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【摘要】 目的：评估急性心肌梗死患者介入围手术期强化应用瑞舒伐他汀对造影剂肾病的防治作用。方法：选取2012-2013年本院收治的急性心肌梗死行急诊PCI手术的患者202例，分为瑞舒伐他汀组100例，对照组102例，瑞舒伐他汀组患者从入选开始每晚服用瑞舒伐他汀20 mg，并持续至术后3 d，后改为10 mg/d直至出院；对照组患者术前服用瑞舒伐他汀10 mg，直至出院。患者于术前、术后72 h测定患者的血流变指数，尿结晶计数及分类，尿蛋白/尿β2微球蛋白比值，同时观察患者造影剂肾病的发生率。结果：瑞舒伐他汀组造影剂肾病的发生率为6.00%，明显低于对照组的11.76%，比较差异有统计学意义（P<0.05）。血流变指数、尿结晶计数及尿蛋白/尿β2微球蛋白比值与造影剂肾病高度相关，瑞舒伐他汀组可显著降低上述指标。结论：在急性心肌梗死介入围手术期强化应用瑞舒伐他汀可显著降低造影剂肾病的发生率，瑞舒伐他汀可通过降低患者尿造影剂结晶计数与造影肾病的发病密切相关。
【关键词】 急性心肌梗死； 造影剂肾病； 瑞舒伐他汀； 尿结晶
造影剂肾病（Contrast-induced Nephropathy， CIN）是指在排除其他肾脏损害因素，使用造影剂后2～3 d内出现血肌酐与基线相比上升0.5 mg/dL或25%以上的肾损害[1]。目前，CIN已成为经皮冠脉血管成形术（Percanetous Coronary Intervention， PCI）后继支架内再狭窄，支架内血栓形成后第三大并发症。急性心肌梗死患者PCI术后因心肌水肿收缩力下降导致肾脏低灌注，致使CIN发生率高，且心肌梗死与CIN互为因果使得此类患者致死率及致残率也大大提高[2-3]。此外，CIN起病隐匿，基层医院对此病认识不够，目前亟待造影前对患者的危险因素及病情进展进行早期评估，并尽可能祛除可逆性的危险因素。面对造影剂日益广泛的应用、高危人群的不断增多以及CIN患者不良的预后，探索有效预防CIN的策略显得十分必要。他汀类是心血管疾病最常用的药物之一，动物试验和临床试验都显示，其具有调脂以外的肾脏保护作用，因而探索他汀类药物是否可以预防急性心肌梗死患者CIN的发生及其相关机制，具有巨大的临床意义。基于以上原因，本研究以急性ST段抬高心梗（ST-Element Myocardial Infarction， STEMI）患者为研究对象，通过观察强化与非强化瑞舒伐他汀对PCI术后CIN的防治作用，阐述相关可能机制，取得了良好的临床效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2012-2013年本院收治的急性ST段抬高型心肌梗死患者202例，其中男169例，女33例，平均年龄（56.1±12.4）岁。入选标准：年龄45～70岁，所有患者诊断均为急性ST段抬高型心肌梗死，诊断均符合美国心脏病学会（ACC）、美国心脏病协会（AHA）制定的诊断标准；排除标准：造影剂过敏，PCI术前1周曾应用过碘造影剂，严重的肝、肾功能不全，凝血功能障碍，未得到控制的严重感染。所有患者按随机数字表法分为瑞舒伐他汀组和对照组，两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法 对照组给予瑞舒伐他汀10 mg口服，每晚1次直至出院；瑞舒伐他汀组给予瑞舒伐他汀20 mg每晚1次持续3 d，后改为10 mg每晚1次直至出院；两组均同时给予拜阿司匹林300 mg，氯吡格雷300 mg术前负荷量强化抗血小板聚集，术后给予低分子肝素钙抗凝，硝酸酯类，ACEI类及β受体拮抗剂。两组患者在PCI术前及术后均给予0.9%氯化钠溶液以1 mL/（kg·h）速度行24 h水化治疗。两组患者均在24 h内行PCI治疗开通靶血管。对比剂均为碘帕醇（规格为100∶37 g）。
