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贾海伏 郑清莲
710077西安航空延光医院1
710077西安交通大学第一附属医院2
摘 要 老年性痴呆是一种老年性疾病，与多因素有关，本文就常见的病理因素β淀粉蛋白、白介素水平、脑血管病变、APOE分别与雌激素加以论述，说明他们与雌激素的关系以及雌激素在老年性痴呆发病过程中对各个环节的影响。
关键词 雌激素 老年性痴呆 β淀粉蛋白 白介素水平 脑血管病变
血清β淀粉蛋白沉积与雌激素
老年性痴呆的特征改变为老年斑，病变核心由类淀粉前体（App）断裂后产生的多肽组成。β类淀粉蛋白存在于新皮质、海马、视丘、杏仁核等结构。在老年斑附近可见免疫炎性反应，包括大量胶质细胞增生和激活的小胶质细胞。β淀粉样蛋白学说认为，Aβ凝集和聚集是老年性痴呆的病理发生、发展的起始因素，其他病理改变如脑内神经纤维缠结、神经元的功能紊乱和丢失等，均被认为是由于Aβ解离与聚集、清除与产生的失衡所引发的。而雌激素可能提高Pkc的表达水平，使淀粉样前体的代谢生成Aβ1-40减少来保护海马部位胆碱能神经元，从而预防老年性痴呆的发生。蒋波等[1]观察长期口服雌激素或复方雌激素对去卵巢大鼠大脑海马结构内β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积的影响，结果去卵巢组海马结构内各亚区Aβ阳性神经元数量和平均光密度明显高于其他4组(均P<0.05)。结论，长期雌激素缺乏导致大鼠海马结构内Aβ沉积增加,减少Aβ的沉积可能是雌激素神经保护的重要机制之一,雌激素与复方雌激素效果相同。提示雌激素的重要作用。
白介素水平与雌激素
老年性痴呆特征性病理改变为老年斑，老年斑附近可见免疫炎性反应。朱幼丽等[2]用酶标法测定老年性痴呆患者45例及无智能障碍脑血管病患者48例外周血中IL-2、IL-6及IL-8含量比较共差异，结果显示VAD患者外周血中IL-2、IL-6及IL-8的含量与对照间差异有显著性意义（P＜0.01），且降低的水平与痴呆的严重程度呈正相关，提示细胞免疫炎性反应可能增加了小血管性痴呆的发病机制。雌激素受体β是介导雌激素发挥作用的一个重要的受体，大量的研究发现该受体在基底前脑、间脑、中脑、海马、杏仁体、大脑皮质、小脑皮质等均有广泛分布，且具有性别差异。其可能参与了雌激素对认知、情绪、内分泌、神经营养、生殖、肿瘤发生等多种神经功能的调节。
脑血管病变与雌激素
在老年性痴呆的研究中，传统的Aβ学说显示出局限性并受到挑战和质疑，而血管因素在老年性痴呆的发病机理中的作用正逐渐受到重视。老年性痴呆是一种血管性疾病的新观点被提出。大量的流行病学、临床及基础研究均为此提供了依据。在许多临床及基础研究显示[3]，雌激素对脑缺血具有保护作用，它能通过多种途径增加缺血区的血流量，减少在灌注损伤，有利于残存的神经元恢复功能。从分子机制上，雌激素能抑制缺血区肿瘤坏死因子α（TNFα）等炎症细胞因子及粘附分子的表达，能作用钙通道抑制钙离子超载和兴奋性氨基酸释放；诱发BCL2等抗凋亡蛋白的表达。多种实验表明，雌二醇对全脑缺血/再灌流损伤具有保护作用。董氏等研究发现，在神经系统发育的早期阶段,某些脑区的神经元表达催化细胞内雌激素合成的关键酶——芳香酶。同时,在相同区域有雌激素受体的表达。因此可以推测:神经元合成的雌激素可能通过雌激素受体影响神经系统的发育。结合近期的研究进展,本文从以下四个方面初步回答此问题：①雌激素对大脑皮层神经元的存活、迁移、聚集的促进作用；②雌激素对海马神经元突触形成以及海马不成熟神经细胞增殖的影响；③雌激素对背根神经节内感觉神经元存活的调节；④雌激素对神经前体细胞增殖、分化的影响。通过实验大鼠及病人证实雌激素水平的提高和改善学习记忆。
APOE基因相关因子与雌激素
