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摘要：这篇综述对趋化因子的发现和发展过程进行了历史性回顾，趋化因子是细胞外可溶性蛋白或者细胞间起重要的调整和细胞先天适应性炎症免疫细胞的生长、分化、死亡，调控血管生成、生长和修复过程一类细胞活化剂的糖蛋白。尽管细胞因子偶尔由控制原有酶（或蛋白）产生的，但是它们通常几乎是由每种能对有害刺激作出反应的有核细胞产生的。细胞因子通过细胞上表达的与它互补的细胞因子受体相互作用起作用。细胞因子通过其受体结构上的同源性可以分为好几个家族。这篇综述将为您呈现细胞因子从表观发展到分子阶段，从集中于配体分子特征描述细胞因子受体。分子生物学、单克隆抗体和微量测序的出现使得获取纯正的用于实验性和治疗性的重组趋化因子变成可能。病毒粒子的鉴定，趋化因子配体核受体的替代品的同系物，为旨在发展细胞因子协同物及拮抗物用于治疗应用的生物技术公司提供了動力。
关键词：细胞因子；白介素；受体；免疫调节趋化性；造血作用
1 细胞因子定义、特点及分类
1.1 细胞因子的定义及特点。
细胞因子是指由机体多种细胞分泌的小分子蛋白质，通过结合细胞表面的相应受体发挥生物学作用的一类小分子可溶性蛋白。它具有以下特点：
1.1.1 低分子量蛋白或糖蛋白：以单体形式存在。IL-5、IL-10、IL-12、M-CSF、TGF-β等少数细胞因子以二聚体形式存在，TNF则呈三聚体形式。
1.1.2 必须与受体结合才发挥作用。
1.1.3 细胞活化过程中产生。
1.1.4 同一细胞因子可由不同细胞产生，多种细胞因子可由同一细胞产生。
1.1.5 细胞因子功能网络。
1.2 细胞因子的分类。
根据功能，可将细胞因子大致分为六大类：白细胞介素（IL）、干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子超家族（TNF）、集落刺激因子（CSF）、趋化因子（chemokine）、生长因子（GF）。
2 细胞因子研究的发展历程及现状
要精确确定开始研究细胞因子的时间很难，因为在1970年之前只通过现象学方法检测其生物学活性方法就已经可行了。第一个可溶性因子调节宿主反应来自于Menkin [1]的“净化”因子——发烧引起的炎性渗出液，并称之为致热素。这些因子随后被证实污染了细菌的致热源（内毒素）。Bennett 和 Beeson [2]于1953年从急性炎性渗出物的内毒素中分离到了内源性致热物（EP）并且他们甚至从外周血白血球中提取了EP。紧随EP的鉴定之后的是由Levi-Montal-cini和Hamburger [3]于1953年发现类似的细胞间的信号，即神经生长因子（NGF）。Isaacs和Lindenmann [4]于1957年发现干扰素（IFNs）。
Gowans [5]于1959年鉴定了主要的正常免疫功能的淋巴细胞，Nowell [6]于1960年发展了运用组织培养的技术体外在试管内研究了恶性淋巴肿瘤对多克隆刺激物的反应，也就是植物血凝素，它开启了免疫学家们通过可溶性介质衍生淋巴细胞展开基础研究。Pearmain [7]等人于1963年发现只有来自结核菌素敏感的捐赠人的白血球能够通过对结合抗原做出反应发生淋巴细胞胚细胞样转变，Bain [8]等于1964年证实同种异体白细胞混合培养也会导致淋巴细胞胚细胞样转变，从而证明了体外试管培养的免疫学特异性。他们的演示充分地证明了这些临床的观察。这些从1964-1967年依次获得发现开启了免疫学家对细胞因子的研究。Kasakura和 Lowenstein [9]于1965年首次检测到白细胞有丝分裂的存在，也就是抗原上清液中存在的母细胞形成因子，利用异体抗原培养白细胞。紧随其后的是David [10]于1966年和Bloom与Bennett [11]于1966年在上清液中发现了巨噬细胞迁移抑制因子（MIFs）。Ruddle 和Waksman [11]于1967年， Granger和Williams [12]于1968年发现了被称为淋巴毒素的细胞毒素因子。这三项发现被认为是可能会引发特异性免疫反应及令免疫学家非常感兴趣的非特异性淋巴组织增生因子及宿主防御效应器的体外细胞免疫。