1.3 观察指标 观察两组患者术前及术后1、3 d，尿结晶计数（包括尿酸结晶计数及造影剂结晶计数），尿蛋白/尿β2微球蛋白，血流变（低切指数、高切指数、红细胞聚集率），血清肌酐（CREA）水平，评估两组患者CIN的发病率及与相关生化指标的关系。
1.4 统计学处理 统计分析使用SPSS 17.0软件完成。对正态分布的计量资料采用独立样本t检验，计量资料均以（x±s）表示，计数资料用百分比（%）表示，率的比较采用Fisher精确检验。危险因素应用Logistic定性回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组肾功相关生化指标的变化比较 两组患者术前Scr、eGFR水平差异无统计学意义（P>0.05）；两组术后第1天Scr、eGFR水平与术前相比差异无统计学差异（P>0.05）；术后第3天两组Scr、eGFR水平与术前相比明显升高，且对照组高于瑞舒伐他汀组，比较差异有统计学意义（P<0.05）。对照组12例发生CIN，强化瑞舒伐他汀组CIN发生6例，两组CIN发生率比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2 两组患者血流变生化指标比较 两组患者术前低切指数（切变率=1）、高切指数（切变率=200）、红细胞聚集指数比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组术后第1天低切指数、高切指数、红细胞聚集指数水平与术前比较，差异无统计学意义（P>0.05）；术后第3天与术前相比明显升高（P<0.05），但瑞舒伐他汀组较对照组低，这种改变在CIN发生的患者中更加显著。见表2。
2.3 两组尿液分析指标比较 两组患者术前出现尿结晶计数（包含尿酸结晶>10，造影剂结晶>10记为1例）、尿蛋白/尿β2微球蛋白（比值>300，<10均记为1例）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组术后第1天和第3天尿结晶计数、尿蛋白/尿β2微球蛋白比值<10的例数与术前比较均有所升高，差异有统计学意义（P<0.05），而尿蛋白/尿β2微球蛋白比值>300的例数与术前比无明显变化，差异不具有统计学意义（P>0.05）。两组均应用Logistic回归分析显示尿酸结晶（OR=3.21）、造影剂结晶（OR=4.34）、尿蛋白/尿β2微球蛋白比值<10的例数（OR=5.17），此三项均与CIN的发病密切相关，见表3。 3 讨论
本研究中两组患者血液的低切指数、高切指数及红细胞聚集指数均升高，考虑首先患者为急性心肌梗死，患者处于血液高凝状态，其次与冠脉造影及PCI过程中造影剂进入血液后使得血液黏稠增高及造影剂对血管内皮损伤相关。在第1、3天的血流变指标观察中，强化瑞舒伐他汀组患者的低切指数、高切指数及红细胞聚集指数均较对照组显著下降。考虑到血液为非牛顿力学液体，在体内血管中以层流作为主要位移方式，在靠近血管内皮侧为切变率大为高切，靠近血管中心的血流切变率小为低切。在不考虑湍流及瓣膜影响因素下，高切指数反应的是靠近血管内皮的血流速，它提示血管内皮的完整性及光滑程度[4]，本研究中它在两组中的差异，提示强化瑞舒伐他汀对血管内皮的保护作用，瑞舒伐他汀使得血管内皮恢复光滑性，减少高切血流阻力[5-6]；而低切指数反应的是总血液的黏稠程度，多中心均报道了瑞舒伐他汀的抗炎作用使得血液中的炎性因子释放减少，使得内源性凝血的过程得到控制，纤维蛋白的激活及相对应的红细胞聚集率也下降[7-9]。本研究中强化瑞舒伐他汀组低切指数的下降佐证了上述临床实验。瑞舒伐他汀的可以改善全身的血液动力学，可通过以上途径改善急性心肌梗死患者肾脏低灌注状态，从而减少CIN的发生。
