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【摘 要】目的：评价国产氯吡格雷在冠状动脉分叉病变双药物洗脱支架（drug eluting stents，DES）植入术后的疗效及安全性。方法：将2010年1月至-2011年12月入选的83例冠状动脉真分叉病变行双DES植入的患者随机分为两组，国产氯吡格雷（泰嘉）组共41例，进口氯吡格雷（波立维）组共43例，两组患者于双DES植入术前1天均顿服氯吡格雷300mg负荷剂量，序贯75mg/d至少12个月，比较两组患者的临床特征、冠状动脉病变特点及支架植入特征，并进行随访（5—35个月）主要不良心脏事件（major adverse cardiac events，MACE）及出血事件。结果：泰嘉组和波立维组的MACE发生率及出血事件发生率均无统计学差异。结论：国产氯吡格雷应用于冠状动脉分叉病变双DES植入术后患者的治疗是有效、安全的，与进口氯吡格雷相当，但性价比高，可作为进口氯吡格雷的替代用药。
【关键词】国产氯吡格雷； 冠状动脉分叉病变；双药物洗脱支架植入术；主要心脏不良事件；出血事件
【中图分类号】R541 【文献标识码】A 【文章编号】1004—7484（2013）09—0009—02
冠状动脉分叉病变占冠状动脉介入治疗的15-30%[1，2]，是冠状动脉介入治疗中最具挑战性的病变类型。随着双支架术式的改进和术者经验的积累，分叉病变双支架植入术的成功率显著增加，随着DES的应用，分叉病变双支架术后再狭窄率大大降低，但支架内血栓形成的发生率明显增加[3]，成为分叉病变介入治疗的难点。大规模临床试验[4]已证实，进口氯吡格雷（波立维）联合阿司匹林，可有效抑制血小板聚集，是经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术围手术期和术后防治支架内血栓形成的标准治疗方案[5]。但波立维价格昂贵，对国内众多患者是一个沉重的经济负担。国产氯吡格雷（泰嘉）与波立维的抗栓作用相似，安全有效，但价格相对低廉，性价比高。关于国产氯吡格雷在冠状动脉分叉病变双DES植入术后的应用，目前国内报道很少。本研究采用前瞻、随机对照方法，评价国产氯吡格雷在冠状动脉分叉病变双DES植入术后的疗效及安全性。
1 资料与方法
1.1 研究对象：自2010年1月至2011年12月在我院行择期双DES植入术的患者共83例，随机分为国产氯吡格雷（泰嘉）组共41例和进口氯吡格雷（波立维）组共43例。
入选标准：有典型的心绞痛症状或明确的心肌缺血依据；经冠脉造影证实为Ⅰ型分叉病变（依据Lefevre分型），主支及分支的目测血管直径均≥2.5mm；每例患者均只有一处分叉病变。每例患者主支及分支各植入1枚EXCEL的药物洗脱支架即可完全覆盖分叉病变。
排除标准（具备以下任何一条件者）：年龄>80岁；预期寿命小于5年；急性心肌梗死；造影显示血栓性病变；慢性闭塞病变；分叉病变处有钙化或扭曲，心源性休克；接受过PCI或冠状动脉搭桥（coronary artery bypass grafting，CABG）术；半年内发生过脑血管意外；肾功能不全；活动性肝病；存在氯吡格雷抵抗；存在抗血小板药物治疗禁忌或无法长期服用抗血小板药物治疗；药物洗脱支架过敏；术中使用过血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。白细胞计数<4.0*109/L，血小板计数<100*109/L。
1.2 双支架技术：根据“CCTV原则[6]”选择双支架术式，包括DK Crush术（双双对吻挤压支架技术）、Cullot术（裙裤式支架技术）、TAP术（T stenting and small protrusion technique）和SKS术（同步双对吻支架技术）。
1.3 用药情况：两组患者PCI术前1天均顿服300mg阿司匹林，泰嘉组顿服300mg泰嘉，波立维组顿服300mg波立维，术后两组均长期服用阿司匹林100mg/d，泰嘉组服用泰嘉75mg/d至少12个月，波立维组服用波立维75mg/d至少12个月。两组患者均常规使用低分子肝素5000U，2次/d，皮下注射，连用5天。其余药物严格按照冠心病二级预防治疗常规使用，并要求患者戒煙、使血压、血糖、血脂达标。