免疫学家对LMF/BF作为淋巴细胞应答的调节者很感兴趣。Kasakura 和 Lowenstein [13]于1965年报道，受了双向同种异体混合白细胞刺激（MLR）的白细胞能够分泌BF。MLR上清液中比没有受刺激的白细胞中含有更多的有丝分裂原，然而细胞提取物中的完全没有活性。Gordon 和 MacLean [14]于1965年证实，在MLR中用嘌呤霉素抑制母细胞化反应或者5-氟二氧嘧啶也能阻止BF的产生，这表明BF是由淋巴母细胞合成的。Kasakura 和 Lowenstein [13]，通过证明自体的和同源供体的未受刺激的白细胞受到BF刺激合成DNA和RNA进入到细胞周期中，于1967年第一次证实，特异性异体抗原刺激培养的白细胞可以产生非特异性的促细胞有丝分裂因子。Dumonde等人于1969年报道，这些非抗体促进分泌的促有丝分裂原是抗原活化的白细胞的分泌产物，并且把淋巴源性调节因子称为“淋巴因子”。
Kasakura [13]于1970年发现了迄今为止仍不明确的“特殊的”促有丝分裂原。他声称，用低水平的由未受刺激的白细胞产生的BF去刺激别的同源细胞，然而由MLR诱导产生BF是不均一的，它能刺激比自体的细胞多的异体细胞。Kasakura于1971年通过证实，在由一个供体的经辐射致死的白细胞和另一个供体的未经辐射的白细胞组成的混合物组成的MLR中产生的BF对经过辐射处理的白细胞的刺激活性要比未经辐射处理的白细胞弱。Gery [14]等于1971年和1972年在一个独立而收敛的研究中报道称，活化的巨噬细胞能分泌一种促有丝分裂因子激活胸腺细胞，这种因子称为淋巴细胞的活化因子（LAF）。由于LAF和EP生化和生物活性的重叠，Rosenwasser [15]等于1979年首先提出这些活性可以归结于同种分子。后来报道说许多细胞因子是致热性的，也就是IFN，白介素（IL）-1，IL-6和TNF。 然而随着IL-3的命名，最初为了规范使用细胞因子免疫学术语是非常有限的，这个因子主要扮演一个多群落刺激因子，它对造血干细胞而言是一个生长因子（Ihle 1981） [16]。其他的许多种细胞因子包括TNF，LT-α（也包括TNF-β），干扰素家族和集落刺激因子（CSF）没有被重命名。
第一种细胞因子，TNF-β1，于1980年被Taniguchi和他的同事们克隆后，很快Nagata及其合作者克隆了IFN-α。迄今为止，已经由大概有16～20种IFN-α已经得到确认，这些IFN-α通过相同的细胞表面受体起作用，并且能提高抗病毒能力。随后，Gray和他的Genentech的团队（1982）克隆了IFN-γ。Taniguchi 和Ajinimoto 公司的同事克隆了IL-2。这种重组的IL-2使用激励着许多研究者坚信这种细胞因子对于T、B、NK细胞是一种主要的淋巴组织增生因子。IL-2通过诱导产生大量其他免疫刺激因子诸如IFN-γ，TNF，IL-1，来直接或间接提高免疫细胞活性。其他在LMF/BF准备过程中的淋巴细胞增生因子IL-4，IL-6，IL-7，IL-9，IL-10，IL-13，IL-15也已经被确认了。
Leonard及其团队于1984年克隆了IL-2的受体的三条链中的第一条IL-2Rα，开启了细胞受体时代。在1984年，两种细胞毒素因子被克隆和表达了，Pennica（1984）克隆和表达了LT（后被重命名为TNF-β）， Gray （1984） [17]克隆和表达了TNF（特定的TNF-α）。新技术的发展能够产生定向删除TNF或LT基因的老鼠品系，彻底地改变了我们的常识。缺乏LT的老鼠不能产生外周淋巴细胞，并且能引起脾组织生发中心功能的紊乱，从而导致免疫缺陷。这些研究首次显示出，LT不应该被定义为细胞毒素因子，因为它在外周免疫组织的发生和发展中起着重要的作用。与之形成对照的是，TNF缺乏的老鼠的外周免疫组织只是有限的紊乱和对疾病感染的有限抵抗力。这些研究显示TNF是一个关键免疫调节因子而不是抗癌因子。TNF的抗癌作用不是基于它的细胞毒性活性，而是很大程度上取决于TNF引起血管内皮组织产生凝血因子导致新生的血管阻塞而是肿瘤的坏死的能力。TNF和LT的区别也引出了他们必须利用除了TNF-R1和TNF-RII以外的受体。因此，LT的特异性受体被确定为LTβR，因为是由LTα和LTβ2形成的异源三聚体。FAS、TNF家族的另一名成员，已经被确认是蛋白性细胞毒性因子。Ward和他的团队的一篇关于抗原诱导淋巴细胞产生单核细胞的趋化物（1969）报告引起了人们对细胞因子的趋化作用的兴趣。至今，人们已经克隆了超过45种结构上有明显区别的对各种体细胞和许多非免疫细胞有趋化作用的细胞因子超家族。这些趋化性细胞因子现在被简称为趋化因子。趋化因子被证实具有调节白细胞对内皮组织吸附，促进血细胞渗出和白细胞渗出向炎症部位迁移，调节血管再生、造血功能和促进树突细胞和T、B细胞向淋巴组织中适当位置迁移的作用。Hirano等和Zilberstein等发起的克隆IL-6家族和其他趋化因子对T、B的作用已经超出了本文的讨论范围。Mosmann首先提出存在CD4 T细胞产生的不同的淋巴因子家族。