尿蛋白/尿β2微球蛋白有助于鉴别肾小管及肾小球疾病，单纯肾小球病变比值>300，而肾小管病变时比值<10[10-11]；而当肾小管发生病变累及到重吸收功能受损时，对应的肾小管及尿液中会出现大量结晶体。依据上述临床经验，本研究在对两组患者的尿液的分析发现，尿结晶在第1、3天升高，其中析出结晶主要为尿酸结晶和造影剂结晶，强化瑞舒伐他汀组与对照组相比尿结晶检出患者明显减少。尿蛋白/尿β2微球蛋白出现相似结果。此发现更佐证了造影剂对肾小管损伤为CIN发病的核心部分，而造影剂及尿酸结晶的形成，在急性心肌梗死患者低灌注状态下，加剧了肾小管的损伤，促使CIN的发生。而强化瑞舒伐他汀药物治疗一方面可以减轻造影剂结晶，尿酸结晶的形成及析出，减少对肾小管的堵塞，改善肾小管重吸收功能；另一方面，强化瑞舒伐他汀可以减少尿蛋白与尿β2微球蛋白尿的形成，从此两方面减少CIN的发生。分析其机制可能与瑞舒伐他汀类特殊的分子结构有关。瑞舒伐他汀是一个单对映体（3R，5S）羟酸钙盐，分子中的二羟基庚烯酸部分是他汀类的共性基团，与其他他汀药物相比，瑞舒伐他汀拥有极性的甲基磺酰胺基团，它与分子的亲水性密切相关，这一特点使得它可被肝脏及肾脏双重清除。在被肾脏清除时，瑞舒伐他汀通过甲基磺酰胺基团结合水分子，且此水分子很难被肾小管重吸收，它通过此途径增加肾小管内水分子含量，抑制尿酸结晶及造影剂结晶的形成与析出对肾小管的堵塞，并改善肾小管肾小球的离子屏障，降低尿蛋白与尿β2微球蛋白，从而降低CIN的发病率[12-15]。
综上所述，通过对STEMI行PCI手术患者的研究发现，强化瑞舒伐他汀可在血液高黏及肾脏低灌注的条件下，显著降低CIN的发生，分析其机制可能为强化瑞舒伐他汀降低尿结晶形成，改善肾小管血液动力学降低了CIN的发生。但由于本实验纳入样本较少，缺乏有效的病理支持，仍需大规模临床试验及基础实验数据验证。
参考文献
[1]龚莉，刘琳.重视造影剂肾病的防治：CIN诊治中的若干问题及其目前的认识[J].中华肾病研究电子杂志，2013，2（2）：9-14.
[2]郑志伟，陈翠仪，康彦红，等.冠状动脉介入治疗后造影剂肾病的危险因素研究[J].岭南心血管病杂志，2012，18（1）：17-19.
[3]顾毅峰，朱明辉.冠心病患者冠脉介入治疗术后发生造影剂肾病的危险因素[J].当代医学，2009，15（36）：102-103.
[4]米娜瓦尔·艾麦提.肺心病合并脑梗死患者血液流变及血气分析[J].中国医学创新，2013，10（26）：11-13.
[5]梅百强，杨希立，梁茜，等.瑞舒伐他汀防治对比剂肾病效果观察[J].医药导报，2013，32（10）：1325-1328.
[6]方中，孙一康，黄郁，等.估测肾小球滤过率在造影剂肾病预测中的应用价值[J].云南医药，2010，31（6）：588-590.
[7]薛鹏程.瑞舒伐他汀联合苯磺酸氨氯地平对造影剂肾病的保护作用[J].淮海医药，2015，33（2）：135-137.
[8]罗骏超，龚智峰.他汀类药物预防对比剂肾病的研究进展[J].中国临床新医学，2015，8（2）：177-180.
[9]梁国威.瑞舒伐他汀对ACS合并心律失常患者炎症和凋亡反应的影响研究[J].中国医学创新，2014，11（11）：76-78.
[10]王淑君，许仕超，陶静莉，等.单纯轻度尿检异常患者的临床和肾脏病理分析[J].中国医学创新，2014，11（23）：71-73.
[11]阿尔孜古丽·木塔力甫，李建明.乌鲁木齐市270例尿蛋白电泳结果分析[J].中国医学创新，2012，9（25）：76-77.
