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【摘 要】 GMP是药品生产和质量管理的基本准则，实施GMP的最根本的目的是最大限度的降低药品生产过程中的污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定的生产出符合预订用途和注册要求的药品。本文就药品的生产过程控制及偏差处理浅谈一下我对药品生产过程中GMP实施的认识。
【关键词】 GMP；生产过程质量控制；偏差
药品生产过程质量控制
药品是生产出来的，药品生产过程的复杂性，决定了强化药品生产过程中的质量风险管理具有重要的意义。药品生产，是工业中生产规模制造药品的必由之路。也是在规模意义上，重复表达关于药品质量赋性的重要过程，是成功的药品研发的必然延续 。药品生产过程质量风险管理，是为准确地、规模化地实现药品质量赋性，而对其生产过程中可能产生的质量风险进行全面管理的过程。通过药品生产过程质量风险管理，对药品生产的整个過程实施质量控制。根据质量控制计划的要求，按照药品质量标准和相关技术文件的规定，对药品生产过程中可能存在的、影响药品质量的诸多风险因素在生产过程中进行有效的监控，将药品生产过程中可能产生的风险和偏差消灭在生产过程中，通过过程的控制来确保生产出合格的产品。总之，有效的过程质量控制是保证药品质量可靠的重要手段。
药品生产的过程控制作为保证药品质量可靠的、有效的手段，贯穿了产品的整个生命周期，即从购买原辅料、包材到生产过程的工艺控制，生产所在洁净厂房以及水、电、气等公用系统的验证、评估，过程中半成品、待包品以及成品的检验，从成品出厂到产品效期结束之间用户反馈、不良反应等的收集，至此产品生命周期结束。全过程应在每个环节对其进行严密的质量监控。
中国药品目前的生产状况中还存在一些缺陷，造成了不可避免的质量风险，这些质量漏洞与我国目前的生产质量管理水平息息相关。
1.近年来我国发生的多起重大药品不良事件，如齐二药事件、欣弗事件、甲氨蝶呤事件等，造成了经济、社会的极大伤害。究其不良反应的发生最多的原因，要么药品所用原辅料管控不严尤其是中药材中频被掺假，又或者是生产过程工艺参数控制不到位，都给民众带了了巨大的影响。
2.目前一些药品生产企业在实施GMP的过程中，质量风险意识淡薄，往往只注重文件的制订，而轻实施、这种做法，不加以分析地将他人的做法套用到自己的质量体系中，出现形式的符合而与实际的内容脱节。
3.药物自身的特殊性。生物药品、血液制品与其他药品相比有特殊性：① 原料中有效物质含量低，杂质多且含量高，提取、纯化工艺复杂。②稳定性差，可被自身的酶水解，易受理化因素（如温度、压力、pH、重金属等）的破坏。③ 易腐败，生产过程中对低温、无菌操作要求严格。④ 多为注射给药，对均一性、安全性、稳定性、有效性等都有严格的要求。⑥生物药物不但要进行理化性质的检验，而且还要有生物活性指标的检验。
4.近年来注射用人免疫球蛋白事件 ，肝素钠事件 ，人用狂犬病疫苗事件¨ 等的发生，都与生物药物自身的特殊性密切相关。
基于以上几点，药品生产和质量控制就显得尤为重要。最大程度的控制风险就是要尽可能的采取措施防止污染和交叉污染，在药品的生产环节要控制以下几点：
1.不同品种的药品应在分隔开的不同的区域内生产
2.压差，洁净级别高区域对相邻洁净级别低的区域呈正压。人员以及物料进出的缓冲间应设置气锁，粉尘较大或容易对其他洁净区域造成污染的的空调风道应设计直排。
3.采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁，必要时应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测。
4.生产和清洁过程中应尽量避免使用易碎、易脱屑、易发霉等的工器具。
5.使用筛网时，应有效防止因筛网断裂对物料造成的污染。
6.物料的接收、贮存、发放、使用以及发运过程应做好标识，避免混淆和差错。
药品生产过程中偏差的处理
偏差就是与已经批准的影响产品质量的标准、规定、条件、安全、环境等不相符的情况，它包括药品生产的全过程和各种相关影响因素。概括药品生产过程的偏差，包括且不限于以下几个方面：
A.检测数据出现漂移，原料、中间体、成品检验结果超出标准；
B.生产过程中发生超出规定工艺控制参数界限；
C.两种或多种不同产品、不同批号、不同包材等发生混淆；
D.原辅料、包材、半成品和成品在生产、使用过程中发现异物等异常情况；
