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摘要：为不断提高临床试验的质量控制水平， 笔者结合实际工作中的经验， 归纳、总结了体外诊断试剂临床试验的关键点，基于此，本文根据实际情况论述了定量体外诊断试剂临床试验统计方法分析以及质量控制措施。
关键词：体外诊断试剂;临床试验;统计
1、临床试验机构选择要求
体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。
自2019年1月1日起，医疗器械（包括体外诊断试剂）临床试验申办者应当选取已经在备案系统备案的医疗器械临床试验机构，按照《医疗器械临床试验质量管理规范》（食品药品监管总局国家卫生计生委令第25号）和《体外诊断试剂注册管理办法》（食品药品监管总局令第5号）的有关要求开展临床试验。
临床试验单位应具有相适应的专业技术人员、仪器设备、场地等，除特殊使用目的体外诊断试剂外，临床试验都应于相适应的临床科室开展，以确保整个临床试验能够有效顺利开展。
2、伦理审查方面要求
临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则，必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的風险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。受试者的权益、安全和健康必须高于科学和社会利益。为受试者保密，尊重个人隐私。防止受试者因检测结果而受到歧视或伤害。
3、定量体外诊断试剂临床试验统计方法分析
3.1、偏倚估计
把允许误差范围内的限值和医学决定水平预期间的可信区域进行对比，可以看出规定的允许误差的限值要大于预期偏倚可信区间的限值[2]。实验系统是可以被接受的。但如果该允许误差的限值小于预期偏倚可信区间的限值，那么实验系统是不可以被接受的。
3.2、Bland-Altman
Bland-Altman 主要是以均值做横轴，差值来做纵轴，运用两者数据的均值和差值来做散点图。在计算插值的均值及差值的分布范围时，应该将百分之九十五的差值归为一致性的界限范围内。因此我们应详细的研究分析一致性界限和散点分布位置。与临床可接受的界限值进行比对。达到一致才能被临床所认可。两种方法的一致性也比较好可以互相交换。但是根据检测项目的不一样，那么所用的方法也要根据实际情况进行变通，根据临床可接受范围的界限值不一样，其余预期所用的用途有关，从而可以对照室间质评的规定。如果本量不大， 受到抽样误差的影响，可以考虑LoA 的LoA CI。临床试验统计分析不仅只是用两种试剂的结果差值反映一致性。另外还可以利用差值和均值的百分比来对其进行Bland-Altman 研究。因其测试结果的差值及比值试剂都与测量值。有所关联，所以两差值和比值的均值应为横坐标。Bland-Altman 方法在使用分析期间必须要注意很多方面，其应用条件是非常重要的一个点。首先两者的测量结果的差值都应该顺应其正态的分布。在这里差值不会受测试结果变化的扩大产生变化。进行一致性分析的时候，通常情况下不提议通过检验来评估试剂的检测结果中的一致性。利用配对t 检验对于其差异性进行测检，这并不是对于一致性的检验标志。不过配对t 的检验比较主要的一个点是用来比较均数的差异。可以很明确的看出，它只能反映总体均数相同的可能性，但是不能反映数据的一致性，就算对于系统的误差反映强烈，也无法很严谨的检测出随机的误差。
3.3、相关性分析
在进行相关性分析的前提工作是要对离群值进行检验，离群值的规定标准是不能超过2.5%。通常用散点图来辅助分析相关的分析，我们可以把考核试剂的每次测定值作为Y 轴，对比试剂测定值作为X 轴来作散点图进行分析。线性相关系数反映的是两变量线性关系的密切程度，无法评价两系统的随机误差和系统误差。 线性范围太短，则停止评价，如若超出线性则要删除非线性段，在线性范围内的可以增加分段统计。
3.4、回归分析
在对回归分析时通常采用的方法是直线回归分析，Deming 回归和Passing-Bablok 回归，这三种方法的特点是方程的基本形式都一致。以前的回归分析都是正太分布的，这样分布是为了更好的观察到对照试剂有无无明显的系统误差，如果试剂存在误差或导致不能满足最小二乘法估计的条件时，可选择采用Deming 回归法。Deming 回归法，考虑到了试剂的误差，假设试剂的标准差比值恒定。如果是异常值相差较多的可选用Passing-Bablok 法。
3.5、配对t 检验或配对符号秩和检验
定量体外诊断试剂临床试验一般采用对比系统和试验系统对同一个样本进行检测，可采用配对设计定量资料。配对设计定量资料分为配对t 检验或Wilcoxon配对符号秩和检验，配对t 检验是对2 种检测系统检验结果差值的总体均数是否为0 的检验，配对秩和检验是对2 种检测系统检验结果的差值的总体中位数是否为0 的检验。当检验结果的差值符合正态分布时可采用配对t 检验， 当差值结果偏离正态分布较大时可采用Wilcoxon 配对符号秩和检验。配对t 检验主要检验的是2 个检验系统的系统误差是否有差异，是对“差异”的检验，对系统误差敏感，对随机误差不敏感，不能解决一致性问题。配对符号秩和检验省略了具体的值，只是对样本进行排序，适用范围广，但检验效率不如配对t 检验高。当假设检验H0不真时，配对符号秩和检验犯第二类错误的可能性大于配对t 检验。
4、结论
在临床试验的统计分析方法有很多种，但是每种分析方法都有特殊的局限性，在定量体外诊断试剂临床一致性评价过程中，研究人员应充分了解各种统计方法的优缺点和使用条件，兼顾系统误差和随机误差对试验结果的影响，结合产品临床检测意义，确定统计方法。
参考文献：
[1]陈晓云，张倩，王思洁，樊民胜，刘胜.临床检验血样本科研再利用的伦理考量[J].中国医学伦理学，2016
关键词：体外诊断试剂;临床试验;统计
