目的 探讨贝伐单抗联合伊立替康（CPT-11）的活性代谢产物SN-38对结肠癌细胞增殖的抑制作用及其机制。方法 在缺氧条件下，将贝伐单抗和sN-38作用于人结肠腺癌细胞LoVo，应用四甲基偶氮唑蓝（MTT）法，检测药物对细胞增殖的抑制作用。分别采用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）、Western blot和酶联免疫吸附试验（ELISA），分析药物作用后缺氧诱导因子1α（HIF-1α）及血管内皮生长因子（VEGF）在基因和蛋白表达水平的变化；通过药物对丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）和磷脂酰三磷酸肌醇-丝苏氨酸蛋白激酶（P13K-AKT）通路的影响，分析贝伐单抗和sN-38的联合作用机制。结果 贝伐单抗联合sN-38序贯给药方案较同时给药对细胞增殖的抑制更强，且以先sN-38后贝伐单抗的给药顺序作用最强，IC50值为（0.057±0.009）μmol/L，较相反给药顺序强3.8倍，较同时给药强8.9倍。HIF-1α的表达水平随着缺氧时间的延长而升高，贝伐单抗和sN-38同时作用可显著抑制其表达；VEGF的表达也随着缺氧时间的增加逐渐增加，SN-38作用12h以上可使VEGF表达下降59.4%，200μg/ml的贝伐单抗作用8h几乎可完全抑制VEGF表达，此时加入SN-38仍可使VEGF表达进一步降低。MAPK通路的p-ERK表达随缺氧时间的增加而升高，sN-38和贝伐单抗同时作用可使p-ERK的表达完全阻断，这与两药对HIF-1α的抑制是一致的。ERK的选择性抑制剂PD98059能够增强贝伐单抗对p-ERK的抑制，同时也增加了贝伐单抗对HIF-1α的抑制。p-AKT的表达虽然随着缺氧时间的延长有所升高，但贝伐单抗和sN-38对其影响并不显著。结论 VEGF靶向药物联合化疗药物对细胞增殖的抑制是方案依赖性的，贝伐单抗和sN-38通过对HIF-1α和MAPK通路的调控发挥协同作用。
贝伐单抗联合SN-38抑制结肠癌细胞增殖的机制
【摘 要】
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目的 探讨贝伐单抗联合伊立替康（CPT-11）的活性代谢产物SN-38对结肠癌细胞增殖的抑制作用及其机制。方法 在缺氧条件下，将贝伐单抗和sN-38作用于人结肠腺癌细胞LoVo，应用四甲基偶氮唑蓝（MTT）法，检测药物对细胞增殖的抑制作用。分别采用逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）、Western blot和酶联免疫吸附试验（ELISA），分析药物作用后缺氧诱导因子1α（HIF-1α）及血管内皮生
【机 构】
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解放军第三○七医院全军肿瘤中心消化肿瘤科,北京100071,解放军第三○七医院全军肿瘤中心消化肿瘤科,北京100071,军事医学科学院放射与辐射医学研究所,军事医学科学院放射与辐射医学研究所,解放军第
【发表日期】
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2009年31期
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