他和他的团队报道，过量刺激产生不成熟的幼稚T细胞（Thp）只能产生少量的IL-2。这些Thp细胞发展成为Th0细胞，Th0细胞经活化后能产生少量的许多种淋巴因子，诸如IL-2，IFN-γ，IL-4。由于持续用适当的抗原和细胞因子刺激Th0细胞，这些细胞分化为CD4 辅助细胞T1细胞或Th2细胞，Th1细胞能产生IL-2，IFN-γ和LT，它们能促进细胞免疫，Th2细胞能产生IL-4，IL-5，IL-6，IL-10，它们能促进抗体的产生和体液免疫。这些由T细胞亚群产生的细胞因子能够相互调节，例如IFN-γ能够抑制Th2细胞的增殖和功能，然而Th2细胞的产物，IL-4和IL-10能够抑制Th1细胞和单核细胞产生细胞因子。尽管这些T细胞亚群可以被克隆并且在体外稳定存在，但是它们在表型上并不明显或者差别明显。这些T细胞亚群的的识别是通过他们分泌的淋巴因子来实现的。但是，这些区别最近变得不是很明显是因为最近的结果表明IL-10是由人的Th1，Th2，CD8 T细胞和B细胞及单核细胞产生的。此外，由B细胞和单核细胞分泌的IL-12对促进CMI其主要作用，因为IL-12能诱导IFN-γ的表达并且能使Th0细胞发育为Th1细胞。近来，按照类似的方式IL-6被认为是Th2细胞响应的一种诱导物。因此，这些能够产生不同表型来源的具有免疫调节功能的细胞因子的细胞应该被给予比这些细胞因子更少的关注。这些假设的关键因素在于诸如IL-12和IFN-γ的第一类的细胞因子类似于CMI，并且实际上妨碍了体液免疫。相反的，第二类诸如IL-4，IL-6和IL-10的细胞因子通过降低CMI产生的炎症因子的产生促进B细胞分泌合成抗体。
3 細胞因子的作用
3.1 在免疫细胞发育、定位及免疫应答中的作用。
3.1.1 淋巴细胞生成与归巢。
淋巴细胞在骨髓中生成，继之分别在骨髓和胸腺中发育成熟，然后移行到二级淋巴组织定居，细胞因子在骨髓血细胞生成中起关键作用，体外实验发现至少有25种趋化因子可以调节骨髓祖细胞增殖。细胞因子还参与次级淋巴器官的发育和组建。
3.1.2 抗原提呈与T、B细胞活化。
树突状细胞（den-dritic cell，DC）是目前发现的功能最强的抗原提呈细胞（Antigen presenting cell，APC）。趋化因子通过作用于具有不同趋化因子受体表达谱的DC，控制和调节DC完成其迁移过程。
3.1.3 T细胞极化。
T细胞极化成TH1或TH2是T细胞应答的重要特征，TH1特征地表达INF-γ，而TH2则特征地表达IL-4。细胞因子能通过诱导TH0细胞定向分化为TH1或TH2，CCL3（Macrophage in-flammatory protein-1α，MIP-1α）与活化的T细胞孵育可导致向TH1的极化，增加IFN-γ的表达水平，下调IL-4表达；而CCL2与活化的T细胞孵育后则导致向TH2的极化，增加IL-4的水平，下调IFN-γ水平。 3.2 調节造血。
3.2.1 趋化造血前体细胞，调节骨髓造血功能。
3.2.2 促进B前体细胞的发育。
3.2.3 促进Eos前体细胞发育成熟。
3.2.4 促进血管生成ELRCXC、CCL2促进血管生成；CXCL10、CCL21/SLC抑制血管生成。
3.3 病毒感染。
一方面细胞因子及其受体是宿主抵抗微生物侵入的重要防御分子，另一方面一些细胞因子受体可被病原微生物利用作为侵入宿主的途径。病毒可以通过表达与细胞因子同源或与细胞因子受体相似的蛋白质产物来破坏细胞因子网络的正常功能，目前已发现至少有30种病毒编码与细胞因子及其受体相似的蛋白分子。
3.4 肿瘤生长、转移、治疗。
细胞因子对肿瘤生物学的影响是很复杂的。一方面，有些细胞因子能影响肿瘤细胞的存活，刺激肿瘤细胞生长和血管形成，进而促进肿瘤的生长和转移。另一方面，有些细胞因子可通过趋化免疫活性细胞以及抑制血管形成来抵抗肿瘤的生长和转移。
肿瘤转移是一个严密的、非随机的、器官选择性的过程，其特异性转移取决于它所表达的细胞因子受体及靶器官所表达的细胞因子。用不同方法中和这些细胞因子受体，不仅能降低肿瘤细胞的转移能力，而且也能抵制转移瘤的生长。
针对细胞因子及其受体在肿瘤侵袭和转移中的作用，通过细胞因子来调节血管生成细胞因子和血管稳定细胞因子之间的平衡来达到抗肿瘤的目的。最新的抗肿瘤治疗策略是进一步开发中性粒细胞的功能，在临床应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗中，可有意义地提高中性粒细胞抗胶质细胞瘤、卵巢癌和乳腺癌的抗肿瘤作用。
3.5 介导炎症反应。
炎症反应以以下环节为特征：炎症细胞对损伤部位的识别，特异白细胞亚群的招募，侵入的病原微生物的清除，对损伤细胞/组织的“清创术”和损伤修复。细胞因子通过促进炎症细胞在损伤和感染组织的浸润和活化参与炎症过程。