[12]林韩立，夏淑东，郑杨剑.瑞舒伐他汀预防冠心病患者冠脉介入术后对比剂肾病的研究[J].心脑血管病防治，2014，14（6）：492-494.
[13]李永勤，吴娟娟，范艳梅，等.在使用强化瑞舒伐他汀情况下水化治疗预防冠心病介入诊治后对比剂肾病的疗效[J].心脏杂志，2014，26（1）：35-38.
[14]邹丽娥，周红，许丽霞.瑞舒伐他汀在肾病综合征中的疗效[J].中国医学创新，2013，10（15）：17-18.
[15]李敏，张弘宇，张博.瑞舒伐他汀对不稳定型心绞痛患者支架术后炎性因子的影响[J].中国医学创新，2014，11（13）：52-55.
（收稿日期：2015-07-01）
（本文编辑：王宇）
【关键词】 急性心肌梗死； 造影剂肾病； 瑞舒伐他汀； 尿结晶
造影剂肾病（Contrast-induced Nephropathy， CIN）是指在排除其他肾脏损害因素，使用造影剂后2～3 d内出现血肌酐与基线相比上升0.5 mg/dL或25%以上的肾损害[1]。目前，CIN已成为经皮冠脉血管成形术（Percanetous Coronary Intervention， PCI）后继支架内再狭窄，支架内血栓形成后第三大并发症。急性心肌梗死患者PCI术后因心肌水肿收缩力下降导致肾脏低灌注，致使CIN发生率高，且心肌梗死与CIN互为因果使得此类患者致死率及致残率也大大提高[2-3]。此外，CIN起病隐匿，基层医院对此病认识不够，目前亟待造影前对患者的危险因素及病情进展进行早期评估，并尽可能祛除可逆性的危险因素。面对造影剂日益广泛的应用、高危人群的不断增多以及CIN患者不良的预后，探索有效预防CIN的策略显得十分必要。他汀类是心血管疾病最常用的药物之一，动物试验和临床试验都显示，其具有调脂以外的肾脏保护作用，因而探索他汀类药物是否可以预防急性心肌梗死患者CIN的发生及其相关机制，具有巨大的临床意义。基于以上原因，本研究以急性ST段抬高心梗（ST-Element Myocardial Infarction， STEMI）患者为研究对象，通过观察强化与非强化瑞舒伐他汀对PCI术后CIN的防治作用，阐述相关可能机制，取得了良好的临床效果，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2012-2013年本院收治的急性ST段抬高型心肌梗死患者202例，其中男169例，女33例，平均年龄（56.1±12.4）岁。入选标准：年龄45～70岁，所有患者诊断均为急性ST段抬高型心肌梗死，诊断均符合美国心脏病学会（ACC）、美国心脏病协会（AHA）制定的诊断标准；排除标准：造影剂过敏，PCI术前1周曾应用过碘造影剂，严重的肝、肾功能不全，凝血功能障碍，未得到控制的严重感染。所有患者按随机数字表法分为瑞舒伐他汀组和对照组，两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法 对照组给予瑞舒伐他汀10 mg口服，每晚1次直至出院；瑞舒伐他汀组给予瑞舒伐他汀20 mg每晚1次持续3 d，后改为10 mg每晚1次直至出院；两组均同时给予拜阿司匹林300 mg，氯吡格雷300 mg术前负荷量强化抗血小板聚集，术后给予低分子肝素钙抗凝，硝酸酯类，ACEI类及β受体拮抗剂。两组患者在PCI术前及术后均给予0.9%氯化钠溶液以1 mL/（kg·h）速度行24 h水化治疗。两组患者均在24 h内行PCI治疗开通靶血管。对比剂均为碘帕醇（规格为100∶37 g）。
1.3 观察指标 观察两组患者术前及术后1、3 d，尿结晶计数（包括尿酸结晶计数及造影剂结晶计数），尿蛋白/尿β2微球蛋白，血流变（低切指数、高切指数、红细胞聚集率），血清肌酐（CREA）水平，评估两组患者CIN的发病率及与相关生化指标的关系。
