髓炎、缺血性中風等。IP患者中有神经系统表现的占IP患者总数的30%[23]。大多神经症状表现在新生儿期，极少患者表现在青春期和成人期。MRI检查结果包括脑室周围和白质疾病、出血性疾病、胼胝体发育不全、脑萎缩和小脑发育不全[24]。
2.3 IP口腔及牙齿表现 Mini?等[25]调查的1993-2010年报道的IP患者中，其中有牙齿和口腔的异常占54.38%。所有牙齿和口腔异常的患者中男女比例无差异，牙齿异常常表现为牙齿的畸形、发育异常和出牙延迟。常见的口腔异常表现为唇腭裂和高颚弓[11]。牙齿及口腔的异常往往影响患者的生活质量。但不同于其他IP症状的是牙齿及口腔的异常能够被矫正。
2.4 眼部病变 眼部异常病例占25%～35%，其中严重受累约19%[26]。眼部的表现包括：斜视、视网膜血管的变化、视神经萎缩、小眼畸形和白内障等。早在1998年就有学者发现：IP患儿出生后眼底存在与早产儿视网膜病变、糖尿病、镰状细胞贫血等疾病相似的眼底斑点状血管缺血性改变，视网膜血管异常：动静脉吻合，周边区域低灌注，继发性新生血管形成，视网膜前纤维组织形成，晶状体后团块形成[27]。这提示临床医生对IP新生儿眼底检查及其治疗，有可能改变IP患者眼部异常的预后。
2.5 其他系统损害 其他系统损害还包括骨骼发育异常，如小头畸形、侏儒症、畸形足等。
3 诊断
目前IP的诊断依然依据1993年Landy和Donnai提出的国际公认的诊断标准[28]，其主要内容如下： 有阳性家族史，主要标准如下：a典型皮疹史；b色素沉着；c皮肤毛发损害；d秃顶；e牙齿异常；f视网膜病变；g多次妊娠男胎流产证据。无阳性家族史，主要指标：a典型新生儿期的红斑、水疱，水疱内含嗜酸性粒细胞；b典型躯干部线状色素沉着；c皮肤线状萎缩或秃发。次要指标：a牙齿异常；b秃发；c指甲异常；d视网膜病变。临床诊断标准如下：无阳性家族史至少需要1条主要指标及1条次要指标支持诊断；有阳性家族史有1条临床标准即可诊断。
2013年Mini?等[29]建议将IP诊断标准进行调整。建议如下：主要标准在原有主要标准基础上增加IP患者皮损四个阶段中的任意一个，将多次妊娠男胎流产证据改为次要标准；次要标准在原有次要标准基础上增加了乳房及乳头异常、IP病理学诊断。嗜酸性粒细胞增多及不平衡X-染色体失活研究也可考虑作为IP诊断条件。
除了IP诊断的主要及次要标准外，IP典型IKBKG突变及家庭中相关成员IP诊断，都可考虑IP诊断；如果缺乏一级女性亲属IP诊断及IKBKG突变数据，至少有两个或两个以上主要标准及一个或一个以上次要标准来确诊散发IP病例；如果缺乏一级女性亲属IP诊断但却有IKBKG典型突变，任何一个主要或次要标准都可诊断IP；如果有一级女性亲属IP诊断证据，任何一个主要或至少两个次要标准都可诊断IP[29]。
当累积到中枢系统时可进行MRI和MRS检查，多数学者认为颅脑损害的原因是脑部血管闭锁、缺血和出血。MRI和MRS检查可有如下表现：（1）皮质和皮质下区白质异常短T1长T2信号；（2）脑白质内软化囊腔；（3）大、小脑单侧萎缩和/或胼胝体发育不全；（4）侧脑室扩大，室周白质T2WI高信号；（5）神经元标志物NO乙酰天门冬氨酸减少，乳酸水平增高[15]。利用基因检测诊断IP费用昂贵，不适合普遍投入临床应用。
4 鉴别诊断
本病根据病史及特征性皮肤表现诊断较容易，在疣状皮疹期应与下列疾病进行鉴别。
4.1 新生儿脓疱疮 好发于新生儿，起病急。基本损害为广泛分布的多发性大脓疱，尼氏征阳性，脓疱周围有红晕。疱壁薄，易破溃，破溃后成红色糜烂面。可伴有高热、畏寒等全身中毒症状，严重者可危及生命。脓液细菌培养可见金黄色葡萄球菌或溶血性链球菌生长。IP患儿一般无全身症状。
4.2 先天性大疱性表皮松解症 幼年发病者大多有家族史，皮损多见于四肢关节伸侧及其他易摩擦部位，水疱消退后有糜烂和萎缩，病情较重者可累及黏膜。组织病理表现为表皮下疱，浸润细胞少。色素失禁症极少累及黏膜。
4.3 幼年大疱性类天疱疮 发病年龄大多小于5岁，可以在出生后数周内出现，男孩多见。对称分布于颈部、胸腹部和四肢屈侧，亦可累及掌跖，黏膜损害比成人多见。反复发作3～4年可以自愈。组织病理检查可与色素失禁症鉴别。
4.4 Franceschetti-Jadasson综合征 该病色素呈网状分布，无牙齿异常和眼部损害。
5 结语
尽管基因调节体（NEMO）基因突变导致了IP已经明确，在IP发病过程中是否还有其他突变基因起作用有待于进一步研究。IP是否与G6PD基因有关及相关机制需进一步研究。IP除了上述描述症状外是否还有其他症状有待于进一步发现。 參考文献
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（收稿日期：2013-11-08） （本文编輯：欧丽）