3.6 生殖免疫。
细胞因子在生殖过程中也发挥独特作用，与生殖系统内免疫微环境的维持密切相关。在母胎界面通过趋化滋养细胞和免疫细胞的迁移介导的母胎耐受；在男性生殖系统内，细胞因子参与精子发生过程，睾丸感染。
3.7 胚胎种植。
胚胎种植从受精卵定位、黏附于子宫内膜开始，经在蜕膜化基质中迁移，直至侵入母体血管。近年来随着对细胞因子及其受体的研究，发现在母胎界面各种细胞之间存在一个联系网络，而细胞因子及其受体对这个网络起重要调节作用，同时，其功能上的紊乱将导致妊娠早期的流产和胎盘形成异常。
参考文献
[1] Menkin V. Chemical basis of fever[J]. Science. 1944；100：337-338.
[2] Bennett IL Jr， Beeson PB. Studies on the pathogenesis of fever. II.Characterization of fever-producing substances from polymorphonuclearleukocytes and from the fluid of sterile exudates[J]. ExpMed. 1953；98：493-508.
[3] Levi-Montalcini R， Hamburger V. A diffusible agent of mouse sarcoma producing hyperplasia of sympathetic ganglia and hyperneurotization of the chick embryo[J]. Exp Zool. 1953；123：233-388.
[4] Isaacs A， Lindenmann J. Virus interference. I. Interferons[J]. Proc R Soc Ser B Biol Sci. 1957；147：258-267.
[5] Gowans JL.The recirculation of lymphocytes from blood to lymph in the rat[J].J Physiol. 1959；146：54-69.
[6] Nowell PC. Phytohemagglutinin： an imitator of mitosis in cultures of normal human leukocytes[J]. Cancer Res. 1960；20：462-467.
[7] Pearmain G， Lycette RR， Fitzgerald PH. Tuberculin induced mitosis in peripheral blood leukocytes[J]. Lancet. 1963；1：637-638.
[8] Bain ML， Vas M， Lowenstein L. The development of large immature mononuclear cells in mixed leukocyte cultures[J].Blood. 1964；23：108-116.
[9] Kasakura S， Lowenstein L. A factor stimulating DNA synthesis derived from the medium of leukocyte cultures[J]. Nature. 1965；208：794-795.
[10] David JR. Delayed hypersensitivity in vitro： its mediation by cellfree substances formed by lymphoid cell-antigen interaction[J].Proc Natl Acad Sci U S A. 1966；56：73-77.
[11] Ruddle NH，Waksman BH. Cytotoxic effect of lymphocyte-antigen interaction in delayed hypersensitivity[J]. Science. 1967；157： 1060-1062.
[12] Granger GA，Williams TW. Lymphocyte cytotoxicity in vitro： activation and release of a cytotoxic factor[J]. Nature. 1968；218： 253-1254.
