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【摘 要】 目的：探讨两例Richter综合征（RS）临床特点及观察R-CHOP的疗效。方法： 报道了两例慢性淋巴细胞白血病(CLL)转化为弥漫大B细胞淋巴瘤病例，并对其进行R-CHOP方案治疗。同时进行了文献复习。结果：两例患者腹腔内巨大包块明显缩小，近期疗效明显。结论：RS是慢性淋巴细胞白血病由惰性向侵袭性转化的一种特殊类型，预后差。R-CHOP方案是值得推荐的方案之一。
【关键词】 慢性淋巴细胞白血病；Richter 综合征；化疗
Richter 综合征（Richter syndrome, RS）指慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤在疾病进展过程中向高度侵袭性淋巴瘤转化的一种少见形式，尤指向弥漫大B细胞淋巴瘤转化。广义的RS也包括部分CLL向霍奇金淋巴瘤、幼淋巴细胞白血病转化。据MD.Anderson报道RS的发生率在CLL患者中大约占5%，发生率低，疾病进展快，缺乏大宗治疗经验的报道使得RS的处理成为难题。我们对2例RS患者（向弥漫大B细胞淋巴瘤转化）的诊断以及R-CHOP方案治疗经验进行报道，同时进行相关文献复习。
1 病历报告
病例1，患者，男，60岁，因颈部包块进行性肿大20余年，下腹疼痛，双下肢水肿4月余于2007年3月27日入院。患者于1995年因颈部包块于我院经骨髓涂片等检查诊断为“慢性淋巴细胞白血病”。入院前3月开始出现下腹胀痛不适，双下肢凹陷性水肿，伴乏力。入院查体：中度贫血貌，双侧颈部、腋下、腹股沟均可扪及0.5~3.0CM大小不等淋巴结，质地中等，活动度差，无触痛，部分有融合。心肺未闻及异常，腹部丰满，双侧脐旁及中上腹压痛，肝脾未及，双下肢凹陷性水肿。实验室检查：血常规：白细胞：5.06*109/L，血红蛋白84G/L，血小板106*109/L，，网织红细胞绝对值30.3*109/L。生化：LDH610U/L，球蛋白35.08G/L，尿素氮14.2mmol/L，肌酐183.9umol/L。骨髓涂片：慢性淋巴细胞白血病，幼稚淋巴占1%。骨髓流式细胞检测：符合CLL。予以氟达拉滨50mg*3天，患者淋巴结轻度缩小，腹胀好转不明显，贫血仍进行性加重。遂行左侧颈部淋巴结活检：弥漫大B细胞淋巴瘤，CD20（+），CD30（-），CD3（-），Ki-67占90%。腹部CT:腹膜后、腹腔、双侧腹股沟、纵隔及双侧腋窝广泛淋巴结肿大；肝脏多发结节；脾脏体积增大；右肾盂及右侧输尿管上段扩张。遂开始R-CHOP（利妥昔单抗600mg，D1，阿霉素45mg/m2，D1，环磷酰胺750mg/m2，D1，长春新碱2mg，D1，地塞米松10mg，D1-Q5）化疗，一疗程后患者浅表淋巴结显著缩小，腹胀好转，双下肢水肿消失，肾功能恢复正常。此后因经济原因行CHOP-14方案化疗4疗程，患者颈部淋巴结出现肿大，患者放弃治疗死亡。诊断Ritcher综合征至死亡8月。
病例2，患者，男，58岁，因发现颈部淋巴结肿大19月，发现右上牙龈新生物1月入院于2007年3月27日。患者于2005年9月因颈部淋巴结肿大，于我院行骨髓涂片提示慢性淋巴细胞白血病。华西医院骨髓流式细胞检测：不排除CD5（-）的慢性淋巴细胞白血病。淋巴结活检提示小淋巴细胞淋巴瘤；免疫组化提示CD20（+），CD5（-），CD45RO（-），CD56（-），Ki-67（-），bcl-2（-）。予以瘤可宁+强地松治疗，患者病情一度稳定。1月前患者出现右上第2、3磨牙处牙龈及上腭新生物入院。入院查体：无贫血貌，皮肤巩膜无黄染，四肢躯干无出血点，双侧颈部、腹股沟均可扪及数个0.5*0.5~2*3.0CM大小不等淋巴结，质地中等，活动度差，无触痛，部分有融合。心肺未闻及异常，腹软，无压痛，肝脾未及，双下肢无水肿。血常规：白细胞：7.82*109/L，血红蛋白112G/L，血小板139*109/L。生化：LDH669U/L。血β2微球蛋白2986.4mg/L。牙龈新生物病理活检提示：弥漫大B细胞淋巴瘤；免疫组化：CD20（+），CD5（-），CD79a（-），Ki-67大于90%。4月27日胸腹部CT提示：左肺上叶舌段软组织肿块，双肺下叶及左肺上叶多发软组织结节；右侧腋下淋巴结、血管前胸骨后间隙、腹膜后淋巴结肿大；肝右叶后下段占位性病变；右侧肾周肿块（4.6CM*2.5CM）、右侧输尿管上段肿块，右肾盂梗阻性扩张积液。予以R-CHOP先后3个疗程，患者牙龈新生物显著缩小消失。