1.4 随访：本研究均随访至2012年12月31日，记录住院期间及出院后主要心脏不良事件MACE事件及不良反应。MACE事件包括心源性死亡、非致死性心肌梗死及靶血管重建（target vessel revascularization，TVR，包括PCI和CABG）。出血事件分为：需停氯吡格雷的出血事件（A型）和无需停氯吡格雷的出血事件（B型）。随访方式为电话询问以及门诊复诊。
1.5 统计学处理：应用SPSS 13.0统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，进行t检验；计数资料进行χ2检验或fisher精确性检验。应用Kaplan-Meier方法和Log rank绘制无MACE事件生存曲线。以上均以P <0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床基线资料及冠脉介入资料比较
两组患者在年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、早发冠心病家族史、左室射血分数等临床基线资料上均无统计学差异（见表1）。两组患者均成功完成冠脉分叉病变双DES植入术，并均成功最终球囊对吻扩张。两组患者冠脉血管分叉病变的分叉角度、类型、参数及双支架手术特征均无统计学差异（见表2）。
2.2 MACE事件及出血事件发生率比较
所有入选病例均进行了随访。两组患者平均随访时间为22.6±7.6月vs 21.3±8.0月，无统计学差异。两组患者的心源性死亡、非致死性心肌梗死、TVR及总MACE发生率均无统计学差异（见表3）。两组患者均无A型出血事件，B型出血事件的发生率亦无统计学差异。应用Kaplan-Meier方法分析提示两组患者随访期间的无事件生存率（见图1）无统计学差异（Log-rank，χ2=0.786，P=0.375）。 3 讨论
冠状动脉分叉病变是指分叉部位2支血管分别或者同时存在>50%的狭窄病变。其中多数为前降支一对角支病变，其次为回旋支一钝缘支病变、后三叉病变和前三叉病变。由于血流涡流及管壁受到的剪切力增加，冠状动脉分叉处易发生动脉粥样硬化。依据Lefevre分型，对于分支直径较大（≥2.5mm）、分支口部或近端显著狭窄、主支严重狭窄、斑块负荷较重的冠状动脉真性分叉病变，应当选择双支架技术（Crush、Culotte、V一支架术、T支架术等）。近年来，随着双支架术式的改进和术者经验的积累，冠状动脉分叉病变双支架植入术即刻手术成功率显著提高；随着DES的应用，分叉病变双支架术后再狭窄率大大降低，但支架内血栓形成的发生率明显增加。分叉病变支架内血栓形成是最易发生心梗、猝死并且严重影响患者预后的PCI术后并发症之一。多重DES金属重叠通常会影响后扩张效果，造成支架贴壁不良，这些因素均可导致血栓的风险增高。我们除了不断提高双支架技术和改良DES外，更重要的是加强抗血小板治疗。
进口氯吡格雷作为第二代ADP受体拮抗剂是目前临床上常用的抗血小板药物，它通过其活性代谢产物选择性且不可逆地血与小板膜表面受体p2y12 结合，阻断二磷酸腺苷环化酶的抑制作用，抑制纤维蛋白原与其血小板受体GPIIb/IIIa 结合，进而抑制血小板聚集。进口氯吡格雷除了能够抑制诱导的血小板活化、聚集及释放反应，还可轻至中度地抑制凝血酶和胶原诱导的血小板聚集，且与阿司匹林联合应用可产生协同作用。大规模临床试验[4]已证实，进口氯吡格雷联合阿司匹林，可有效抑制血小板聚集，是PCI术围手术期和术后防治支架内血栓形成的基石。其安全性亦已经得到临床试验及实践的证实。目前，双联抗血小板治疗（阿司匹林+进口氯吡格雷）已经成为冠状动脉支架置入术后预防支架内血栓形成的标准方案[5]。
