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【摘要】目的 系统评价纤溶酶对进展性脑梗死治疗效果。方法 以“纤溶酶”、“进展性脑梗死”和“进展性缺血性卒中”关键词，检索2004年1月至2021年3月检索中国知网、万方、维普、Pubmed和相关数据库，按照纳入排除的标准进行选择文献，最终选择9篇文献。采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析。结果 ①9项有效性研究提示合并效应量OR=4.39，95%CI（2.10，4.92），Z=5.37，P<0.05，差异有统计学意义。②9项显效性研究提示合并效应量OR=1.76，95%CI（1.37，2.26），Z=4.42，P<0.05，差异有统计学意义。③美国国立卫生院神经功能缺损量表评分提示合并效应量WMD=-3.29，95%CI（-3.68，-2.90），Z=16.3，P<0.05，差异有统计学意义。纳入各组均无致死性出血，提示纤溶酶使用较为安全。结论 纤溶酶能有效改善进展性脑梗死预后，对进展性脑梗死治疗效果较好。但是本研究纳入文献质量较低，且缺乏相关外文文献，存在一定偏倚，故一定程度影响可信度;期待更多高质量、长期、大样本研究证实该项结论。
【关键词】纤溶酶;进展性脑梗死;效果;神经功能缺损量表;Meta分析
【中图分类号】R338.23 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328（2021）07-012-03
脑梗死是脑血管病中的最常见类型，是严重的致死、致残性疾病。脑梗死的治疗以溶栓最为有效，由于时间窗、医院条件的限制，实际工作中能够溶栓的病人较少;其中又以进展性脑梗死较为常见;进展性脑梗死在临床治疗中较为棘手，其致死率和致残率均较高，值得每一个神经科医生重视。现代药理学研究证明[1]，纤溶酶具有独特的降纤、解聚、改善循环、营养神经、促进侧枝循环建立等多重作用，能快速恢复缺血半暗带血供、缩小梗死面积。脑梗死急性期病情如果进展尽快使用纤溶酶能够较好地促进脑梗死患者神经功能恢复，较好地改善其预后。既往脑梗死病情进展可使用的药物有限，纤溶酶能否改善进展性脑梗死预后尚缺乏系统评价。本研究采用Meta分析方法对纤溶酶治疗进展性脑梗死进行文献综述的系统评价，以便更加有效地评价其在进展性脑梗死中的作用。
1 资料与方法
1.1 研究对象 中文文献检索以“纤溶酶”、“进展性脑梗死”或“进展性缺血性卒中”关键词，英文文献检索以“plasminogen”or“Fibrinolytic enzyme”，“progressive cerebral infarction” or “progressive ischemic stroke”为关键词，检索2004年1月至2018年3月的中国知网、万方、维普、Pubmed和相关数据库。
1.2 纳入标准 ①进展性脑梗死的诊断标准符合我国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准：经颅脑CT或MRI检查证实，起病6h后经正规治疗在1周以内病情仍有进行性加重。②提供治疗前、后患者的美国国立卫生院神经功能缺损量表（ national institute of health stroke scale，NIHSS） 评分。③临床疗效的评定标准参照脑卒中患者的NIHSS评分标准和临床疗效评定标准进行，其中，临床疗效判定依据为NIHSS评分的减少幅度，减少90% 以上认为基本痊愈，减少46%～90%认为显著进步，减少20%～45% 认为进步，减少不足 20% 或神经功能缺损评分增高认为无效[2]。
1.3 排除标准 ①除常规用药外，治疗组联合其他干预药物的;②综述、基础研究等相关文献;③重复文献;④描述性研究。