E.物料超出正常的储存期限，其存放不符合清洁验证规定的时间；使用了超出校验周期的仪器仪表，容器/导管（如槽罐、密封垫、桶、衬垫等）未按照规定存放；生产用物料损坏、缺少标签（错误标签）等；
F.因设备、动力发生故障导致产品质量缺陷或潜在威胁，生产中断；
G.与药品相关的水系统、空调系统、厂房设施、防尘捕尘设施、防止蚊虫和其他动物进入设施、照明设施故障及检测数据超限、未经授权出入洁净区等；
H.仪器的校验和设备的预防性维修不能按计划执行或校验结果超标、维修过程中发现设备关键部位问题影响已生产产品质量；
I.文件记录缺陷，如：使用过期文件，记录不规范，文件丢失，未按照批准文件或指令执行等；
J.人员操作失误等人为因素可能导致产品质量问题，如混药、交叉污染、标识错误；产品使用容器或标签混合、错乱，常规的sop中没有规定的再加工或额外工艺处理或处方错误等。
发生偏差后如何处理呢？根据新版GMP要求，首先应该对生产过程进行详细记录，对生产过程存在的偏差进行实地调查并记录；批生产记录、批包装记录中要对特殊问题或异常事件进行记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告等，以便发现问题并进行追溯；对取样、检查、检验及在此过程中存在的偏差进行详细记录；质量管理负责人要确保所有重大偏差和检验结果超标已经过调查并得到及时处理，并对偏差的处理进行了单独的规定，要求生产企业建立偏差处理的标准操作规程，由专门人员对偏差进行评估调查，形成调查报告，由质量管理部门的指定人员审核并签字，之后对偏差进行处理，记录偏差调查和处理的过程，最后，企业要采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。
新版GMP规定了偏差管理的各个要点，制药企业应该深入领会每个条款规定的内涵，根据企业的工艺过程，制定符合自身要求的偏差管理系统。
在任何一个生产过程中由于各种可变因素的存在，出现问题、产生错误、发生偏差都是正常的，所以要正视生产过程中所出现的质量问题。企业应该提高对偏差管理的重视程度，建立完整科学的偏差管理系统以及纠正预防措施管理系统，确保质量保证系统的有效性。
结论与展望
药品生产过程的特殊性，决定了药品生产过程中风险存在的普遍性，控制不当会导致严重的药品质量问题。药品生产企业应对药品生产过程进行控制并加以重视，对生产过程中的偏差应及时全面的调查原因并采取相关的纠正预防措施，将潜在的质量风险降到最低，以保障患者的用药安全。
【关键词】 GMP；生产过程质量控制；偏差
药品生产过程质量控制
药品是生产出来的，药品生产过程的复杂性，决定了强化药品生产过程中的质量风险管理具有重要的意义。药品生产，是工业中生产规模制造药品的必由之路。也是在规模意义上，重复表达关于药品质量赋性的重要过程，是成功的药品研发的必然延续 。药品生产过程质量风险管理，是为准确地、规模化地实现药品质量赋性，而对其生产过程中可能产生的质量风险进行全面管理的过程。通过药品生产过程质量风险管理，对药品生产的整个過程实施质量控制。根据质量控制计划的要求，按照药品质量标准和相关技术文件的规定，对药品生产过程中可能存在的、影响药品质量的诸多风险因素在生产过程中进行有效的监控，将药品生产过程中可能产生的风险和偏差消灭在生产过程中，通过过程的控制来确保生产出合格的产品。总之，有效的过程质量控制是保证药品质量可靠的重要手段。
药品生产的过程控制作为保证药品质量可靠的、有效的手段，贯穿了产品的整个生命周期，即从购买原辅料、包材到生产过程的工艺控制，生产所在洁净厂房以及水、电、气等公用系统的验证、评估，过程中半成品、待包品以及成品的检验，从成品出厂到产品效期结束之间用户反馈、不良反应等的收集，至此产品生命周期结束。全过程应在每个环节对其进行严密的质量监控。
中国药品目前的生产状况中还存在一些缺陷，造成了不可避免的质量风险，这些质量漏洞与我国目前的生产质量管理水平息息相关。
1.近年来我国发生的多起重大药品不良事件，如齐二药事件、欣弗事件、甲氨蝶呤事件等，造成了经济、社会的极大伤害。究其不良反应的发生最多的原因，要么药品所用原辅料管控不严尤其是中药材中频被掺假，又或者是生产过程工艺参数控制不到位，都给民众带了了巨大的影响。
2.目前一些药品生产企业在实施GMP的过程中，质量风险意识淡薄，往往只注重文件的制订，而轻实施、这种做法，不加以分析地将他人的做法套用到自己的质量体系中，出现形式的符合而与实际的内容脱节。