1、临床试验机构选择要求
体外诊断试剂的临床试验（包括与已上市产品进行的比较研究试验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。
自2019年1月1日起，医疗器械（包括体外诊断试剂）临床试验申办者应当选取已经在备案系统备案的医疗器械临床试验机构，按照《医疗器械临床试验质量管理规范》（食品药品监管总局国家卫生计生委令第25号）和《体外诊断试剂注册管理办法》（食品药品监管总局令第5号）的有关要求开展临床试验。
临床试验单位应具有相适应的专业技术人员、仪器设备、场地等，除特殊使用目的体外诊断试剂外，临床试验都应于相适应的临床科室开展，以确保整个临床试验能够有效顺利开展。
2、伦理审查方面要求
临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则，必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。研究者应考虑临床试验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或试验结果对受试者的風险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。对于例外情况，如客观上不可能获得受试者的知情同意或该临床试验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情同意。受试者的权益、安全和健康必须高于科学和社会利益。为受试者保密，尊重个人隐私。防止受试者因检测结果而受到歧视或伤害。
3、定量体外诊断试剂临床试验统计方法分析
3.1、偏倚估计
把允许误差范围内的限值和医学决定水平预期间的可信区域进行对比，可以看出规定的允许误差的限值要大于预期偏倚可信区间的限值[2]。实验系统是可以被接受的。但如果该允许误差的限值小于预期偏倚可信区间的限值，那么实验系统是不可以被接受的。
3.2、Bland-Altman
Bland-Altman 主要是以均值做横轴，差值来做纵轴，运用两者数据的均值和差值来做散点图。在计算插值的均值及差值的分布范围时，应该将百分之九十五的差值归为一致性的界限范围内。因此我们应详细的研究分析一致性界限和散点分布位置。与临床可接受的界限值进行比对。达到一致才能被临床所认可。两种方法的一致性也比较好可以互相交换。但是根据检测项目的不一样，那么所用的方法也要根据实际情况进行变通，根据临床可接受范围的界限值不一样，其余预期所用的用途有关，从而可以对照室间质评的规定。如果本量不大， 受到抽样误差的影响，可以考虑LoA 的LoA CI。临床试验统计分析不仅只是用两种试剂的结果差值反映一致性。另外还可以利用差值和均值的百分比来对其进行Bland-Altman 研究。因其测试结果的差值及比值试剂都与测量值。有所关联，所以两差值和比值的均值应为横坐标。Bland-Altman 方法在使用分析期间必须要注意很多方面，其应用条件是非常重要的一个点。首先两者的测量结果的差值都应该顺应其正态的分布。在这里差值不会受测试结果变化的扩大产生变化。进行一致性分析的时候，通常情况下不提议通过检验来评估试剂的检测结果中的一致性。利用配对t 检验对于其差异性进行测检，这并不是对于一致性的检验标志。不过配对t 的检验比较主要的一个点是用来比较均数的差异。可以很明确的看出，它只能反映总体均数相同的可能性，但是不能反映数据的一致性，就算对于系统的误差反映强烈，也无法很严谨的检测出随机的误差。
3.3、相关性分析
在进行相关性分析的前提工作是要对离群值进行检验，离群值的规定标准是不能超过2.5%。通常用散点图来辅助分析相关的分析，我们可以把考核试剂的每次测定值作为Y 轴，对比试剂测定值作为X 轴来作散点图进行分析。线性相关系数反映的是两变量线性关系的密切程度，无法评价两系统的随机误差和系统误差。 线性范围太短，则停止评价，如若超出线性则要删除非线性段，在线性范围内的可以增加分段统计。
3.4、回归分析
在对回归分析时通常采用的方法是直线回归分析，Deming 回归和Passing-Bablok 回归，这三种方法的特点是方程的基本形式都一致。以前的回归分析都是正太分布的，这样分布是为了更好的观察到对照试剂有无无明显的系统误差，如果试剂存在误差或导致不能满足最小二乘法估计的条件时，可选择采用Deming 回归法。Deming 回归法，考虑到了试剂的误差，假设试剂的标准差比值恒定。如果是异常值相差较多的可选用Passing-Bablok 法。
3.5、配对t 检验或配对符号秩和检验
定量体外诊断试剂临床试验一般采用对比系统和试验系统对同一个样本进行检测，可采用配对设计定量资料。配对设计定量资料分为配对t 检验或Wilcoxon配对符号秩和检验，配对t 检验是对2 种检测系统检验结果差值的总体均数是否为0 的检验，配对秩和检验是对2 种检测系统检验结果的差值的总体中位数是否为0 的检验。当检验结果的差值符合正态分布时可采用配对t 检验， 当差值结果偏离正态分布较大时可采用Wilcoxon 配对符号秩和检验。配对t 检验主要检验的是2 个检验系统的系统误差是否有差异，是对“差异”的检验，对系统误差敏感，对随机误差不敏感，不能解决一致性问题。配对符号秩和检验省略了具体的值，只是对样本进行排序，适用范围广，但检验效率不如配对t 检验高。当假设检验H0不真时，配对符号秩和检验犯第二类错误的可能性大于配对t 检验。
4、结论
在临床试验的统计分析方法有很多种，但是每种分析方法都有特殊的局限性，在定量体外诊断试剂临床一致性评价过程中，研究人员应充分了解各种统计方法的优缺点和使用条件，兼顾系统误差和随机误差对试验结果的影响，结合产品临床检测意义，确定统计方法。
参考文献：
[1]陈晓云，张倩，王思洁，樊民胜，刘胜.临床检验血样本科研再利用的伦理考量[J].中国医学伦理学，2016