在老年性痴呆的研究中，关于APOE基因相关因子的研究，何江等[4]研究烏鲁木齐市老年人群的性别、年龄及所受教育程度这三种与APOE相关危险因子与AD发病风险之间的关系，应用PCR-KFLP等技术对60例AD患者和90例对照的APOE基因进行分型。结果显示：①女性的ε4等位基因频率在AD和对照组间有显著性差异；②小于75岁的AD患者ε4等位基因频率大大高于同龄对照组（P＜0.01）；③文盲和小学文化程度的AD患者ε4等位基因频率明显高于对照组，而高中文化程度的AD患者ε4等位基因频率却低于对照组。结论示：①携带ε4等位基因的女性AD发病风险高于男性；②而75岁以下ε4携带具有较高的AD发病风险；③受教育程度低且携带ε4等位基因者易患AD。崔氏等探讨外周白介素6（IL-6）与老年性痴呆（AD）载脂蛋白APOE等位基因型的相互关系，结果显示：AD患者外周学可能存在炎性反应，其与AD的病理、生理有关。推测AD患者的炎性反应受APOEε4等位基因影响，且与痴呆严重程度有关。考虑 雌激素参与对APOE的影响。
综上所述，雌激素在老年性痴呆发病的各个环节中均参与其中，雌激素对AD的预防作用及其分子机制重要又以下几个方面：①促进神经突触的生长并增加神经生长因子机器手提的表达，这种作用是通过雌激素和受体介导的基因组机制起作用。②雌激素通过信号转导途径从而减少β-淀粉样蛋白的沉积。③雌激素通过其抗炎、抗氧化机制拮抗β-淀粉样蛋白的毒性作用。可用雌激素的替代疗法治疗老年性痴呆，雌激素对机体的作用有待于进一步研究。
参考文献
1 蒋波,等.长期口服雌激素或复方雌激素对去卵巢大鼠海马结构内β-淀粉样蛋白沉积的影响.临床神经病学杂志，2006，（1）：42-45.
2 朱幼丽,周红,孙姬.血管性痴呆患者外周白介素IL-2、IL-6及IL-8的表达特征.中国全科医学,2005，(15):45-46.
3 寇宗莉,黄前.雌激素对脑缺血保护作用的分子机制.中国临床药理血与治疗学,2004，(2):5-8.
4 何江,周桂文.乌鲁木齐地区老年人人群三种与APOE基因相关因子与Alzheimer’s病的相关性研究.中国优生与遗传杂志,2004，(5):40-41.
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摘 要 老年性痴呆是一种老年性疾病，与多因素有关，本文就常见的病理因素β淀粉蛋白、白介素水平、脑血管病变、APOE分别与雌激素加以论述，说明他们与雌激素的关系以及雌激素在老年性痴呆发病过程中对各个环节的影响。
关键词 雌激素 老年性痴呆 β淀粉蛋白 白介素水平 脑血管病变
血清β淀粉蛋白沉积与雌激素
老年性痴呆的特征改变为老年斑，病变核心由类淀粉前体（App）断裂后产生的多肽组成。β类淀粉蛋白存在于新皮质、海马、视丘、杏仁核等结构。在老年斑附近可见免疫炎性反应，包括大量胶质细胞增生和激活的小胶质细胞。β淀粉样蛋白学说认为，Aβ凝集和聚集是老年性痴呆的病理发生、发展的起始因素，其他病理改变如脑内神经纤维缠结、神经元的功能紊乱和丢失等，均被认为是由于Aβ解离与聚集、清除与产生的失衡所引发的。而雌激素可能提高Pkc的表达水平，使淀粉样前体的代谢生成Aβ1-40减少来保护海马部位胆碱能神经元，从而预防老年性痴呆的发生。蒋波等[1]观察长期口服雌激素或复方雌激素对去卵巢大鼠大脑海马结构内β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积的影响，结果去卵巢组海马结构内各亚区Aβ阳性神经元数量和平均光密度明显高于其他4组(均P<0.05)。结论，长期雌激素缺乏导致大鼠海马结构内Aβ沉积增加,减少Aβ的沉积可能是雌激素神经保护的重要机制之一,雌激素与复方雌激素效果相同。提示雌激素的重要作用。
白介素水平与雌激素