[13] Kasakura S， Lowenstein L. DNA and RNA synthesis and the formation of blastogenic factor in mixed leukocyte cultures[J]. Nature.1967；215：80-81.
[14] Gery I， Gershon RK， Waksman BH. Potentiation of cultured mouse thymocyte responses by factors released by peripheral leukocytes[J]. Immunol. 1971；107：1778-1780.
[15] Gery I， Waksman BH. Potentiation of lymphocyte responses to mitogens. II. The cellular source of potentiating mediators[J].Exp Med. 1972；136：143-155.
关键词：细胞因子；白介素；受体；免疫调节趋化性；造血作用
1 细胞因子定义、特点及分类
1.1 细胞因子的定义及特点。
细胞因子是指由机体多种细胞分泌的小分子蛋白质，通过结合细胞表面的相应受体发挥生物学作用的一类小分子可溶性蛋白。它具有以下特点：
1.1.1 低分子量蛋白或糖蛋白：以单体形式存在。IL-5、IL-10、IL-12、M-CSF、TGF-β等少数细胞因子以二聚体形式存在，TNF则呈三聚体形式。
1.1.2 必须与受体结合才发挥作用。
1.1.3 细胞活化过程中产生。
1.1.4 同一细胞因子可由不同细胞产生，多种细胞因子可由同一细胞产生。
1.1.5 细胞因子功能网络。
1.2 细胞因子的分类。
根据功能，可将细胞因子大致分为六大类：白细胞介素（IL）、干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子超家族（TNF）、集落刺激因子（CSF）、趋化因子（chemokine）、生长因子（GF）。
2 细胞因子研究的发展历程及现状
要精确确定开始研究细胞因子的时间很难，因为在1970年之前只通过现象学方法检测其生物学活性方法就已经可行了。第一个可溶性因子调节宿主反应来自于Menkin [1]的“净化”因子——发烧引起的炎性渗出液，并称之为致热素。这些因子随后被证实污染了细菌的致热源（内毒素）。Bennett 和 Beeson [2]于1953年从急性炎性渗出物的内毒素中分离到了内源性致热物（EP）并且他们甚至从外周血白血球中提取了EP。紧随EP的鉴定之后的是由Levi-Montal-cini和Hamburger [3]于1953年发现类似的细胞间的信号，即神经生长因子（NGF）。Isaacs和Lindenmann [4]于1957年发现干扰素（IFNs）。
Gowans [5]于1959年鉴定了主要的正常免疫功能的淋巴细胞，Nowell [6]于1960年发展了运用组织培养的技术体外在试管内研究了恶性淋巴肿瘤对多克隆刺激物的反应，也就是植物血凝素，它开启了免疫学家们通过可溶性介质衍生淋巴细胞展开基础研究。Pearmain [7]等人于1963年发现只有来自结核菌素敏感的捐赠人的白血球能够通过对结合抗原做出反应发生淋巴细胞胚细胞样转变，Bain [8]等于1964年证实同种异体白细胞混合培养也会导致淋巴细胞胚细胞样转变，从而证明了体外试管培养的免疫学特异性。他们的演示充分地证明了这些临床的观察。这些从1964-1967年依次获得发现开启了免疫学家对细胞因子的研究。Kasakura和 Lowenstein [9]于1965年首次检测到白细胞有丝分裂的存在，也就是抗原上清液中存在的母细胞形成因子，利用异体抗原培养白细胞。紧随其后的是David [10]于1966年和Bloom与Bennett [11]于1966年在上清液中发现了巨噬细胞迁移抑制因子（MIFs）。Ruddle 和Waksman [11]于1967年， Granger和Williams [12]于1968年发现了被称为淋巴毒素的细胞毒素因子。这三项发现被认为是可能会引发特异性免疫反应及令免疫学家非常感兴趣的非特异性淋巴组织增生因子及宿主防御效应器的体外细胞免疫。
免疫学家对LMF/BF作为淋巴细胞应答的调节者很感兴趣。Kasakura 和 Lowenstein [13]于1965年报道，受了双向同种异体混合白细胞刺激（MLR）的白细胞能够分泌BF。MLR上清液中比没有受刺激的白细胞中含有更多的有丝分裂原，然而细胞提取物中的完全没有活性。Gordon 和 MacLean [14]于1965年证实，在MLR中用嘌呤霉素抑制母细胞化反应或者5-氟二氧嘧啶也能阻止BF的产生，这表明BF是由淋巴母细胞合成的。Kasakura 和 Lowenstein [13]，通过证明自体的和同源供体的未受刺激的白细胞受到BF刺激合成DNA和RNA进入到细胞周期中，于1967年第一次证实，特异性异体抗原刺激培养的白细胞可以产生非特异性的促细胞有丝分裂因子。Dumonde等人于1969年报道，这些非抗体促进分泌的促有丝分裂原是抗原活化的白细胞的分泌产物，并且把淋巴源性调节因子称为“淋巴因子”。