目前临床上广泛使用的氯吡格雷片主要有国产氯吡格雷（商品名：泰嘉）和进口氯吡格雷（商品名：波立维）。本研究采用前瞻、随机对照设计，对二组患者在临床基线资料及冠脉介入资料、MACE事件及出血事件的指标进行了初步对比。本研究的结果显示，两组患者的临床基线资料及冠脉介入资料差异均无统计学意义，提示两组患者具有可比性；两组患者的MACE事件及出血事件差异亦无统计学意义，提示在冠脉分叉病变DES植入术后，国产氯吡格雷和进口氯吡格雷同样有效且安全。本研究中，泰嘉组有1例患者于术后13个月猝死，死因初步考虑为靶血管支架内血栓形成所致，波立维组有1例于术后18个月发作急性心肌梗死，复查冠脉造影提示为靶血管支架内血栓形成。以上两例患者均于停用氯吡格雷后当月出现支架内极晚期血栓，预后均不佳。因此，為预防冠状动脉分叉病变双DES植入术后的支架内极晚期血栓形成，有必要更长时间服用氯吡格雷，以强化抗栓治疗。国产氯吡格雷（泰嘉）与进口氯吡格雷（波立维）相比，有效性及安全性相似，但价格相对低廉，性价比高，更长时间服用时患者经济负担相对较轻，可替代波立维，用于冠状动脉分叉病变双DES植入术后的患者。
参考文献：
[1] Steigen TK，Maeng M，Wiseth R，et al.Randomized study on simple versus complex stenting of coronary artery bifurcation lesions：the Nordic bifurcation study.Circulation. 2006 Oct 31；114（18）：1955-61.
[2] Sukhija R，Mehta JL，Sachdeva R.Present status of coronary bifurcation stenting.Clin Cardiol. 2008 Feb；31（2）：63-6.
[3] Nakazawa G，Yazdani SK，Finn AV，et al.Pathological findings at bifurcation lesions：the impact of flow distribution on atherosclerosis and arterial healing after stent implantation.J Am Coll Cardiol. 2010 Apr 20；55（16）：1679-87.
[4] 中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志编辑委员会.经皮冠状动脉介入治疗指南（2009）[J].中华心血管病杂志，2009，37（1）：4-25.
[5] 卢春山，周志强，柳景华，等.冠状动脉支架术后进口氯吡格雷（波立维）与国产氯吡格雷（泰嘉）抗血小板治疗的对照研究[J].中国介入心脏病学杂志，2009，17（2）：67-70.
[6] 徐泽升，王炳勋，霍勇.冠状动脉介入治疗的双支架技术[J].中国介入心脏病学杂志，2009，19（3）：156-158.
【关键词】国产氯吡格雷； 冠状动脉分叉病变；双药物洗脱支架植入术；主要心脏不良事件；出血事件
【中图分类号】R541 【文献标识码】A 【文章编号】1004—7484（2013）09—0009—02
冠状动脉分叉病变占冠状动脉介入治疗的15-30%[1，2]，是冠状动脉介入治疗中最具挑战性的病变类型。随着双支架术式的改进和术者经验的积累，分叉病变双支架植入术的成功率显著增加，随着DES的应用，分叉病变双支架术后再狭窄率大大降低，但支架内血栓形成的发生率明显增加[3]，成为分叉病变介入治疗的难点。大规模临床试验[4]已证实，进口氯吡格雷（波立维）联合阿司匹林，可有效抑制血小板聚集，是经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术围手术期和术后防治支架内血栓形成的标准治疗方案[5]。但波立维价格昂贵，对国内众多患者是一个沉重的经济负担。国产氯吡格雷（泰嘉）与波立维的抗栓作用相似，安全有效，但价格相对低廉，性价比高。关于国产氯吡格雷在冠状动脉分叉病变双DES植入术后的应用，目前国内报道很少。本研究采用前瞻、随机对照方法，评价国产氯吡格雷在冠状动脉分叉病变双DES植入术后的疗效及安全性。
1 资料与方法
1.1 研究对象：自2010年1月至2011年12月在我院行择期双DES植入术的患者共83例，随机分为国产氯吡格雷（泰嘉）组共41例和进口氯吡格雷（波立维）组共43例。