1.4 统计学处理 统计分析使用SPSS 17.0软件完成。对正态分布的计量资料采用独立样本t检验，计量资料均以（x±s）表示，计数资料用百分比（%）表示，率的比较采用Fisher精确检验。危险因素应用Logistic定性回归分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组肾功相关生化指标的变化比较 两组患者术前Scr、eGFR水平差异无统计学意义（P>0.05）；两组术后第1天Scr、eGFR水平与术前相比差异无统计学差异（P>0.05）；术后第3天两组Scr、eGFR水平与术前相比明显升高，且对照组高于瑞舒伐他汀组，比较差异有统计学意义（P<0.05）。对照组12例发生CIN，强化瑞舒伐他汀组CIN发生6例，两组CIN发生率比较，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2 两组患者血流变生化指标比较 两组患者术前低切指数（切变率=1）、高切指数（切变率=200）、红细胞聚集指数比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组术后第1天低切指数、高切指数、红细胞聚集指数水平与术前比较，差异无统计学意义（P>0.05）；术后第3天与术前相比明显升高（P<0.05），但瑞舒伐他汀组较对照组低，这种改变在CIN发生的患者中更加显著。见表2。
2.3 两组尿液分析指标比较 两组患者术前出现尿结晶计数（包含尿酸结晶>10，造影剂结晶>10记为1例）、尿蛋白/尿β2微球蛋白（比值>300，<10均记为1例）比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组术后第1天和第3天尿结晶计数、尿蛋白/尿β2微球蛋白比值<10的例数与术前比较均有所升高，差异有统计学意义（P<0.05），而尿蛋白/尿β2微球蛋白比值>300的例数与术前比无明显变化，差异不具有统计学意义（P>0.05）。两组均应用Logistic回归分析显示尿酸结晶（OR=3.21）、造影剂结晶（OR=4.34）、尿蛋白/尿β2微球蛋白比值<10的例数（OR=5.17），此三项均与CIN的发病密切相关，见表3。 3 讨论
本研究中两组患者血液的低切指数、高切指数及红细胞聚集指数均升高，考虑首先患者为急性心肌梗死，患者处于血液高凝状态，其次与冠脉造影及PCI过程中造影剂进入血液后使得血液黏稠增高及造影剂对血管内皮损伤相关。在第1、3天的血流变指标观察中，强化瑞舒伐他汀组患者的低切指数、高切指数及红细胞聚集指数均较对照组显著下降。考虑到血液为非牛顿力学液体，在体内血管中以层流作为主要位移方式，在靠近血管内皮侧为切变率大为高切，靠近血管中心的血流切变率小为低切。在不考虑湍流及瓣膜影响因素下，高切指数反应的是靠近血管内皮的血流速，它提示血管内皮的完整性及光滑程度[4]，本研究中它在两组中的差异，提示强化瑞舒伐他汀对血管内皮的保护作用，瑞舒伐他汀使得血管内皮恢复光滑性，减少高切血流阻力[5-6]；而低切指数反应的是总血液的黏稠程度，多中心均报道了瑞舒伐他汀的抗炎作用使得血液中的炎性因子释放减少，使得内源性凝血的过程得到控制，纤维蛋白的激活及相对应的红细胞聚集率也下降[7-9]。本研究中强化瑞舒伐他汀组低切指数的下降佐证了上述临床实验。瑞舒伐他汀的可以改善全身的血液动力学，可通过以上途径改善急性心肌梗死患者肾脏低灌注状态，从而减少CIN的发生。