1.4 疗效判定标准 ①有效： 將基本痊愈、显著进步以及进步合并为有效，其余合并为无效; ②显效： 将基本痊愈、显著进步合并为显效。
1.5 统计学方法 采用RevMan5.3软件进行Meta分析。若检验无异质性，采用固定效应模型进行数据合并分析。若研究间有异质性，则采用随机效应模型进行Meta分析。采用漏斗图分析发表偏倚。
2 结果
2.1 文献概况
2.1.1 文献检索结果 最初电子检索到47篇文献，经过逐层筛选，依据纳入排除标准有38篇文献被排除，最后有9篇文献被纳入。9篇文献中具体到神经功能缺损评分的有6篇（见表1）
2.1.2 文献质量分析 纳入研究的文献均描述了随机分组，未描述盲法。
2.2 Meta分析结果
2.2.1 有效性分析 共纳入9个研究，异质性检验结果提示无明显统计学异质性（x2=3.11， P = 0.93 ），采用固定效应模型 Meta 分析。综合检验结果：合并效应量OR=4.39，95%CI（2.10，4.92），Z=5.37，P<0.05，其差异有统计学意义，提示纤溶酶有效治疗进展性脑梗死总体有效性优于对照组。（图1）
2.2.2 显效性分析 共纳入9个文献，同质性分析提示异质性稍大（x2=18.19，P=0.02），采用随机效应模型分析，综合结果提示，合并效应量OR=1.76，95%CI（1.37，2.26），Z=4.42，P<0.05，提示纤溶酶治疗进展性脑梗死有效性优于对照组（图2）。
2.2.3 神经功能缺损评分 9篇文献中有6篇提到神经功能缺损评分，同质性检验提示同质性较好（x2=7.11，P=0.21），采用固定效应模型。综合结果检验，合并效应量WMD=-3.29，95%CI（-3.68，-2.90），Z=16.3，P<0.05，提示纤溶酶可有效改善进展性脑梗死患者的神经功能缺损评分（图3）。 2.3 不良反应 纳入的9篇文献均提及不良反应有1例体积牙龈出血未停药，给予对症处理后缓解;1例体积头晕头痛，给予减慢滴速后好转，其余各例均未提及明显不良反应，提示纤溶酶治疗安全性较高。
2.4 发表偏倚分析 图形左半部分存在部分缺如，提示此次研究存在一定的偏倚，可能存在部分阴性结果（图4）。
3 讨论
3.1 纤溶酶治疗进展性脑梗死效果分析 进展性脑梗死是临床中常遇到的难题，主要表现在脑梗死患者过程中在治疗过程中病情出现恶化，其原有的神经功能进一步丧失[12]。进展性脑梗死治疗比较困难，患者以及家属常产生误会以及失望，导致患者治疗信心的丧失，甚至产生医疗纠纷[13]。进展性脑梗死可能的发病原因是[14]： 动脉粥样硬化;动脉血栓脱落或者心脏血栓脱落;原位血栓蔓延;大血管狭窄的基础上发生远端血流减少;继发的脑水肿加重神经功能损伤;感染、高血糖、难以控制的高血压等加重神经功能损伤。脑梗死患者的纤溶酶原、凝血因子Ⅹ等致凝因子活性明显亢进，纤维蛋白原浓度增高，血液黏稠度增加[15]。脑梗死患者普遍存在机体内存在凝血功能的过度亢进，进展性脑梗死患者变化尤为明显，血浆纤维蛋白原的过度升高促进了血栓在血管内的进一步扩大，造成动脉血管以及侧支循环的阻塞，导致了脑梗死患者症状的进一步加重[16]。血浆纤维蛋白原是是血栓形成的高危因素[17][18]。纤溶酶能够使纤维蛋白原和纤维蛋白分解为小分子片段。纤溶酶是一种外源性蛋白酶，能影响血液粘度及血流速度，一方面可以降解机体最新形成的血栓纤维蛋白，从而减少血栓的形成;另一方面其形成E碎片，其特异性较强，能竞争性地抑制凝血酶的活性，抑制血小板的聚集和粘附[19][20][21]。纤溶酶能够直接诱导血管内皮细胞释放出组织型纤维蛋白激活物（t-PA）。t-PA能够选择性地和血栓表面的纤维蛋白结合;纤溶酶对结合后的纤维蛋白有较高的亲和力，能够降解纤维蛋白酶原为纤溶酶[22]，从而达到间接溶栓的作用;从而改善血液血液流动性，降低血液黏度，抑制红细胞的聚集，防止血栓增大，提高红细胞的变形能力，从而改善微循环，增加毛细血管血供[23]。