Kasakura [13]于1970年发现了迄今为止仍不明确的“特殊的”促有丝分裂原。他声称，用低水平的由未受刺激的白细胞产生的BF去刺激别的同源细胞，然而由MLR诱导产生BF是不均一的，它能刺激比自体的细胞多的异体细胞。Kasakura于1971年通过证实，在由一个供体的经辐射致死的白细胞和另一个供体的未经辐射的白细胞组成的混合物组成的MLR中产生的BF对经过辐射处理的白细胞的刺激活性要比未经辐射处理的白细胞弱。Gery [14]等于1971年和1972年在一个独立而收敛的研究中报道称，活化的巨噬细胞能分泌一种促有丝分裂因子激活胸腺细胞，这种因子称为淋巴细胞的活化因子（LAF）。由于LAF和EP生化和生物活性的重叠，Rosenwasser [15]等于1979年首先提出这些活性可以归结于同种分子。后来报道说许多细胞因子是致热性的，也就是IFN，白介素（IL）-1，IL-6和TNF。 然而随着IL-3的命名，最初为了规范使用细胞因子免疫学术语是非常有限的，这个因子主要扮演一个多群落刺激因子，它对造血干细胞而言是一个生长因子（Ihle 1981） [16]。其他的许多种细胞因子包括TNF，LT-α（也包括TNF-β），干扰素家族和集落刺激因子（CSF）没有被重命名。
第一种细胞因子，TNF-β1，于1980年被Taniguchi和他的同事们克隆后，很快Nagata及其合作者克隆了IFN-α。迄今为止，已经由大概有16～20种IFN-α已经得到确认，这些IFN-α通过相同的细胞表面受体起作用，并且能提高抗病毒能力。随后，Gray和他的Genentech的团队（1982）克隆了IFN-γ。Taniguchi 和Ajinimoto 公司的同事克隆了IL-2。这种重组的IL-2使用激励着许多研究者坚信这种细胞因子对于T、B、NK细胞是一种主要的淋巴组织增生因子。IL-2通过诱导产生大量其他免疫刺激因子诸如IFN-γ，TNF，IL-1，来直接或间接提高免疫细胞活性。其他在LMF/BF准备过程中的淋巴细胞增生因子IL-4，IL-6，IL-7，IL-9，IL-10，IL-13，IL-15也已经被确认了。
Leonard及其团队于1984年克隆了IL-2的受体的三条链中的第一条IL-2Rα，开启了细胞受体时代。在1984年，两种细胞毒素因子被克隆和表达了，Pennica（1984）克隆和表达了LT（后被重命名为TNF-β）， Gray （1984） [17]克隆和表达了TNF（特定的TNF-α）。新技术的发展能够产生定向删除TNF或LT基因的老鼠品系，彻底地改变了我们的常识。缺乏LT的老鼠不能产生外周淋巴细胞，并且能引起脾组织生发中心功能的紊乱，从而导致免疫缺陷。这些研究首次显示出，LT不应该被定义为细胞毒素因子，因为它在外周免疫组织的发生和发展中起着重要的作用。与之形成对照的是，TNF缺乏的老鼠的外周免疫组织只是有限的紊乱和对疾病感染的有限抵抗力。这些研究显示TNF是一个关键免疫调节因子而不是抗癌因子。TNF的抗癌作用不是基于它的细胞毒性活性，而是很大程度上取决于TNF引起血管内皮组织产生凝血因子导致新生的血管阻塞而是肿瘤的坏死的能力。TNF和LT的区别也引出了他们必须利用除了TNF-R1和TNF-RII以外的受体。因此，LT的特异性受体被确定为LTβR，因为是由LTα和LTβ2形成的异源三聚体。FAS、TNF家族的另一名成员，已经被确认是蛋白性细胞毒性因子。Ward和他的团队的一篇关于抗原诱导淋巴细胞产生单核细胞的趋化物（1969）报告引起了人们对细胞因子的趋化作用的兴趣。至今，人们已经克隆了超过45种结构上有明显区别的对各种体细胞和许多非免疫细胞有趋化作用的细胞因子超家族。这些趋化性细胞因子现在被简称为趋化因子。趋化因子被证实具有调节白细胞对内皮组织吸附，促进血细胞渗出和白细胞渗出向炎症部位迁移，调节血管再生、造血功能和促进树突细胞和T、B细胞向淋巴组织中适当位置迁移的作用。Hirano等和Zilberstein等发起的克隆IL-6家族和其他趋化因子对T、B的作用已经超出了本文的讨论范围。Mosmann首先提出存在CD4 T细胞产生的不同的淋巴因子家族。他和他的团队报道，过量刺激产生不成熟的幼稚T细胞（Thp）只能产生少量的IL-2。这些Thp细胞发展成为Th0细胞，Th0细胞经活化后能产生少量的许多种淋巴因子，诸如IL-2，IFN-γ，IL-4。由于持续用适当的抗原和细胞因子刺激Th0细胞，这些细胞分化为CD4 辅助细胞T1细胞或Th2细胞，Th1细胞能产生IL-2，IFN-γ和LT，它们能促进细胞免疫，Th2细胞能产生IL-4，IL-5，IL-6，IL-10，它们能促进抗体的产生和体液免疫。