尿蛋白/尿β2微球蛋白有助于鉴别肾小管及肾小球疾病，单纯肾小球病变比值>300，而肾小管病变时比值<10[10-11]；而当肾小管发生病变累及到重吸收功能受损时，对应的肾小管及尿液中会出现大量结晶体。依据上述临床经验，本研究在对两组患者的尿液的分析发现，尿结晶在第1、3天升高，其中析出结晶主要为尿酸结晶和造影剂结晶，强化瑞舒伐他汀组与对照组相比尿结晶检出患者明显减少。尿蛋白/尿β2微球蛋白出现相似结果。此发现更佐证了造影剂对肾小管损伤为CIN发病的核心部分，而造影剂及尿酸结晶的形成，在急性心肌梗死患者低灌注状态下，加剧了肾小管的损伤，促使CIN的发生。而强化瑞舒伐他汀药物治疗一方面可以减轻造影剂结晶，尿酸结晶的形成及析出，减少对肾小管的堵塞，改善肾小管重吸收功能；另一方面，强化瑞舒伐他汀可以减少尿蛋白与尿β2微球蛋白尿的形成，从此两方面减少CIN的发生。分析其机制可能与瑞舒伐他汀类特殊的分子结构有关。瑞舒伐他汀是一个单对映体（3R，5S）羟酸钙盐，分子中的二羟基庚烯酸部分是他汀类的共性基团，与其他他汀药物相比，瑞舒伐他汀拥有极性的甲基磺酰胺基团，它与分子的亲水性密切相关，这一特点使得它可被肝脏及肾脏双重清除。在被肾脏清除时，瑞舒伐他汀通过甲基磺酰胺基团结合水分子，且此水分子很难被肾小管重吸收，它通过此途径增加肾小管内水分子含量，抑制尿酸结晶及造影剂结晶的形成与析出对肾小管的堵塞，并改善肾小管肾小球的离子屏障，降低尿蛋白与尿β2微球蛋白，从而降低CIN的发病率[12-15]。
综上所述，通过对STEMI行PCI手术患者的研究发现，强化瑞舒伐他汀可在血液高黏及肾脏低灌注的条件下，显著降低CIN的发生，分析其机制可能为强化瑞舒伐他汀降低尿结晶形成，改善肾小管血液动力学降低了CIN的发生。但由于本实验纳入样本较少，缺乏有效的病理支持，仍需大规模临床试验及基础实验数据验证。
参考文献
[1]龚莉，刘琳.重视造影剂肾病的防治：CIN诊治中的若干问题及其目前的认识[J].中华肾病研究电子杂志，2013，2（2）：9-14.
[2]郑志伟，陈翠仪，康彦红，等.冠状动脉介入治疗后造影剂肾病的危险因素研究[J].岭南心血管病杂志，2012，18（1）：17-19.
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[6]方中，孙一康，黄郁，等.估测肾小球滤过率在造影剂肾病预测中的应用价值[J].云南医药，2010，31（6）：588-590.
[7]薛鹏程.瑞舒伐他汀联合苯磺酸氨氯地平对造影剂肾病的保护作用[J].淮海医药，2015，33（2）：135-137.
[8]罗骏超，龚智峰.他汀类药物预防对比剂肾病的研究进展[J].中国临床新医学，2015，8（2）：177-180.
[9]梁国威.瑞舒伐他汀对ACS合并心律失常患者炎症和凋亡反应的影响研究[J].中国医学创新，2014，11（11）：76-78.
[10]王淑君，许仕超，陶静莉，等.单纯轻度尿检异常患者的临床和肾脏病理分析[J].中国医学创新，2014，11（23）：71-73.
[11]阿尔孜古丽·木塔力甫，李建明.乌鲁木齐市270例尿蛋白电泳结果分析[J].中国医学创新，2012，9（25）：76-77.
[12]林韩立，夏淑东，郑杨剑.瑞舒伐他汀预防冠心病患者冠脉介入术后对比剂肾病的研究[J].心脑血管病防治，2014，14（6）：492-494.
[13]李永勤，吴娟娟，范艳梅，等.在使用强化瑞舒伐他汀情况下水化治疗预防冠心病介入诊治后对比剂肾病的疗效[J].心脏杂志，2014，26（1）：35-38.
[14]邹丽娥，周红，许丽霞.瑞舒伐他汀在肾病综合征中的疗效[J].中国医学创新，2013，10（15）：17-18.
[15]李敏，张弘宇，张博.瑞舒伐他汀对不稳定型心绞痛患者支架术后炎性因子的影响[J].中国医学创新，2014，11（13）：52-55.
（收稿日期：2015-07-01）
（本文编辑：王宇）