2 讨论及文献复习
典型RS以不明原因发热、LDH增高、淋巴结进行性肿大为主要表现，诊断依赖于淋巴结或受累部位的病理学检查。RS可能预示CLL病程进入终末期，预后极差，且治疗反应不佳，裾报道自确诊RS后中位生存时间仅为5~8月[1]。
RS的发生机制不明。RS的大淋巴细胞克隆可能来源于原发CLL克窿或其他独立的细胞克窿，克窿转化可能由病毒感染诱发。研究显示，RS可能的机制包括：1.出现附加染色体的异常，常累及的是12、13号染色体，以及13q, 11q, 6q, 14q的缺失与转位[2]； 2.肿瘤抑制基因的突变或异常，在RS患者中，p53、p16INK4A、p21基因突变率，p27表达缺失率常高于普通CLL患者，虽然这些基因的改变可能并非RS发生的始动因素或主要因素，但可能参与、促进了异常克隆的增殖和转化[3]；3.EB病毒感染。EB病毒感染在RS发生过程中的具体机制尚不明确，但回顾性研究发现RS患者中EB病毒感染率约为16%[4]。EB病毒的感染以B细胞为目标，导致一系列淋巴增殖过程。并且多发生于存在T细胞免疫缺陷的患者。
RS常见的临床表现包括发热、消瘦、体重下降等全身症状，尤其易出现进行性长大的巨大包块，如腹膜后、腹腔，同时可累及中枢神经系统。本文纳入的两例患者均以出现新发包块为主要表现，CT检查显示腹腔内不同程度的巨大淋巴结肿大是其共同特征；实验室检查发现LDH显著增高，与文献报道一致。RS的确诊依赖于组织病理检查，在发生Richter转化的组织中，免疫表型可与原发部位类似，也可不同，其中发生Richter转化的组织中，大细胞可表达Ki-67。我们收治的两例患者骨髓仍表现为慢性淋巴细胞白血病骨髓象，但新出现的淋巴结及牙龈新生物已表现为弥漫大B细胞淋巴瘤，免疫组织化学均提示Ki-67大于90%，显示出疾病的高增殖活性及侵袭性。
RS治疗效果不佳，文献报道化疗完全缓解率5%~43%不等[1]，主要的化疗方案包括B-CHOP、MACOP-B、ASHAP、大剂量阿糖胞苷、VAD及CVXD等。 该两例患者均通过一个疗程R-CHOP（利妥昔单抗600mg，D1，阿霉素45mg/m2，D1，环磷酰胺750mg/m2，D1，长春新碱2mg，D1，地塞米松10mg，D1-Q5）症状得到明显缓解，腹腔内包块及牙龈新生物缩小并逐步消失，显示了利妥昔单抗在RS患者中良好的近期疗效，远期疗效仍需继续随访观察。虽然也有报道认为氟达拉滨为主的化疗方案可能有效[5]，但第一例患者在使用氟达拉滨后未显示出预期的良好治疗反应。
RS是慢性淋巴细胞白血病进展过程中的罕见类型，是疾病由惰性向侵袭性转化的一种特殊类型，化疗效果不佳，预后差。我们在治疗过程中选择了R-CHOP方案，取得了良好的疗效，值得推荐。
参考文献
[1]Tsimberidou AM, Keating MJ. Richter syndrome: biology, incidence, and therapeutic strategies. Cancer, 2005; 103(2): 216-228.
[2]Dierlamm J, Michaux L, Criel A, et al. Genetic abnormalities in chronic lymphocytic leukemia and their clinical and prognostic implications. Cancer Genet Cytogenet, 1997; 94(1): 27-35.
[3]Cobo F, Martinez A, Pinyol M, et al. Multiple cell cycle regulator alterations in Richter’s transformation of chronic lymphocytic leukemia. Leukemia, 2002; 16(6):1028-1034.
