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虽然难治性抑郁症的发生率不低,但治疗有效与无效病例之间在生化上的差别尚无足够多的临床资料。主要问题在于研究者对难治性抑郁症的定义缺乏一致认识。伴有妄想症状或快速循环性情感障碍亚型的抑郁症患者对三环类抗抑郁治疗往往反应不佳。有资料表明5-HT能活动异常可能是某些难治性抑郁症患者的共同特点。