纤溶酶能够促进缺血区侧支循环的建立，对毛细血管再生有积极作用，可改善缺血区微循环[24]。纤溶酶还拥有神经营养作用，可以营养并修复受损细胞，促进神经功能的恢复[25]。纤溶酶在体内的半衰期较长，可以达到6.3h，一次给药24小时后，血液流变学项指标仍有改善，药物有足够的时间随血液循环到脑梗死病灶。纤溶酶溶栓不仅不会引起过度的纤溶，从而能够有效避免以往溶解血栓的同时有出血的副作用。综上所述，对于进展性脑梗死病人，纤溶酶是较好的替代品。
Meta分析指的是对某一个特定的研究问题的多中心研究结果进行荟萃分析的过程，其明显增大了样本量，减少了随机误差所造成的假阴性、假阳性的可能性，增大了检验效能，进而为临床上某些不确定问题提供较为可靠的结论[26]。本次Meta分析意义在于纤溶酶用于进展性脑梗死患者，能否改善功能缺损，共纳入9个研究，分别对其中的有效性、显效性及神经功能缺损评分进行Meta分析，结果显示纤溶酶对于进展性脑梗死效果较好，能有效组织脑梗死进展，值得在临床上推广。
3.2 不良反应 在纳入的9篇文献中，1篇报告发生非致死性出血，未停止给予纤溶酶，单纯给予对症处理后明显缓解;1篇文献报道有头晕头晕，给予减慢低速后明显好转;各篇文献均未报道致死性出血等较为明显的副作用，最终提示纤溶酶治疗安全性较高。
3.3 局限性 Meta分析属于观察性研究，因而其结果一定程度上会受到偏移、混杂等多种因素的影响而导致其可能不够准确。本分析所纳入的9个研究均提到为随机对照试验，属于随机分组，但是所有研究均未明确指出是否采用分配隐藏，未提及是否双盲，其研究设计及质量可能存在部分不足，导致纳入文献质量可能偏低，一定程度影响文献质量;另外，本Meta分析中纳入地区人群、患者精神状态、性别、体重等各种因素可能会对结果产生影响;由于未检索到外文文献，国内文献质量可能相对较差，以及可能的阴性结果文献未发表，可能会对结果产生影响;采用倒漏斗图评价发表偏移，显示部分倒漏斗图不对称，可能存在发表偏倚，另外纤溶酶对进展性脑梗死远期疗效如何未作具体研究，未检测患者远期疗效可能也影响结果的准确性。
总之，本Meta分析结果显示纤溶酶可有效阻止进展性脑梗死患者临床症状进展，为进展性脑梗死的治疗提供了一种崭新的有效的选择。不可否认，目前对纤溶酶治疗进展性脑梗死的临床研究均存在不同程度的设计及质量上的问题，各种对照试验不够严谨，故仍需要开展更多严谨的的大样本、多中心随机对照临床试验以获得进一步的证据，并对其安全性作进一步的评估。
4 参考文献：
[1] 全国第四届脑血管学术会议.脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准及临床疗效评定标准[J].中华神经科杂志，1996，29（6）：381-383.
[2] 徐英桢.纤溶酶辅助治疗进展性缺血性脑卒中26例[J].医药导报.2009，（7）：875-876.
[3] 李子渊，王翔.纤溶酶联合治疗进展型脑梗死患者的疗效观察[J].热带医学杂志.2012，（8）：1004-1006.
[4] 石国霰，赵子赫，李应华，蒋盼.纤溶酶治疗 86 例缺血性进展性卒中的临床疗效及安全性观察（J）.湖南中医药大学学报2016/专集：国际数字医学会数字中医药分会成立大会暨首届数字中医药学术交流会论文集 2015.22（9）：412-415.
[5] 赵洪鉴， 陈加容. 纤溶酶治疗进展性脑梗死30例临床观察[J].中国当代医药，2010， 17（11）：61-62.
[6] 高秀菊.纤溶酶治疗进展性脑梗死的疗效观察[J].微循环学杂志.2005，（4）.
[7] 刘爱菊，刘卫民，王爱枝.纤溶酶治疗进展性脑梗死的疗效观察[J].中国实用神经疾病杂志.2006，（5）：80-81.