老年性痴呆特征性病理改变为老年斑，老年斑附近可见免疫炎性反应。朱幼丽等[2]用酶标法测定老年性痴呆患者45例及无智能障碍脑血管病患者48例外周血中IL-2、IL-6及IL-8含量比较共差异，结果显示VAD患者外周血中IL-2、IL-6及IL-8的含量与对照间差异有显著性意义（P＜0.01），且降低的水平与痴呆的严重程度呈正相关，提示细胞免疫炎性反应可能增加了小血管性痴呆的发病机制。雌激素受体β是介导雌激素发挥作用的一个重要的受体，大量的研究发现该受体在基底前脑、间脑、中脑、海马、杏仁体、大脑皮质、小脑皮质等均有广泛分布，且具有性别差异。其可能参与了雌激素对认知、情绪、内分泌、神经营养、生殖、肿瘤发生等多种神经功能的调节。
脑血管病变与雌激素
在老年性痴呆的研究中，传统的Aβ学说显示出局限性并受到挑战和质疑，而血管因素在老年性痴呆的发病机理中的作用正逐渐受到重视。老年性痴呆是一种血管性疾病的新观点被提出。大量的流行病学、临床及基础研究均为此提供了依据。在许多临床及基础研究显示[3]，雌激素对脑缺血具有保护作用，它能通过多种途径增加缺血区的血流量，减少在灌注损伤，有利于残存的神经元恢复功能。从分子机制上，雌激素能抑制缺血区肿瘤坏死因子α（TNFα）等炎症细胞因子及粘附分子的表达，能作用钙通道抑制钙离子超载和兴奋性氨基酸释放；诱发BCL2等抗凋亡蛋白的表达。多种实验表明，雌二醇对全脑缺血/再灌流损伤具有保护作用。董氏等研究发现，在神经系统发育的早期阶段,某些脑区的神经元表达催化细胞内雌激素合成的关键酶——芳香酶。同时,在相同区域有雌激素受体的表达。因此可以推测:神经元合成的雌激素可能通过雌激素受体影响神经系统的发育。结合近期的研究进展,本文从以下四个方面初步回答此问题：①雌激素对大脑皮层神经元的存活、迁移、聚集的促进作用；②雌激素对海马神经元突触形成以及海马不成熟神经细胞增殖的影响；③雌激素对背根神经节内感觉神经元存活的调节；④雌激素对神经前体细胞增殖、分化的影响。通过实验大鼠及病人证实雌激素水平的提高和改善学习记忆。
APOE基因相关因子与雌激素
在老年性痴呆的研究中，关于APOE基因相关因子的研究，何江等[4]研究烏鲁木齐市老年人群的性别、年龄及所受教育程度这三种与APOE相关危险因子与AD发病风险之间的关系，应用PCR-KFLP等技术对60例AD患者和90例对照的APOE基因进行分型。结果显示：①女性的ε4等位基因频率在AD和对照组间有显著性差异；②小于75岁的AD患者ε4等位基因频率大大高于同龄对照组（P＜0.01）；③文盲和小学文化程度的AD患者ε4等位基因频率明显高于对照组，而高中文化程度的AD患者ε4等位基因频率却低于对照组。结论示：①携带ε4等位基因的女性AD发病风险高于男性；②而75岁以下ε4携带具有较高的AD发病风险；③受教育程度低且携带ε4等位基因者易患AD。崔氏等探讨外周白介素6（IL-6）与老年性痴呆（AD）载脂蛋白APOE等位基因型的相互关系，结果显示：AD患者外周学可能存在炎性反应，其与AD的病理、生理有关。推测AD患者的炎性反应受APOEε4等位基因影响，且与痴呆严重程度有关。考虑 雌激素参与对APOE的影响。
综上所述，雌激素在老年性痴呆发病的各个环节中均参与其中，雌激素对AD的预防作用及其分子机制重要又以下几个方面：①促进神经突触的生长并增加神经生长因子机器手提的表达，这种作用是通过雌激素和受体介导的基因组机制起作用。②雌激素通过信号转导途径从而减少β-淀粉样蛋白的沉积。③雌激素通过其抗炎、抗氧化机制拮抗β-淀粉样蛋白的毒性作用。可用雌激素的替代疗法治疗老年性痴呆，雌激素对机体的作用有待于进一步研究。
参考文献
1 蒋波,等.长期口服雌激素或复方雌激素对去卵巢大鼠海马结构内β-淀粉样蛋白沉积的影响.临床神经病学杂志，2006，（1）：42-45.
2 朱幼丽,周红,孙姬.血管性痴呆患者外周白介素IL-2、IL-6及IL-8的表达特征.中国全科医学,2005，(15):45-46.
3 寇宗莉,黄前.雌激素对脑缺血保护作用的分子机制.中国临床药理血与治疗学,2004，(2):5-8.
4 何江,周桂文.乌鲁木齐地区老年人人群三种与APOE基因相关因子与Alzheimer’s病的相关性研究.中国优生与遗传杂志,2004，(5):40-41.