基于网络药理学研究汉黄芩素治疗糖尿病视网膜病变的机制

来源 :沈阳药科大学学报 | 被引量 : 0次 | 上传用户:rrtaobao123
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目的 基于网络药理学筛选汉黄芩素治疗糖尿病视网膜病变(diabeticretinopathy,DR)的特征靶点和分子通路,并通过细胞实验对关键靶点进行初步验证,阐述汉黄芩素治疗DR的作用机制。方法利用中药系统药理学数据库与分析平台(TraditionalChineseMedicineSystemsPharmacologyDatabaseandAnalysisPlatform,TCMSP)筛选出汉黄芩素的作用靶点,利用比较毒理学数据库(ComparativeToxicogenomicsDatabase,CTD)、人类基因功能和网络分析数据库(HumanGeneFunctionAndNetworkAnalysisDatabase,GenCLiP)、DisGeNET和GeneCards数据库筛选出DR的作用相关靶点,利用STRING数据库及Cytoscape3.6.1软件构建蛋白相互作用网络(Protein-Protein-Interaction-Network,PPI),利用注释可视化和集成发现数据库(DatabaseforAnnotationVisualizationandIntegratedDiscovery,DAVID)对靶点进行基因本体(GeneOntology,GO)注释和京都基因与基因组百科全书(KyotoEncyclopediaOfGenesAndGenomes,KEGG)信号通路富集分析。最后通过汉黄芩素干预高浓度D-葡萄糖诱导ARPE-19细胞病变模型实验初步验证相关通路中的核心靶点,在光镜下观察细胞形态,用细胞增殖及毒性检测试剂盒(CellCountingKit-8,CCK8)检测细胞存活率,采用实时荧光定量聚合酶链反应(RealTimeQuantitativePolymeraseChainReaction,RT-qPCR)法分析靶点基因的表达量。结果 筛选出汉黄芩素的潜在靶点204个,与DR相关的靶点313个,汉黄芩素靶点与DR靶点交集后获得30个核心靶点。GO富集分析显示,汉黄芩素主要涉及渗透胁迫响应、膜筏和胰岛素受体底物结合等生物过程。KEGG靶点分析显示,糖尿病并发症的晚期糖基化终末产物-晚期糖基化终末产物受体(AdvancedGlycationEnd-AdvancedGlycationEndReceptor,AGE-RAGE)、内分泌抵抗、表皮生长因子受体(EpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂抵抗和白细胞介素-17(Interleukin-17,IL-17)等信号通路基因富集较多。最后,通过体外ARPE-19细胞实验成功验证糖尿病并发症的AGE-RAGE信号通路中蛋白激酶B(ProteinkinaseB,AKT1)、B淋巴细胞瘤-2基因(B-celllymphoma2,BCL2)和胱天蛋白酶3(Caspase-3,CASP3)是重要靶点,提示汉黄芩素对DR有显著改善作用。结论 利用网络药理学揭示了汉黄芩素通过多靶点、多通路的形式治疗DR疾病,通过体外细胞实验成功验证了AGE-RAGE信号通路中的核心靶点,为进一步阐释汉黄芩素治疗DR的作用机制提供了科学依据。
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