[4]Ansell SM, Li CY, Lloyd RV, et al. Epstein-Barr virus infection in Richter’s transformation. Am J Hematol, 1999; 60(2):99-104
[5]O’Sullivan MJ，Kaleem Z，Bolger MJ, et a1. Composite prolymphocytoid and hodskin transformation of chronic lymphocytic leukemia . Arch Pathol Lab Med, 2000, 124(6)：907-909．
【关键词】 慢性淋巴细胞白血病；Richter 综合征；化疗
Richter 综合征（Richter syndrome, RS）指慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤在疾病进展过程中向高度侵袭性淋巴瘤转化的一种少见形式，尤指向弥漫大B细胞淋巴瘤转化。广义的RS也包括部分CLL向霍奇金淋巴瘤、幼淋巴细胞白血病转化。据MD.Anderson报道RS的发生率在CLL患者中大约占5%，发生率低，疾病进展快，缺乏大宗治疗经验的报道使得RS的处理成为难题。我们对2例RS患者（向弥漫大B细胞淋巴瘤转化）的诊断以及R-CHOP方案治疗经验进行报道，同时进行相关文献复习。
1 病历报告
病例1，患者，男，60岁，因颈部包块进行性肿大20余年，下腹疼痛，双下肢水肿4月余于2007年3月27日入院。患者于1995年因颈部包块于我院经骨髓涂片等检查诊断为“慢性淋巴细胞白血病”。入院前3月开始出现下腹胀痛不适，双下肢凹陷性水肿，伴乏力。入院查体：中度贫血貌，双侧颈部、腋下、腹股沟均可扪及0.5~3.0CM大小不等淋巴结，质地中等，活动度差，无触痛，部分有融合。心肺未闻及异常，腹部丰满，双侧脐旁及中上腹压痛，肝脾未及，双下肢凹陷性水肿。实验室检查：血常规：白细胞：5.06*109/L，血红蛋白84G/L，血小板106*109/L，，网织红细胞绝对值30.3*109/L。生化：LDH610U/L，球蛋白35.08G/L，尿素氮14.2mmol/L，肌酐183.9umol/L。骨髓涂片：慢性淋巴细胞白血病，幼稚淋巴占1%。骨髓流式细胞检测：符合CLL。予以氟达拉滨50mg*3天，患者淋巴结轻度缩小，腹胀好转不明显，贫血仍进行性加重。遂行左侧颈部淋巴结活检：弥漫大B细胞淋巴瘤，CD20（+），CD30（-），CD3（-），Ki-67占90%。腹部CT:腹膜后、腹腔、双侧腹股沟、纵隔及双侧腋窝广泛淋巴结肿大；肝脏多发结节；脾脏体积增大；右肾盂及右侧输尿管上段扩张。遂开始R-CHOP（利妥昔单抗600mg，D1，阿霉素45mg/m2，D1，环磷酰胺750mg/m2，D1，长春新碱2mg，D1，地塞米松10mg，D1-Q5）化疗，一疗程后患者浅表淋巴结显著缩小，腹胀好转，双下肢水肿消失，肾功能恢复正常。此后因经济原因行CHOP-14方案化疗4疗程，患者颈部淋巴结出现肿大，患者放弃治疗死亡。诊断Ritcher综合征至死亡8月。
病例2，患者，男，58岁，因发现颈部淋巴结肿大19月，发现右上牙龈新生物1月入院于2007年3月27日。患者于2005年9月因颈部淋巴结肿大，于我院行骨髓涂片提示慢性淋巴细胞白血病。华西医院骨髓流式细胞检测：不排除CD5（-）的慢性淋巴细胞白血病。淋巴结活检提示小淋巴细胞淋巴瘤；免疫组化提示CD20（+），CD5（-），CD45RO（-），CD56（-），Ki-67（-），bcl-2（-）。予以瘤可宁+强地松治疗，患者病情一度稳定。1月前患者出现右上第2、3磨牙处牙龈及上腭新生物入院。入院查体：无贫血貌，皮肤巩膜无黄染，四肢躯干无出血点，双侧颈部、腹股沟均可扪及数个0.5*0.5~2*3.0CM大小不等淋巴结，质地中等，活动度差，无触痛，部分有融合。心肺未闻及异常，腹软，无压痛，肝脾未及，双下肢无水肿。血常规：白细胞：7.82*109/L，血红蛋白112G/L，血小板139*109/L。生化：LDH669U/L。血β2微球蛋白2986.4mg/L。牙龈新生物病理活检提示：弥漫大B细胞淋巴瘤；免疫组化：CD20（+），CD5（-），CD79a（-），Ki-67大于90%。4月27日胸腹部CT提示：左肺上叶舌段软组织肿块，双肺下叶及左肺上叶多发软组织结节；右侧腋下淋巴结、血管前胸骨后间隙、腹膜后淋巴结肿大；肝右叶后下段占位性病变；右侧肾周肿块（4.6CM*2.5CM）、右侧输尿管上段肿块，右肾盂梗阻性扩张积液。予以R-CHOP先后3个疗程，患者牙龈新生物显著缩小消失。