[8] 闫鹏， 姜玲.纤溶酶治疗进展性脑梗死的临床观察[J]. 中國现代医药杂志， 2011， （4）：98-99.
[9] 宋大伟，于红日，宋忠举.纤溶酶治疗进展性脑梗死疗效观察[J].黑龙江医学.2015，（5）：557.
[10]纪德玉.纤溶酶治疗进展性脑梗死的临床疗效评价[J].中国伤残医学， 2014（11）：129-130.
作者简介：张乾坤，男，汉族，1991年10月出生，河南商丘人，神内硕士研究生，现在住院医师，，研究方向：脑血管病。
【关键词】纤溶酶;进展性脑梗死;效果;神经功能缺损量表;Meta分析
【中图分类号】R338.23 【文献标识码】A 【文章编号】2026-5328（2021）07-012-03
脑梗死是脑血管病中的最常见类型，是严重的致死、致残性疾病。脑梗死的治疗以溶栓最为有效，由于时间窗、医院条件的限制，实际工作中能够溶栓的病人较少;其中又以进展性脑梗死较为常见;进展性脑梗死在临床治疗中较为棘手，其致死率和致残率均较高，值得每一个神经科医生重视。现代药理学研究证明[1]，纤溶酶具有独特的降纤、解聚、改善循环、营养神经、促进侧枝循环建立等多重作用，能快速恢复缺血半暗带血供、缩小梗死面积。脑梗死急性期病情如果进展尽快使用纤溶酶能够较好地促进脑梗死患者神经功能恢复，较好地改善其预后。既往脑梗死病情进展可使用的药物有限，纤溶酶能否改善进展性脑梗死预后尚缺乏系统评价。本研究采用Meta分析方法对纤溶酶治疗进展性脑梗死进行文献综述的系统评价，以便更加有效地评价其在进展性脑梗死中的作用。
1 资料与方法
1.1 研究对象 中文文献检索以“纤溶酶”、“进展性脑梗死”或“进展性缺血性卒中”关键词，英文文献检索以“plasminogen”or“Fibrinolytic enzyme”，“progressive cerebral infarction” or “progressive ischemic stroke”为关键词，检索2004年1月至2018年3月的中国知网、万方、维普、Pubmed和相关数据库。
1.2 纳入标准 ①进展性脑梗死的诊断标准符合我国第四届脑血管病学术会议修订的诊断标准：经颅脑CT或MRI检查证实，起病6h后经正规治疗在1周以内病情仍有进行性加重。②提供治疗前、后患者的美国国立卫生院神经功能缺损量表（ national institute of health stroke scale，NIHSS） 评分。③临床疗效的评定标准参照脑卒中患者的NIHSS评分标准和临床疗效评定标准进行，其中，临床疗效判定依据为NIHSS评分的减少幅度，减少90% 以上认为基本痊愈，减少46%～90%认为显著进步，减少20%～45% 认为进步，减少不足 20% 或神经功能缺损评分增高认为无效[2]。
1.3 排除标准 ①除常规用药外，治疗组联合其他干预药物的;②综述、基础研究等相关文献;③重复文献;④描述性研究。
1.4 疗效判定标准 ①有效： 將基本痊愈、显著进步以及进步合并为有效，其余合并为无效; ②显效： 将基本痊愈、显著进步合并为显效。
1.5 统计学方法 采用RevMan5.3软件进行Meta分析。若检验无异质性，采用固定效应模型进行数据合并分析。若研究间有异质性，则采用随机效应模型进行Meta分析。采用漏斗图分析发表偏倚。
2 结果
2.1 文献概况
2.1.1 文献检索结果 最初电子检索到47篇文献，经过逐层筛选，依据纳入排除标准有38篇文献被排除，最后有9篇文献被纳入。9篇文献中具体到神经功能缺损评分的有6篇（见表1）
2.1.2 文献质量分析 纳入研究的文献均描述了随机分组，未描述盲法。
2.2 Meta分析结果