这些由T细胞亚群产生的细胞因子能够相互调节，例如IFN-γ能够抑制Th2细胞的增殖和功能，然而Th2细胞的产物，IL-4和IL-10能够抑制Th1细胞和单核细胞产生细胞因子。尽管这些T细胞亚群可以被克隆并且在体外稳定存在，但是它们在表型上并不明显或者差别明显。这些T细胞亚群的的识别是通过他们分泌的淋巴因子来实现的。但是，这些区别最近变得不是很明显是因为最近的结果表明IL-10是由人的Th1，Th2，CD8 T细胞和B细胞及单核细胞产生的。此外，由B细胞和单核细胞分泌的IL-12对促进CMI其主要作用，因为IL-12能诱导IFN-γ的表达并且能使Th0细胞发育为Th1细胞。近来，按照类似的方式IL-6被认为是Th2细胞响应的一种诱导物。因此，这些能够产生不同表型来源的具有免疫调节功能的细胞因子的细胞应该被给予比这些细胞因子更少的关注。这些假设的关键因素在于诸如IL-12和IFN-γ的第一类的细胞因子类似于CMI，并且实际上妨碍了体液免疫。相反的，第二类诸如IL-4，IL-6和IL-10的细胞因子通过降低CMI产生的炎症因子的产生促进B细胞分泌合成抗体。
3 細胞因子的作用
3.1 在免疫细胞发育、定位及免疫应答中的作用。
3.1.1 淋巴细胞生成与归巢。
淋巴细胞在骨髓中生成，继之分别在骨髓和胸腺中发育成熟，然后移行到二级淋巴组织定居，细胞因子在骨髓血细胞生成中起关键作用，体外实验发现至少有25种趋化因子可以调节骨髓祖细胞增殖。细胞因子还参与次级淋巴器官的发育和组建。
3.1.2 抗原提呈与T、B细胞活化。
树突状细胞（den-dritic cell，DC）是目前发现的功能最强的抗原提呈细胞（Antigen presenting cell，APC）。趋化因子通过作用于具有不同趋化因子受体表达谱的DC，控制和调节DC完成其迁移过程。
3.1.3 T细胞极化。
T细胞极化成TH1或TH2是T细胞应答的重要特征，TH1特征地表达INF-γ，而TH2则特征地表达IL-4。细胞因子能通过诱导TH0细胞定向分化为TH1或TH2，CCL3（Macrophage in-flammatory protein-1α，MIP-1α）与活化的T细胞孵育可导致向TH1的极化，增加IFN-γ的表达水平，下调IL-4表达；而CCL2与活化的T细胞孵育后则导致向TH2的极化，增加IL-4的水平，下调IFN-γ水平。 3.2 調节造血。
3.2.1 趋化造血前体细胞，调节骨髓造血功能。
3.2.2 促进B前体细胞的发育。
3.2.3 促进Eos前体细胞发育成熟。
3.2.4 促进血管生成ELRCXC、CCL2促进血管生成；CXCL10、CCL21/SLC抑制血管生成。
3.3 病毒感染。
一方面细胞因子及其受体是宿主抵抗微生物侵入的重要防御分子，另一方面一些细胞因子受体可被病原微生物利用作为侵入宿主的途径。病毒可以通过表达与细胞因子同源或与细胞因子受体相似的蛋白质产物来破坏细胞因子网络的正常功能，目前已发现至少有30种病毒编码与细胞因子及其受体相似的蛋白分子。
3.4 肿瘤生长、转移、治疗。
细胞因子对肿瘤生物学的影响是很复杂的。一方面，有些细胞因子能影响肿瘤细胞的存活，刺激肿瘤细胞生长和血管形成，进而促进肿瘤的生长和转移。另一方面，有些细胞因子可通过趋化免疫活性细胞以及抑制血管形成来抵抗肿瘤的生长和转移。
肿瘤转移是一个严密的、非随机的、器官选择性的过程，其特异性转移取决于它所表达的细胞因子受体及靶器官所表达的细胞因子。用不同方法中和这些细胞因子受体，不仅能降低肿瘤细胞的转移能力，而且也能抵制转移瘤的生长。
针对细胞因子及其受体在肿瘤侵袭和转移中的作用，通过细胞因子来调节血管生成细胞因子和血管稳定细胞因子之间的平衡来达到抗肿瘤的目的。最新的抗肿瘤治疗策略是进一步开发中性粒细胞的功能，在临床应用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗中，可有意义地提高中性粒细胞抗胶质细胞瘤、卵巢癌和乳腺癌的抗肿瘤作用。
3.5 介导炎症反应。
炎症反应以以下环节为特征：炎症细胞对损伤部位的识别，特异白细胞亚群的招募，侵入的病原微生物的清除，对损伤细胞/组织的“清创术”和损伤修复。细胞因子通过促进炎症细胞在损伤和感染组织的浸润和活化参与炎症过程。
3.6 生殖免疫。
细胞因子在生殖过程中也发挥独特作用，与生殖系统内免疫微环境的维持密切相关。在母胎界面通过趋化滋养细胞和免疫细胞的迁移介导的母胎耐受；在男性生殖系统内，细胞因子参与精子发生过程，睾丸感染。
3.7 胚胎种植。
胚胎种植从受精卵定位、黏附于子宫内膜开始，经在蜕膜化基质中迁移，直至侵入母体血管。近年来随着对细胞因子及其受体的研究，发现在母胎界面各种细胞之间存在一个联系网络，而细胞因子及其受体对这个网络起重要调节作用，同时，其功能上的紊乱将导致妊娠早期的流产和胎盘形成异常。
参考文献
[1] Menkin V. Chemical basis of fever[J]. Science. 1944；100：337-338.