3.药物自身的特殊性。生物药品、血液制品与其他药品相比有特殊性：① 原料中有效物质含量低，杂质多且含量高，提取、纯化工艺复杂。②稳定性差，可被自身的酶水解，易受理化因素（如温度、压力、pH、重金属等）的破坏。③ 易腐败，生产过程中对低温、无菌操作要求严格。④ 多为注射给药，对均一性、安全性、稳定性、有效性等都有严格的要求。⑥生物药物不但要进行理化性质的检验，而且还要有生物活性指标的检验。
4.近年来注射用人免疫球蛋白事件 ，肝素钠事件 ，人用狂犬病疫苗事件¨ 等的发生，都与生物药物自身的特殊性密切相关。
基于以上几点，药品生产和质量控制就显得尤为重要。最大程度的控制风险就是要尽可能的采取措施防止污染和交叉污染，在药品的生产环节要控制以下几点：
1.不同品种的药品应在分隔开的不同的区域内生产
2.压差，洁净级别高区域对相邻洁净级别低的区域呈正压。人员以及物料进出的缓冲间应设置气锁，粉尘较大或容易对其他洁净区域造成污染的的空调风道应设计直排。
3.采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁，必要时应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测。
4.生产和清洁过程中应尽量避免使用易碎、易脱屑、易发霉等的工器具。
5.使用筛网时，应有效防止因筛网断裂对物料造成的污染。
6.物料的接收、贮存、发放、使用以及发运过程应做好标识，避免混淆和差错。
药品生产过程中偏差的处理
偏差就是与已经批准的影响产品质量的标准、规定、条件、安全、环境等不相符的情况，它包括药品生产的全过程和各种相关影响因素。概括药品生产过程的偏差，包括且不限于以下几个方面：
A.检测数据出现漂移，原料、中间体、成品检验结果超出标准；
B.生产过程中发生超出规定工艺控制参数界限；
C.两种或多种不同产品、不同批号、不同包材等发生混淆；
D.原辅料、包材、半成品和成品在生产、使用过程中发现异物等异常情况；
E.物料超出正常的储存期限，其存放不符合清洁验证规定的时间；使用了超出校验周期的仪器仪表，容器/导管（如槽罐、密封垫、桶、衬垫等）未按照规定存放；生产用物料损坏、缺少标签（错误标签）等；
F.因设备、动力发生故障导致产品质量缺陷或潜在威胁，生产中断；
G.与药品相关的水系统、空调系统、厂房设施、防尘捕尘设施、防止蚊虫和其他动物进入设施、照明设施故障及检测数据超限、未经授权出入洁净区等；
H.仪器的校验和设备的预防性维修不能按计划执行或校验结果超标、维修过程中发现设备关键部位问题影响已生产产品质量；
I.文件记录缺陷，如：使用过期文件，记录不规范，文件丢失，未按照批准文件或指令执行等；
J.人员操作失误等人为因素可能导致产品质量问题，如混药、交叉污染、标识错误；产品使用容器或标签混合、错乱，常规的sop中没有规定的再加工或额外工艺处理或处方错误等。
发生偏差后如何处理呢？根据新版GMP要求，首先应该对生产过程进行详细记录，对生产过程存在的偏差进行实地调查并记录；批生产记录、批包装记录中要对特殊问题或异常事件进行记录，包括对偏离工艺规程的偏差情况的详细说明或调查报告等，以便发现问题并进行追溯；对取样、检查、检验及在此过程中存在的偏差进行详细记录；质量管理负责人要确保所有重大偏差和检验结果超标已经过调查并得到及时处理，并对偏差的处理进行了单独的规定，要求生产企业建立偏差处理的标准操作规程，由专门人员对偏差进行评估调查，形成调查报告，由质量管理部门的指定人员审核并签字，之后对偏差进行处理，记录偏差调查和处理的过程，最后，企业要采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。
新版GMP规定了偏差管理的各个要点，制药企业应该深入领会每个条款规定的内涵，根据企业的工艺过程，制定符合自身要求的偏差管理系统。
在任何一个生产过程中由于各种可变因素的存在，出现问题、产生错误、发生偏差都是正常的，所以要正视生产过程中所出现的质量问题。企业应该提高对偏差管理的重视程度，建立完整科学的偏差管理系统以及纠正预防措施管理系统，确保质量保证系统的有效性。
结论与展望
药品生产过程的特殊性，决定了药品生产过程中风险存在的普遍性，控制不当会导致严重的药品质量问题。药品生产企业应对药品生产过程进行控制并加以重视，对生产过程中的偏差应及时全面的调查原因并采取相关的纠正预防措施，将潜在的质量风险降到最低，以保障患者的用药安全。