2.2.1 有效性分析 共纳入9个研究，异质性检验结果提示无明显统计学异质性（x2=3.11， P = 0.93 ），采用固定效应模型 Meta 分析。综合检验结果：合并效应量OR=4.39，95%CI（2.10，4.92），Z=5.37，P<0.05，其差异有统计学意义，提示纤溶酶有效治疗进展性脑梗死总体有效性优于对照组。（图1）
2.2.2 显效性分析 共纳入9个文献，同质性分析提示异质性稍大（x2=18.19，P=0.02），采用随机效应模型分析，综合结果提示，合并效应量OR=1.76，95%CI（1.37，2.26），Z=4.42，P<0.05，提示纤溶酶治疗进展性脑梗死有效性优于对照组（图2）。
2.2.3 神经功能缺损评分 9篇文献中有6篇提到神经功能缺损评分，同质性检验提示同质性较好（x2=7.11，P=0.21），采用固定效应模型。综合结果检验，合并效应量WMD=-3.29，95%CI（-3.68，-2.90），Z=16.3，P<0.05，提示纤溶酶可有效改善进展性脑梗死患者的神经功能缺损评分（图3）。 2.3 不良反应 纳入的9篇文献均提及不良反应有1例体积牙龈出血未停药，给予对症处理后缓解;1例体积头晕头痛，给予减慢滴速后好转，其余各例均未提及明显不良反应，提示纤溶酶治疗安全性较高。
2.4 发表偏倚分析 图形左半部分存在部分缺如，提示此次研究存在一定的偏倚，可能存在部分阴性结果（图4）。
3 讨论
3.1 纤溶酶治疗进展性脑梗死效果分析 进展性脑梗死是临床中常遇到的难题，主要表现在脑梗死患者过程中在治疗过程中病情出现恶化，其原有的神经功能进一步丧失[12]。进展性脑梗死治疗比较困难，患者以及家属常产生误会以及失望，导致患者治疗信心的丧失，甚至产生医疗纠纷[13]。进展性脑梗死可能的发病原因是[14]： 动脉粥样硬化;动脉血栓脱落或者心脏血栓脱落;原位血栓蔓延;大血管狭窄的基础上发生远端血流减少;继发的脑水肿加重神经功能损伤;感染、高血糖、难以控制的高血压等加重神经功能损伤。脑梗死患者的纤溶酶原、凝血因子Ⅹ等致凝因子活性明显亢进，纤维蛋白原浓度增高，血液黏稠度增加[15]。脑梗死患者普遍存在机体内存在凝血功能的过度亢进，进展性脑梗死患者变化尤为明显，血浆纤维蛋白原的过度升高促进了血栓在血管内的进一步扩大，造成动脉血管以及侧支循环的阻塞，导致了脑梗死患者症状的进一步加重[16]。血浆纤维蛋白原是是血栓形成的高危因素[17][18]。纤溶酶能够使纤维蛋白原和纤维蛋白分解为小分子片段。纤溶酶是一种外源性蛋白酶，能影响血液粘度及血流速度，一方面可以降解机体最新形成的血栓纤维蛋白，从而减少血栓的形成;另一方面其形成E碎片，其特异性较强，能竞争性地抑制凝血酶的活性，抑制血小板的聚集和粘附[19][20][21]。纤溶酶能够直接诱导血管内皮细胞释放出组织型纤维蛋白激活物（t-PA）。t-PA能够选择性地和血栓表面的纤维蛋白结合;纤溶酶对结合后的纤维蛋白有较高的亲和力，能够降解纤维蛋白酶原为纤溶酶[22]，从而达到间接溶栓的作用;从而改善血液血液流动性，降低血液黏度，抑制红细胞的聚集，防止血栓增大，提高红细胞的变形能力，从而改善微循环，增加毛细血管血供[23]。纤溶酶能够促进缺血区侧支循环的建立，对毛细血管再生有积极作用，可改善缺血区微循环[24]。纤溶酶还拥有神经营养作用，可以营养并修复受损细胞，促进神经功能的恢复[25]。纤溶酶在体内的半衰期较长，可以达到6.3h，一次给药24小时后，血液流变学项指标仍有改善，药物有足够的时间随血液循环到脑梗死病灶。纤溶酶溶栓不仅不会引起过度的纤溶，从而能够有效避免以往溶解血栓的同时有出血的副作用。综上所述，对于进展性脑梗死病人，纤溶酶是较好的替代品。