入选标准：有典型的心绞痛症状或明确的心肌缺血依据；经冠脉造影证实为Ⅰ型分叉病变（依据Lefevre分型），主支及分支的目测血管直径均≥2.5mm；每例患者均只有一处分叉病变。每例患者主支及分支各植入1枚EXCEL的药物洗脱支架即可完全覆盖分叉病变。
排除标准（具备以下任何一条件者）：年龄>80岁；预期寿命小于5年；急性心肌梗死；造影显示血栓性病变；慢性闭塞病变；分叉病变处有钙化或扭曲，心源性休克；接受过PCI或冠状动脉搭桥（coronary artery bypass grafting，CABG）术；半年内发生过脑血管意外；肾功能不全；活动性肝病；存在氯吡格雷抵抗；存在抗血小板药物治疗禁忌或无法长期服用抗血小板药物治疗；药物洗脱支架过敏；术中使用过血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂。白细胞计数<4.0*109/L，血小板计数<100*109/L。
1.2 双支架技术：根据“CCTV原则[6]”选择双支架术式，包括DK Crush术（双双对吻挤压支架技术）、Cullot术（裙裤式支架技术）、TAP术（T stenting and small protrusion technique）和SKS术（同步双对吻支架技术）。
1.3 用药情况：两组患者PCI术前1天均顿服300mg阿司匹林，泰嘉组顿服300mg泰嘉，波立维组顿服300mg波立维，术后两组均长期服用阿司匹林100mg/d，泰嘉组服用泰嘉75mg/d至少12个月，波立维组服用波立维75mg/d至少12个月。两组患者均常规使用低分子肝素5000U，2次/d，皮下注射，连用5天。其余药物严格按照冠心病二级预防治疗常规使用，并要求患者戒煙、使血压、血糖、血脂达标。
1.4 随访：本研究均随访至2012年12月31日，记录住院期间及出院后主要心脏不良事件MACE事件及不良反应。MACE事件包括心源性死亡、非致死性心肌梗死及靶血管重建（target vessel revascularization，TVR，包括PCI和CABG）。出血事件分为：需停氯吡格雷的出血事件（A型）和无需停氯吡格雷的出血事件（B型）。随访方式为电话询问以及门诊复诊。
1.5 统计学处理：应用SPSS 13.0统计软件进行分析。计量资料以均数±标准差表示，进行t检验；计数资料进行χ2检验或fisher精确性检验。应用Kaplan-Meier方法和Log rank绘制无MACE事件生存曲线。以上均以P <0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 临床基线资料及冠脉介入资料比较
两组患者在年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、早发冠心病家族史、左室射血分数等临床基线资料上均无统计学差异（见表1）。两组患者均成功完成冠脉分叉病变双DES植入术，并均成功最终球囊对吻扩张。两组患者冠脉血管分叉病变的分叉角度、类型、参数及双支架手术特征均无统计学差异（见表2）。
2.2 MACE事件及出血事件发生率比较
所有入选病例均进行了随访。两组患者平均随访时间为22.6±7.6月vs 21.3±8.0月，无统计学差异。两组患者的心源性死亡、非致死性心肌梗死、TVR及总MACE发生率均无统计学差异（见表3）。两组患者均无A型出血事件，B型出血事件的发生率亦无统计学差异。应用Kaplan-Meier方法分析提示两组患者随访期间的无事件生存率（见图1）无统计学差异（Log-rank，χ2=0.786，P=0.375）。 3 讨论
冠状动脉分叉病变是指分叉部位2支血管分别或者同时存在>50%的狭窄病变。其中多数为前降支一对角支病变，其次为回旋支一钝缘支病变、后三叉病变和前三叉病变。由于血流涡流及管壁受到的剪切力增加，冠状动脉分叉处易发生动脉粥样硬化。依据Lefevre分型，对于分支直径较大（≥2.5mm）、分支口部或近端显著狭窄、主支严重狭窄、斑块负荷较重的冠状动脉真性分叉病变，应当选择双支架技术（Crush、Culotte、V一支架术、T支架术等）。近年来，随着双支架术式的改进和术者经验的积累，冠状动脉分叉病变双支架植入术即刻手术成功率显著提高；随着DES的应用，分叉病变双支架术后再狭窄率大大降低，但支架内血栓形成的发生率明显增加。分叉病变支架内血栓形成是最易发生心梗、猝死并且严重影响患者预后的PCI术后并发症之一。多重DES金属重叠通常会影响后扩张效果，造成支架贴壁不良，这些因素均可导致血栓的风险增高。我们除了不断提高双支架技术和改良DES外，更重要的是加强抗血小板治疗。