2 讨论及文献复习
典型RS以不明原因发热、LDH增高、淋巴结进行性肿大为主要表现，诊断依赖于淋巴结或受累部位的病理学检查。RS可能预示CLL病程进入终末期，预后极差，且治疗反应不佳，裾报道自确诊RS后中位生存时间仅为5~8月[1]。
RS的发生机制不明。RS的大淋巴细胞克隆可能来源于原发CLL克窿或其他独立的细胞克窿，克窿转化可能由病毒感染诱发。研究显示，RS可能的机制包括：1.出现附加染色体的异常，常累及的是12、13号染色体，以及13q, 11q, 6q, 14q的缺失与转位[2]； 2.肿瘤抑制基因的突变或异常，在RS患者中，p53、p16INK4A、p21基因突变率，p27表达缺失率常高于普通CLL患者，虽然这些基因的改变可能并非RS发生的始动因素或主要因素，但可能参与、促进了异常克隆的增殖和转化[3]；3.EB病毒感染。EB病毒感染在RS发生过程中的具体机制尚不明确，但回顾性研究发现RS患者中EB病毒感染率约为16%[4]。EB病毒的感染以B细胞为目标，导致一系列淋巴增殖过程。并且多发生于存在T细胞免疫缺陷的患者。
RS常见的临床表现包括发热、消瘦、体重下降等全身症状，尤其易出现进行性长大的巨大包块，如腹膜后、腹腔，同时可累及中枢神经系统。本文纳入的两例患者均以出现新发包块为主要表现，CT检查显示腹腔内不同程度的巨大淋巴结肿大是其共同特征；实验室检查发现LDH显著增高，与文献报道一致。RS的确诊依赖于组织病理检查，在发生Richter转化的组织中，免疫表型可与原发部位类似，也可不同，其中发生Richter转化的组织中，大细胞可表达Ki-67。我们收治的两例患者骨髓仍表现为慢性淋巴细胞白血病骨髓象，但新出现的淋巴结及牙龈新生物已表现为弥漫大B细胞淋巴瘤，免疫组织化学均提示Ki-67大于90%，显示出疾病的高增殖活性及侵袭性。
RS治疗效果不佳，文献报道化疗完全缓解率5%~43%不等[1]，主要的化疗方案包括B-CHOP、MACOP-B、ASHAP、大剂量阿糖胞苷、VAD及CVXD等。 该两例患者均通过一个疗程R-CHOP（利妥昔单抗600mg，D1，阿霉素45mg/m2，D1，环磷酰胺750mg/m2，D1，长春新碱2mg，D1，地塞米松10mg，D1-Q5）症状得到明显缓解，腹腔内包块及牙龈新生物缩小并逐步消失，显示了利妥昔单抗在RS患者中良好的近期疗效，远期疗效仍需继续随访观察。虽然也有报道认为氟达拉滨为主的化疗方案可能有效[5]，但第一例患者在使用氟达拉滨后未显示出预期的良好治疗反应。
RS是慢性淋巴细胞白血病进展过程中的罕见类型，是疾病由惰性向侵袭性转化的一种特殊类型，化疗效果不佳，预后差。我们在治疗过程中选择了R-CHOP方案，取得了良好的疗效，值得推荐。
参考文献
[1]Tsimberidou AM, Keating MJ. Richter syndrome: biology, incidence, and therapeutic strategies. Cancer, 2005; 103(2): 216-228.
[2]Dierlamm J, Michaux L, Criel A, et al. Genetic abnormalities in chronic lymphocytic leukemia and their clinical and prognostic implications. Cancer Genet Cytogenet, 1997; 94(1): 27-35.
[3]Cobo F, Martinez A, Pinyol M, et al. Multiple cell cycle regulator alterations in Richter’s transformation of chronic lymphocytic leukemia. Leukemia, 2002; 16(6):1028-1034.
[4]Ansell SM, Li CY, Lloyd RV, et al. Epstein-Barr virus infection in Richter’s transformation. Am J Hematol, 1999; 60(2):99-104
[5]O’Sullivan MJ，Kaleem Z，Bolger MJ, et a1. Composite prolymphocytoid and hodskin transformation of chronic lymphocytic leukemia . Arch Pathol Lab Med, 2000, 124(6)：907-909．