Meta分析指的是对某一个特定的研究问题的多中心研究结果进行荟萃分析的过程，其明显增大了样本量，减少了随机误差所造成的假阴性、假阳性的可能性，增大了检验效能，进而为临床上某些不确定问题提供较为可靠的结论[26]。本次Meta分析意义在于纤溶酶用于进展性脑梗死患者，能否改善功能缺损，共纳入9个研究，分别对其中的有效性、显效性及神经功能缺损评分进行Meta分析，结果显示纤溶酶对于进展性脑梗死效果较好，能有效组织脑梗死进展，值得在临床上推广。
3.2 不良反应 在纳入的9篇文献中，1篇报告发生非致死性出血，未停止给予纤溶酶，单纯给予对症处理后明显缓解;1篇文献报道有头晕头晕，给予减慢低速后明显好转;各篇文献均未报道致死性出血等较为明显的副作用，最终提示纤溶酶治疗安全性较高。
3.3 局限性 Meta分析属于观察性研究，因而其结果一定程度上会受到偏移、混杂等多种因素的影响而导致其可能不够准确。本分析所纳入的9个研究均提到为随机对照试验，属于随机分组，但是所有研究均未明确指出是否采用分配隐藏，未提及是否双盲，其研究设计及质量可能存在部分不足，导致纳入文献质量可能偏低，一定程度影响文献质量;另外，本Meta分析中纳入地区人群、患者精神状态、性别、体重等各种因素可能会对结果产生影响;由于未检索到外文文献，国内文献质量可能相对较差，以及可能的阴性结果文献未发表，可能会对结果产生影响;采用倒漏斗图评价发表偏移，显示部分倒漏斗图不对称，可能存在发表偏倚，另外纤溶酶对进展性脑梗死远期疗效如何未作具体研究，未检测患者远期疗效可能也影响结果的准确性。
总之，本Meta分析结果显示纤溶酶可有效阻止进展性脑梗死患者临床症状进展，为进展性脑梗死的治疗提供了一种崭新的有效的选择。不可否认，目前对纤溶酶治疗进展性脑梗死的临床研究均存在不同程度的设计及质量上的问题，各种对照试验不够严谨，故仍需要开展更多严谨的的大样本、多中心随机对照临床试验以获得进一步的证据，并对其安全性作进一步的评估。
4 参考文献：
[1] 全国第四届脑血管学术会议.脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准及临床疗效评定标准[J].中华神经科杂志，1996，29（6）：381-383.
[2] 徐英桢.纤溶酶辅助治疗进展性缺血性脑卒中26例[J].医药导报.2009，（7）：875-876.
[3] 李子渊，王翔.纤溶酶联合治疗进展型脑梗死患者的疗效观察[J].热带医学杂志.2012，（8）：1004-1006.
[4] 石国霰，赵子赫，李应华，蒋盼.纤溶酶治疗 86 例缺血性进展性卒中的临床疗效及安全性观察（J）.湖南中医药大学学报2016/专集：国际数字医学会数字中医药分会成立大会暨首届数字中医药学术交流会论文集 2015.22（9）：412-415.
[5] 赵洪鉴， 陈加容. 纤溶酶治疗进展性脑梗死30例临床观察[J].中国当代医药，2010， 17（11）：61-62.
[6] 高秀菊.纤溶酶治疗进展性脑梗死的疗效观察[J].微循环学杂志.2005，（4）.
[7] 刘爱菊，刘卫民，王爱枝.纤溶酶治疗进展性脑梗死的疗效观察[J].中国实用神经疾病杂志.2006，（5）：80-81.
[8] 闫鹏， 姜玲.纤溶酶治疗进展性脑梗死的临床观察[J]. 中國现代医药杂志， 2011， （4）：98-99.
[9] 宋大伟，于红日，宋忠举.纤溶酶治疗进展性脑梗死疗效观察[J].黑龙江医学.2015，（5）：557.
[10]纪德玉.纤溶酶治疗进展性脑梗死的临床疗效评价[J].中国伤残医学， 2014（11）：129-130.
作者简介：张乾坤，男，汉族，1991年10月出生，河南商丘人，神内硕士研究生，现在住院医师，，研究方向：脑血管病。