进口氯吡格雷作为第二代ADP受体拮抗剂是目前临床上常用的抗血小板药物，它通过其活性代谢产物选择性且不可逆地血与小板膜表面受体p2y12 结合，阻断二磷酸腺苷环化酶的抑制作用，抑制纤维蛋白原与其血小板受体GPIIb/IIIa 结合，进而抑制血小板聚集。进口氯吡格雷除了能够抑制诱导的血小板活化、聚集及释放反应，还可轻至中度地抑制凝血酶和胶原诱导的血小板聚集，且与阿司匹林联合应用可产生协同作用。大规模临床试验[4]已证实，进口氯吡格雷联合阿司匹林，可有效抑制血小板聚集，是PCI术围手术期和术后防治支架内血栓形成的基石。其安全性亦已经得到临床试验及实践的证实。目前，双联抗血小板治疗（阿司匹林+进口氯吡格雷）已经成为冠状动脉支架置入术后预防支架内血栓形成的标准方案[5]。
目前临床上广泛使用的氯吡格雷片主要有国产氯吡格雷（商品名：泰嘉）和进口氯吡格雷（商品名：波立维）。本研究采用前瞻、随机对照设计，对二组患者在临床基线资料及冠脉介入资料、MACE事件及出血事件的指标进行了初步对比。本研究的结果显示，两组患者的临床基线资料及冠脉介入资料差异均无统计学意义，提示两组患者具有可比性；两组患者的MACE事件及出血事件差异亦无统计学意义，提示在冠脉分叉病变DES植入术后，国产氯吡格雷和进口氯吡格雷同样有效且安全。本研究中，泰嘉组有1例患者于术后13个月猝死，死因初步考虑为靶血管支架内血栓形成所致，波立维组有1例于术后18个月发作急性心肌梗死，复查冠脉造影提示为靶血管支架内血栓形成。以上两例患者均于停用氯吡格雷后当月出现支架内极晚期血栓，预后均不佳。因此，為预防冠状动脉分叉病变双DES植入术后的支架内极晚期血栓形成，有必要更长时间服用氯吡格雷，以强化抗栓治疗。国产氯吡格雷（泰嘉）与进口氯吡格雷（波立维）相比，有效性及安全性相似，但价格相对低廉，性价比高，更长时间服用时患者经济负担相对较轻，可替代波立维，用于冠状动脉分叉病变双DES植入术后的患者。
参考文献：
[1] Steigen TK，Maeng M，Wiseth R，et al.Randomized study on simple versus complex stenting of coronary artery bifurcation lesions：the Nordic bifurcation study.Circulation. 2006 Oct 31；114（18）：1955-61.
[2] Sukhija R，Mehta JL，Sachdeva R.Present status of coronary bifurcation stenting.Clin Cardiol. 2008 Feb；31（2）：63-6.
[3] Nakazawa G，Yazdani SK，Finn AV，et al.Pathological findings at bifurcation lesions：the impact of flow distribution on atherosclerosis and arterial healing after stent implantation.J Am Coll Cardiol. 2010 Apr 20；55（16）：1679-87.
[4] 中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志编辑委员会.经皮冠状动脉介入治疗指南（2009）[J].中华心血管病杂志，2009，37（1）：4-25.
[5] 卢春山，周志强，柳景华，等.冠状动脉支架术后进口氯吡格雷（波立维）与国产氯吡格雷（泰嘉）抗血小板治疗的对照研究[J].中国介入心脏病学杂志，2009，17（2）：67-70.
[6] 徐泽升，王炳勋，霍勇.冠状动脉介入治疗的双支架技术[J].中国介入心脏病学杂志，2009，19（3）：156-158.