[2] Bennett IL Jr， Beeson PB. Studies on the pathogenesis of fever. II.Characterization of fever-producing substances from polymorphonuclearleukocytes and from the fluid of sterile exudates[J]. ExpMed. 1953；98：493-508.
[3] Levi-Montalcini R， Hamburger V. A diffusible agent of mouse sarcoma producing hyperplasia of sympathetic ganglia and hyperneurotization of the chick embryo[J]. Exp Zool. 1953；123：233-388.
[4] Isaacs A， Lindenmann J. Virus interference. I. Interferons[J]. Proc R Soc Ser B Biol Sci. 1957；147：258-267.
[5] Gowans JL.The recirculation of lymphocytes from blood to lymph in the rat[J].J Physiol. 1959；146：54-69.
[6] Nowell PC. Phytohemagglutinin： an imitator of mitosis in cultures of normal human leukocytes[J]. Cancer Res. 1960；20：462-467.
[7] Pearmain G， Lycette RR， Fitzgerald PH. Tuberculin induced mitosis in peripheral blood leukocytes[J]. Lancet. 1963；1：637-638.
[8] Bain ML， Vas M， Lowenstein L. The development of large immature mononuclear cells in mixed leukocyte cultures[J].Blood. 1964；23：108-116.
[9] Kasakura S， Lowenstein L. A factor stimulating DNA synthesis derived from the medium of leukocyte cultures[J]. Nature. 1965；208：794-795.
[10] David JR. Delayed hypersensitivity in vitro： its mediation by cellfree substances formed by lymphoid cell-antigen interaction[J].Proc Natl Acad Sci U S A. 1966；56：73-77.
[11] Ruddle NH，Waksman BH. Cytotoxic effect of lymphocyte-antigen interaction in delayed hypersensitivity[J]. Science. 1967；157： 1060-1062.
[12] Granger GA，Williams TW. Lymphocyte cytotoxicity in vitro： activation and release of a cytotoxic factor[J]. Nature. 1968；218： 253-1254.
[13] Kasakura S， Lowenstein L. DNA and RNA synthesis and the formation of blastogenic factor in mixed leukocyte cultures[J]. Nature.1967；215：80-81.
[14] Gery I， Gershon RK， Waksman BH. Potentiation of cultured mouse thymocyte responses by factors released by peripheral leukocytes[J]. Immunol. 1971；107：1778-1780.
[15] Gery I， Waksman BH. Potentiation of lymphocyte responses to mitogens. II. The cellular source of potentiating mediators[J].Exp Med. 1972；136：143-155.